专利名称：杂芳族喹啉化合物及其作为pde10抑制剂的用途的制作方法
杂芳族喹啉化合物及其作为PDE10抑制剂的用途
本申请为申请日为2005年12月22日、申请号为200580046085. 6 (PCT申请号为 PCT/IB2005/003937)、发明名称为“杂芳族喹啉化合物及其作为PDElO抑制剂的用途”的分案申请。发明领域
本发明涉及用作有效的磷酸二酯酶(PDE)抑制剂的杂芳族化合物。本发明也涉及作为PDElO的选择性抑制剂的化合物。本发明还涉及用于制备这种化合物的中间体；包含这种化合物的药物组合物；和这种化合物在治疗某些中枢神经系统(CNQ或其它病症的方法中的应用。本发明还涉及治疗神经变性病和精神障碍的方法，例如精神病和包含认知缺陷作为症状的病症。
发明背景
磷酸二酯酶(PDE)是一类胞内酶，其参与将核苷酸环磷腺苷(cAMP)和环磷鸟苷 (cGMP)水解成它们各自的单磷酸核苷酸。环核苷酸cAMP和cGMP分别由腺苷酸环化酶和鸟苷酸环化酶合成，并用作几个细胞途径的第二信使。
cAMP和cGMP起胞内第二信使的作用，调节许多胞内过程，尤其是在中枢神经系统的神经元中。在神经元中，这包括激活cAMP和cGMP-依赖性激酶，随后磷酸化参与突触传递的急性调节以及神经元分化和存活的蛋白。环核苷酸信号传递的复杂性，由参与cAMP和 cGMP的合成和降解的酶的分子多样性指示。存在至少10个腺苷酸环化酶家族，2个鸟苷酸环化酶家族和11个磷酸二酯酶家族。而且，已知不同类型的神经元会表达这些类别中的每一种的多种同工酶，存在特定神经元中的不同同工酶的区室化和功能特异性的良好证据。
调节环核苷酸信号传递的基本机理是通过磷酸二酯酶-催化的环核苷酸分解代谢。存在由21个不同基因编码的11个已知PDE家族。每个基因通常生成多个剪接变体， 这进一步加强了同工酶多样性。基于环核苷酸底物特异性、调节机理和对抑制剂的敏感性， 可以在功能上区分PDE家族。而且，PDE在生物中有差别地表达，包括在中枢神经系统中。 作为这些不同的酶活性和定位的结果，不同的PDE同工酶可以服务于不同的生理功能。而且，可以选择性地抑制不同PDE家族或同工酶的化合物，可以提供特定的治疗效果，更少的副作用，或二者。
基于基本氨基酸序列和不同酶活性，将PDElO鉴别为独特家族。EST数据库的同源性筛选揭示，小鼠PDElOA是PDE的PDElO家族的第一个成员(Fujishige等，J. Biol. Chem. 274 :18438-18445,1999 ;Loughney，K.等，Gene 234:109-117,1999)。还已经克隆了鼠同源物(Soderling, S.等，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96 :7071_7076，1999)，并已经鉴别了大鼠和人基因的N-末端剪接变体(Kotera，J.等，Biochem. Biophys. Res. Comm. 261 551-557，1999 ；Fujishige,K.等，Eur. J. Biochem. 266 :1118-1127,1999)。在物种间存在高度的同源性。小鼠PDE10A1是一种779氨基酸蛋白，它会将cAMP和cGMP分别水解成AMP 和GMP。PDE10对cAMP的亲和力(Km = 0. 05 μ Μ)大于对cGMP的亲和力(Km = 3 μ M)。但是，对cGMP的Vmax比对cAMP大大约5-倍，已经暗示着PDE10是独特的cAMP-抑制的cGMP酶(Fujishige 等，J. Biol. Chem. 274 :18438-18445,1999)。
与以前鉴别的PDE家族相比，PDE 10家族的多肽表现出更低程度的序列同源性， 且已经证实对某些已知对其它PDE家族特异性的抑制剂不敏感。美国专利号6，350，603，以参见方式并入本文。
