专利名称：含鱼丝氨酸蛋白酶和抗菌化合物的医用组合物及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及疾病的预防、治疗、护理等应用，具体涉及鱼丝氨酸蛋白酶和抗菌化合物的医用组合物及其在生物、医疗、保健、消毒等领域中的应用。
背景技术：
美国专利4，801, 451和4，963, 491公开了一种从南极鱗虫下(Euphasia superba)分离得到的外源和内源性肽链内切酶的混合物，以及该混合物作为清洗溶液的用途。美国专利4，801，451公开了用该酶去除伤口异物和死亡组织的用途。EP-A1-0170115公开了鳞虾酶溶解血凝块的用途。国际专利申请W096/24371公开了一种自鳞虾提取的多功能蛋白水解酶的用途，和自鱼类和甲壳类提取的一族蛋白水解酶，其与自南极磷虾提取的多功能酶的用途，在结构上基本相似，该申请也涉及此多功能酶的纯化方法，和此多功能酶的药物、 化妆品及其他用途。
美国专利6，846，485公开了鳕鱼胰蛋白酶和胰凝乳蛋白酶在药物组合物或药物制剂中及化妆品中的应用。鳕鱼胰蛋白酶的分子量大约24kDa，鳕鱼胰蛋白酶同功能酶的氨基酸序列以下述序列表达，对于多功能酶含有位点的变异
1-V-G-G-Y-E-C-K/R-H-S-Q-A-H-Q-V-S-L-N-S-G-Y-H-Y/F-C-G-G-S-L-1-N-K/ E-D-Q-W-V-V-S-A-A-H-C-Y-K-S-V-L-R-V-R-V-R-L-G-E-H-H-1-R-V-N-E-G-T-E-Q-Y/ F-1-S-S-S V-1/X-R-H-P-N-Y-S-S-Y-N-1-N/D-N-D-1-M-L-1-K-L-T-K/E-P-A-T-L-N-Q -Y-V-H-A-V-A-L-P-T-E-C-A-A-D-C-T-M-C-T-M-C-T-V-S-G-W-G-N-T-M-S-S-V-A-D-D-K -L-Q-V/C-N/S-P-1-L-S-H-A-D-C-A-N-S-Y-G-P-G-M-1-T-Q-S-M-F-C-A-G-Y-L-E-G-G-K-D-S-Q-G-D-S-G-G-P-V-V-C-N-G-V-L-Q-G-V-G-V-V-G-V-V-S-W-G-Y-G-C-A-E-R-D-H/ N-P-G-V-Y-A-K-V-M/VC-L-S-G-W-V-R-D-T-M-V-R-D-T-M-A-N/S-Y
其中X可以是任何氨基酸或者不是氨基酸。目的是将鳕鱼胰蛋白酶和胰凝乳蛋白酶用于药物或药剂中，通过皮肤局部应用来转运其它的蛋白和非蛋白活性化合物来治疗内部疾病和紊乱。发现这些丝氨酸蛋白酶对多种疾病都具有高度药物活性，能用于预防或治疗的疾病有疼痛、急性炎症、慢性炎症、关节炎、关节红肿、滑囊炎、骨关节炎、类风湿性关节炎、青少年类风湿性关节炎、脓毒性关节炎、纤维肌痛、系统性红斑狼疮、静脉炎、肌腱炎、皮疹、牛皮癣、痤疮、湿疹、脸部皮脂溢性湿疹、手、脸、颈部湿疹、包皮感染、脚癣、痿管感染、感染性局部溃疡、婴儿肚及早感染、皱纹、痕、疤痕疙瘩、疣、过敏性骚痒、痔疮、创伤、伤口感染、烧伤、真菌感染和免疫性疾病，包括自身免疫疾病。在该专利申请中，用所述优选方法来制备的纯化的酶或纯化酶混合物是采用一种水凝胶和水的制剂，其含0-85% (体积比)的多元醇如丙三醇甘油。胰蛋白酶活性的适宜浓度为每100毫升最终水凝胶制剂中，对于CBZ-Gly-Pro-Arg-p NA(节氧羰基-Gly-Pro-Arg-对硝基酰苯胺)活性为 0.1-10000个酶单位，胰凝乳蛋白酶活性的适宜浓度为每100毫升最终水凝胶试剂中，对于琥珀酰-Ala-Ala-Pro-Phe-pNA活性为O. 1-10000个酶单位。
鳕鱼胰蛋白酶和胰凝乳蛋白酶(以下统称鱼丝氨酸蛋白酶)虽然对许多疾病都有治疗活性，其活性至少部分来自蛋白酶的抗菌或抗病毒性质。然而上述鳕鱼胰蛋白酶和胰凝乳蛋白酶抗菌性能有以下缺陷1)在温度达到30°C以上时，其活性很快丧失；2)其部分功效主要来自其对细菌和病毒的抑制作用，但不能杀死细菌本身；3)其抑制细菌的作用要在较高浓度，例如100个酶单位时才明显。因此提供一种能保证杀毒作用的组合物对于保证产品的杀菌性能和作用似乎是自然的选择。然而我们发现，许多可以杀死细菌的成分同样可以很容易的使鳕鱼胰蛋白酶和胰凝乳蛋白酶失去活性，例如乙醇，三氯新等。发明内容