相对于其它PDE家族，PDElO也独特地集中在哺乳动物中。PDElO的mRNA仅仅在睾丸和脑中高度表达(Fujishige，K.等，Eur J Biochem. 266 :1118-1127,1999 ； Soderling, S. Proc. Natl. Acad. Sci. 96 :7071-7076,1999 ；Loughney, K.等，Gene 234 109-117，1999)。这些初步的研究表明，在脑中，PDElO的表达在纹状体(尾状核和壳核)， 伏核和嗅结节中最高。最近，对 PDElOmRNA(Seeger，Τ. F.等，Abst. Soc. Neurosci. 26 345. 10,2000)和 PDElO 蛋白(Menniti，F. S.，Stick, C. Α.，Seeger, Τ. F.，和 Ryan，A.M.， Immunohistochemical localization of PDElO in the rat brain. William Harvey Research Conference' Phosphodiesterase in Health and Disease' ,Porto,Portugal, Dec. 5-7,2001)在啮齿动物脑中的表达模式进行了详细分析。
已经报道了 PDE抑制剂的许多种治疗用途，包括阻塞性肺病，变态反应，高血压， 心绞痛，充血性心力衰竭，抑郁和勃起机能障碍(wo 01/41807 A2，以参见方式并入本文)。
基于对PDE相关的cGMP活性的抑制，已经公开了选择的苯并咪唑和相关的杂环化合物在治疗缺血性心脏病中的应用。美国专利5，693，652，以参见方式并入本文。
美国专利申请公开号2003/0032579公开了用选择性PDE10抑制剂罂粟碱治疗某些神经病和精神病的方法。更具体地，该方法涉及精神障碍例如精神分裂症，妄想性精神障碍和药物诱发的精神病；涉及焦虑症例如惊恐性和强迫性障碍；并涉及运动障碍，包括帕金森氏病和亨廷顿氏舞蹈病。
发明概述
本发明提供了式I化合物或其可药用盐，
其中Z是
权利要求
1.式I化合物或其可药用盐，
2.权利要求1的化合物，其中HET1是5元杂环芳族环。
3.权利要求1的化合物，其中HET1选自吡唑，异唑，三唑，巧恶唑，噻唑和咪唑。
4.权利要求1的化合物，其中HET2选自4-吡啶基，4-哒嗪和异唑。
5.权利要求1的化合物，其中HET2是4-吡啶基。
6.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自
7.权利要求1的化合物，其中所述式I化合物具有下面的结构
8.权利要求1的化合物，其中所述式I化合物具有下面的结构
9.权利要求1的化合物，其中Y选自碳和氮，条件是，不超过一个Y是氮。
10.权利要求1的化合物，其中X1是碳和X是氧。
11.权利要求1的化合物，其中所有Y都是碳。
12.式I化合物或其可药用盐，
13.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自 2-[-4- (4-吡啶-4-基-2H-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉； 2-[4-(2-甲基-4-吡啶-4-基-2H-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉； 2-[4-(1-甲基-4-吡啶-4-基-IH-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉； 2-[4-(2-乙基-4-吡啶-4-基-2H-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉； 2-[4-(1-乙基-4-吡啶-4-基-IH-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉； 二甲基-O-{4-吡啶-4-基-3-[4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯基]-吡唑-1-基}-乙基)_胺;二甲基-O-{4-吡啶-4-基-5-[4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯基]-吡唑-1-基}-乙基)_胺;1-{4-吡啶-4-基-3- [4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯基]-吡唑-1-基}-丙-2-醇； 1-{4-吡啶-4-基-5- [4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯基]-吡唑-1-基}-丙-2-醇；2--[4-(2-异丙基_Α- 吡啶-4-基-2Η-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉；2--[4-(4-吡啶-4-基-异唑-5-基)-苯氧基甲基]-喹啉；2--[4-(5-吡啶-4-基-嘧啶-4-基)-苯氧基甲基]-喹啉；2--[4-(2-甲基-5-吡啶-4-基-嘧啶-4-基)-苯氧基甲基]-喹啉；2--[4-(2-甲基-6-吡啶-4-基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基)-苯氧基甲基]-喹啉；2--[4-(2-甲基-6--吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1.5-a]嘧啶_7_基)-苯氧基甲-喹啉；2--[4-(4-哒嗪-4-基-2H-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉；2--[4-(1-甲基-4-哒嗪-4-基-IH-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉；2--[4-(2-甲基-4-哒嗪-4-基-2H-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉；2--[-4-(4-嘧啶-4-基-2H-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉；2--[4-(4-哒嗪Ι-基-2H-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉；2--{4-[4-Ο- 甲基-异唑-5-基)-2H-吡唑-3-基]-苯氧基甲基}-喹啉；2--{4-[2-甲基-4-(3-甲基-异唑-5-基)-2H-吡唑-3-基]-苯氧基甲基}-喹啉；2--{4-[1-甲基Ι-(3-甲基-异唑-5-基)-IH-吡唑-3-基]-苯氧基甲基}-喹啉；62--{4--[2-甲基--5-(3-甲基-异唑-5-基)-嘧啶-4-基]-苯氧基甲基}-喹啉；2--[4-(2-吡啶--4-基-2H-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉；2--[4-(3-甲基--5-吡啶-4-基[1,2,4]三唑-4-基)-苯氧基甲基]-喹啉；2--[4-(1-甲基--4-吡啶-4-基-IH-吡唑-3-基)_苯氧基甲基]-喹喔啉7--氯-2-[4-(1--甲基-4-吡啶-4-基-IH-吡唑- 3-基)-苯氧基甲基]-喹啉盐酸盐；6--氟-2-[4-(1--甲基-4-吡啶-4-基-IH-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉盐酸盐；2--[2-■氟-4-(4--吡啶-4-基-IH-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉；2--[2-■氟-4-(1--甲基-4-吡啶-4-基-IH-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉；2-.[2，3-二氟_Lt-(l-甲基-4-吡啶-4-基-IH-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉；2--[3-■氟-4-(4--吡啶-4-基-IH-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉；2--[4-(5-吡啶--4-基-IH-吡唑-4-基)-苯氧基甲基]-喹啉；2-[4-(l-甲基-5-吡啶-4-基-IH-吡唑-4-基)-苯氧基甲基]-喹啉； 2-[4-(1-甲基-3-吡啶-4-基-IH-吡唑-4-基)-苯氧基甲基]-喹啉；2--甲基--1-.{4_吡啶I-基-3-[4-(喹啉-2-基 EF氧基)-苯基]-吡唑-1-基}-丙-2--醇 2--甲基--1-.