为了克服上述技术缺陷，本发明提供了一种含有鱼丝氨酸蛋白酶和抗菌化合物的医用组合物，在该组合物中胰蛋白酶和胰凝乳蛋白酶始终保持酶活性，并且可与另一种具有杀菌作用的化合物产生协同效应，使整个组合物既可以杀死细菌，又能够发挥抑制细菌附着的作用，具有双重功效，能够用于治疗多种疾病。
本发明为了解决其技术问题所采用的技术方案是
由鱼丝氨酸蛋白酶、抗菌活性化合物、药学上能够接受的赋形剂和注射用水组成；
每IOOg组合物中含有
鱼丝氨酸蛋白酶0.1 1000酶单位抗菌活性化合物0.01 5.0g 药学上能够接受的赋形剂3.0 90.0g 余量为注射用水。
所述的鱼丝氨酸蛋白酶为鳕鱼丝氨酸蛋白酶。
所述的抗菌活性化合物为能够和鱼丝氨酸蛋白酶相容且具有抗菌活性的低毒或无毒化合物，抗菌活性化合物指 溴化十二烷基二甲基苄基铵、氯化十二烷基二甲基苄基铵、1，6_双(正-对氯苯双胍)己烷、1，6-双(正-对氯苯双胍)己烷盐酸盐、1，6-双 (正-对氯苯双胍)己烷乙酸盐、1，6_双(正-对氯苯双胍)己烷葡萄糖酸盐和阿立西定中的至少一种。
所述医用组合物能够制备成乳剂、喷剂、搽剂、滴剂、含漱剂和脂质体剂型，状态为液体、乳状、膏状、凝胶、脂质体颗粒、纳米凝胶和微胶囊。
所述医用组合物临床能够用于烧伤等皮肤外伤修复、抑菌和杀菌，湿疹、皮炎、牛皮癣等皮肤感染，骨关节炎症以及预防和治疗全身性疾病。
本发明为了解决其技术问题所采用的进一步具体技术方案包括但不限于以下几种。
所采用的第一个具体技术方案是含有鳕鱼丝氨酸蛋白酶和溴化十二烷基二甲基苄基铵(分子式为C24H38NBr)的液体组合物，每IOOg液体组合物中含有
权利要求
1.一种含鱼丝氨酸蛋白酶和抗菌化合物的医用组合物，其特征在于由鱼丝氨酸蛋白酶、抗菌活性化合物、药学上能够接受的赋形剂和注射用水组成； 每IOOg组合物中含有鱼丝氨酸蛋白酶0.1 1000酶单位 抗菌活性化合物0.01 5.0g 药学上能够接受的赋形剂3.0 90.0g 余量为注射用水。
2.根据权利要求1所述的含鱼丝氨酸蛋白酶和抗菌化合物的医用组合物，其特征在于所述的鱼丝氨酸蛋白酶为鳕鱼丝氨酸蛋白酶。
3.根据权利要求1所述的含鱼丝氨酸蛋白酶和抗菌化合物的医用组合物，其特征在于所述的抗菌活性化合物为能够和鱼丝氨酸蛋白酶相容且具有抗菌活性的低毒或无毒化合物，抗菌活性化合物是指溴化十二烷基二甲基苄基铵、氯化十二烷基二甲基苄基铵、1，6-双(正-对氯苯双胍)己烷、1，6-双(正-对氯苯双胍)己烷盐酸盐、1，6-双(正-对氯苯双胍)己烷乙酸盐、I，6-双(正-对氯苯双胍)己烷葡萄糖酸盐和阿立西定中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的含鱼丝氨酸蛋白酶和抗菌化合物的医用组合物，其特征在于所述组合物能够制备成乳剂、喷剂、搽剂、滴剂和含漱剂，状态为液体、乳状、膏状、凝胶、脂质体颗粒、纳米凝胶和微胶囊。
5.根据权利要求1所述的含鱼丝氨酸蛋白酶和抗菌化合物的医用组合物的用途，其特征在于临床能够用于皮肤外伤修复、抑菌和杀菌，皮肤感染，骨关节炎症以及其他疾病的预防和治疗。
全文摘要
本发明公开了含鱼丝氨酸蛋白酶和抗菌活性化合物的医用组合物的主要成分、剂型与状态和临床用途。包括鱼丝氨酸蛋白酶、抗菌活性化合物、医学上能够接受的赋形剂和注射水；能够制备成乳剂、喷剂、搽剂、滴剂和含漱剂，状态为液体、乳状、膏状、凝胶状、脂质体颗粒、纳米凝胶和微胶囊；在临床能够用于烧伤等皮肤外伤修复、抑菌和杀菌，湿疹、皮炎、牛皮癣等皮肤感染，骨关节炎症以及预防和治疗全身性疾病。本发明将鱼丝氨酸蛋白酶和抗菌化合物相结合，由于组合物即保留了鱼丝氨酸蛋白酶的活性，又含有杀菌抑菌化合物，因此该组合物既有强化的杀菌作用，又能对多种疾病起到良好的预防和治疗作用。
文档编号A61K31/155GK103007258SQ201110282160
公开日2013年4月3日 申请日期2011年9月22日 优先权日2011年9月22日
发明者尹玉岭, 吕勤, 魏勋斌, 侯杰 申请人:安淇生物控释技术(苏州)有限公司