{4_吡啶ι-基-5-[4-(喹啉-2-基弓P氧基)-苯基]-吡唑-1-基}-丙-2--醇 (R)-1-{4-吡啶-4-基-3- [4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯基]-吡唑-1-基}-丙-2-醇； (S)-1-{4-吡啶-4-基-3- [4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯基]-吡唑-1-基}-丙-2-醇； 2-[4-(1-异丙基-4-吡啶-4-基-IH-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉； 2-[4-(1-异丁基-4-吡啶-4-基-IH-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉； 2-[4-(1-甲基-4-吡啶-4-基-IH-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-[1.8]萘啶； 2- {2-[4- (4-吡啶-4-基-2H-吡唑_3_基)-苯基]-乙基}-喹啉； 2-{2-[4-(1-甲基-4-吡啶-4-基-IH-吡唑-3-基)-苯基]-乙基}-喹啉； 2- {4-[4- (2-氯-吡啶-4-基)-IH-吡唑-3-基]-苯氧基甲基}-喹啉； 2- {4- [4- (2-氯-吡啶-4-基)-1-甲基-IH-吡唑_3_基]-苯氧基甲基}-喹啉； 2-{4-[1-甲基-4-(2-甲基-吡啶-4-基)-IH-吡唑-3-基]-苯氧基甲基}-喹啉； 二甲基44-U-甲基_3-[4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯基]-1Η-吡唑-4-基}-吡啶-2-基)_胺；2-[4-(5-吡啶-4-基-吡唑-1-基)-苯氧基甲基]-喹啉；2-[4-(3-甲基-5-吡啶-4-基-吡唑-1-基)-苯氧基甲基]-喹啉；2-[2-氯-4-(4-吡啶-4-基-IH-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉；2-[2-氯-4-(1-甲基-4-吡啶-4-基-IH-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉；2-[4-(4-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉；2-[4-(5-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑-1-基)-苯氧基甲基]-喹啉；2-[4-(3-甲基-5-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑-1-基)-苯氧基甲基]-喹啉；2-[4-(2-吡啶-4-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉；2-[4-(5-甲基-2-吡啶-4-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉；2-[4-(1-甲基-4-吡啶-4-基-IH-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-吡啶并[l，2_a]嘧啶-4-酮；2-[4-(1-甲基-」4-吡啶-4-基-IH-吡唑--3-基)-苯氧基甲基]-喹唑啉；2-[3-氟-4-(1-甲基-4-吡啶-4-基-IH--吡唑-3--基)-苯氧基甲基]-喹啉4-氯-2-[4-(1-甲基-4-吡啶-4-基-IH--吡唑-3--基)-苯氧基甲基]-喹啉4-甲氧基-2-[4-(1-甲基-4-吡啶-4-基-IH-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉； 二甲基-{244-(1-甲基-4-吡啶-4-基-IH-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉-4-基}_胺；2_ [4_ (1_甲基_4_吡啶_4_基-1H-吡唑-3-基)-苄氧基]-喹啉二 -琥珀酸； 2- ((4- (5-(吡啶-4-基)巧恶唑-4-基)苯氧基)甲基)喹啉； 2- ((4- (2-甲基-5-(吡啶-4-基)气態唑-4-基)苯氧基)甲基)喹啉； 2- ((4- (3-甲基-4-(吡啶-4-基)-IH-吡唑-5-基)苯氧基)甲基)喹啉； 2-((1，3-二甲基-4-(吡啶-4-基)-IH-吡唑-5-基)苯氧基)甲基)喹啉； 2-((1，5-二甲基-4-(吡啶-4-基)-IH-吡唑-3-基)苯氧基)甲基)喹啉； 2-(1- (4-(1-甲基-4-(吡啶-4-基)-IH-吡唑-3-基)苯氧基)乙基)喹啉；2--((4--(5-(吡啶H[-基)_1,2，3-三坐-4-基)苯氧基)甲基)喹啉；2--((4--(2-甲基-5-_(吡啶-4-基)_-2H-_1，2，3-三唑-4-基)苯氧基)甲基)喹啉2--((4-(3-甲基-5-_(吡啶-4-基)_-3H-_1，2，3-三唑-4-基)苯氧基)甲基)喹啉2--((4--(1-(吡啶H[-基)_IH-咪唑-2-基)苯氧基)甲基)喹啉；2--((4--(5-(吡啶H[-基)_IH-咪唑-1-基)苯氧基)甲基)喹啉；2--((4--(2-甲基-5-_(吡啶-4-基)_-IH-_咪唑-1-基)苯氧基)甲基)喹啉；2--((4--(2-乙基-5-_(吡啶-4-基)_-IH-_咪唑-1-基)苯氧基)甲基)喹啉；2--((4--(2-(吡啶H[-基)_IH-咪唑-1-基)苯氧基)甲基)喹啉；和其可药用盐。
14.权利要求12的化合物，其中所述化合物选自2- {4-[-吡啶-4-基-2- (2，2，2-三氟-乙基)-2H-吡唑_3_基]-苯氧基甲基}-喹啉；2- {4-[-吡啶-4-基-1- (2，2，2-三氟-乙基)-IH-吡唑_3_基]-苯氧基甲基}-喹啉；2- {3-氟-4-[4-吡啶-4-基-1- (2，2，2-三氟-乙基)-IH-吡唑_3_基]-苯氧基甲基}_喹啉；2- {3-氟-4-[4-吡啶-4-基-1- (2，2，2-三氟-乙基)-IH-吡唑_3_基]-苯氧基甲基}-喹喔啉；2- {4-[4-吡啶-4-基-1- (2，2，2-三氟-乙基)-IH-吡唑_3_基]-苯氧基甲基}-喹喔啉；和其可药用盐。
15.制备权利要求1的式I化合物的方法，其包括下述步骤，使式IV化合物与二甲氧基甲基-二甲基胺和胼或取代的胼反应
16.制备权利要求1的式I化合物的方法，其包括下述步骤，使式V化合物与式VI化合物反应其中Q是羟基或卤素。
17.用于治疗下述病症的药物组合物精神障碍，妄想性精神障碍和药物诱发的精神病；焦虑症，运动障碍，心境障碍，神经变性障碍，肥胖，和药瘾，其包含对于治疗所述障碍或病症有效的量的根据权利要求1或权利要求12的式I化合物。
18.治疗选自下述的病症的方法精神障碍，妄想性精神障碍和药物诱发的精神病；焦虑症，运动障碍，心境障碍，肥胖，和神经变性障碍，该方法包括施用有效地治疗所述病症的量的权利要求1或权利要求12的化合物。
19.权利要求18的方法，其中所述病症选自痴呆、阿尔茨海默氏病、多梗塞性痴呆、酒精性痴呆或其他药物相关性痴呆、与颅内肿瘤或脑创伤有关的痴呆、与亨廷顿氏病或帕金森氏病有关的痴呆、或者AIDS相关性痴呆；谵妄；遗忘症；创伤后紧张性精神障碍；精神发育迟缓；学习障碍，例如阅读障碍、数学障碍或书写表达障碍；注意涣散/多动症；衰老相关性认知减退，轻微、中度或严重型重症抑郁发作；躁狂性或混合性情绪发作；轻躁狂性情绪发作；伴有非典型特征的抑郁发作；伴有忧郁特征的抑郁发作；伴有紧张特征的抑郁发作； 产后开始的情绪发作；中风后抑郁；重症抑郁症；精神抑郁症；轻症抑郁症；经前期烦躁不安性精神障碍；精神分裂症的精神病后抑郁症；叠加在精神病性精神障碍上的重症抑郁症，包含妄想性精神障碍或精神分裂症；双相性精神障碍，包含I型双相性精神障碍，II型双相性精神障碍，循环情感性精神障碍，帕金森氏病；亨廷顿氏舞蹈病；痴呆，阿尔茨海默病，多梗塞性痴呆，AIDS相关性痴呆，Fronto temperal痴呆；与脑外伤有关的神经变性；与中风有关的神经变性；与脑梗死有关的神经变性；低血糖诱发的神经变性；与癫痫发作有关的神经变性；与神经毒素中毒有关的神经变性；多系统萎缩，妄想型、分裂型、紧张型、分化不良型或残余型；精神分裂症样精神障碍；妄想型或抑郁型情感分裂性精神障碍；妄想
20.治疗下述病症的方法精神障碍，妄想性精神障碍和药物诱发的精神病；焦虑症， 运动障碍，心境障碍，神经变性障碍，肥胖，和药瘾，该方法包括施用有效抑制PDElO的量的权利要求1或权利要求12的化合物。
全文摘要
本发明涉及用作有效的磷酸二酯酶(PDE)抑制剂的杂芳族化合物。更具体地，本发明涉及作为PDE10的选择性抑制剂的所述化合物。本发明还涉及用于制备所述化合物的中间体；包含所述化合物的药物组合物；和所述化合物在治疗某些中枢神经系统(CNS)或其它病症的方法中的应用。
文档编号A61K31/506GK102491969SQ20111028753
公开日2012年6月13日 申请日期2005年12月22日 优先权日2005年1月7日
发明者C.J.赫拉尔, D.J.胡弗, J.M.汉姆弗利, P.R.韦尔豪斯特 申请人:辉瑞产品公司