专利名称：一种口服缓、控释颗粒系统的制备方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，涉及一种缓、控释颗粒，特别是涉及一种口服缓、控释颗粒的给药系统的制备方法。
背景技术：
口服固体缓、控释制剂与常规制剂相比，具有延长治疗持续时间、降低毒副作用， 减少用药次数、改善用药的依从性等优点，是全球医药产品发展的重要方向。目前，全球上市的品种达200余种、500多个规格，市场规模达几百亿美元，并保持每年9%的增长速度。制备缓、控释制剂常用的制剂技术有膜包衣技术、骨架技术和渗透泵技术。体外释放行为是口服缓、控释制剂处方工艺筛选的重要指标，也是生产控制的最重要指标之一。每个缓、控释制剂将对应一个释放度曲线表，口服缓、控释制剂释放过程较为复杂，其释放行为将受到处方组成、原辅料、工艺条件等多种因素影响，在生产过程中由于环境、辅料批间等存在差异， 使生产中产品质量产生较大波动，缓控释制剂的质量标准中取样点的累计释放度控制范围比较宽，影响药品质量，如双氯酚酸钠缓释胶囊在2、6和12小时的累计释放量分别相应为标示量的25 50%、55 80%和75%以上，波动范围大。依照ICH Q8注册原则缓、控释制剂在工艺设计上需要一个合理的工艺设计空间 (Design Space)，工艺空间可保障产品规模化放大中的释放行为保持一致；国家食品药品监督管理局化学药补充申请技术指导原则非释药控制性辅料及释药控制性辅料的变化范围是处方设计辅料量士 10% (w/w)的范围，对于治疗指数窄的药品，释药控制性辅料的变化范围是士5% (w/w)，该指导原则对工艺设计空间有较大的限制。为使药品开发或生产过程中保持一个较大的设计空间，减小最终产品的批间差异，需要设计出一个口服缓、控释颗粒给药系统。
发明内容
本发明要解决的技术问题提供一种口服缓、控释颗粒的制备方法，该方法能有效提高产品的一致性和内在质量，并能保障工艺的稳健性。本发明的技术方案
一种口服缓、控释颗粒系统的制备方法，所述颗粒系统由A、B两种不同释放行为的缓、 控释微丸或颗粒组成；A、B含同一种药物的有效成分，并且有效成分相同。所述的方法中A、B两种微丸或颗粒的释放曲线位于目标释放曲线的两侧，微丸或颗粒A、B及目标释放曲线在相同释放度取样点的斜率Ka、Kb、Kc必须满足Ka、Kb介于KcX (1 + 50%)的范围内。所述颗粒系统中A组分的比例是25 75%，B组分比例75 25%，A、B之和为
100% O所述A组分的比例优选30 70%，B组分的比例优选70 30%。所述缓、控释微丸或颗粒A、B的主药含量应基本一致，含量偏差在士50%的范围内，微丸或颗粒的粒径为0. 3 2. 0mm。所述缓、控释微丸或颗粒A、B的主药含量优选偏差在士20%范围内。所述微丸或颗粒A、B组分的比例是由其释放度曲线上具有相同累计释放量的点所对应的斜率决定的，所述斜率是在释放度曲线上具有相同累计释放量的点对应的斜率， 该点为累计释放量在50% 90%之间其中的一个点。所述的方法中，当该点A和B释放曲线的斜率分别为Ka和Kb，目标释放曲线的斜率为K时，该系统中A和B组分的比例为y，满足KcX (1-50%)< y < KcX (1+50%)，其中 y=I Kb-K II Ka-K|。所述系统中A和B组分的比例y满足KcX (1-30%) < y < KcX (1+30%)。所述颗粒系统加入适当辅料填充成胶囊或压制成片剂，胶囊或片剂由即时释放部分和延时释放部分两部分组成，即时释放部分为速释微丸或颗粒，延时释放部分为两种不同释放的微丸或颗粒组成的系统。本发明的口服缓、控释颗粒的制备方法，由A、B两种不同释放速率的微丸或颗粒填充胶囊或压制成片剂，A、B两种不同释放微丸或颗粒的组成由相对于该品种的目标释放曲线向上和向下偏离目标曲线的范围决定。目标释放曲线的选择如果为新药，根据缓、控释制剂研究规范对试制产品在4种不同释放介质中(PHI. 0、pH4. 5、pH6. 8和水)进行释放度曲线的测定，选取药典中常用释放介质的曲线作为目标曲线；如果为已经上市样品，则以原厂样品按其质量标准中释放度测定方法测定其释放度曲线，并以此曲线为目标释放曲线。本发明的积极有益效果
1、口服缓、控释制剂开发和仿制成功的关键在于要求工艺上有一定的设计空间，以保障工艺的稳健性。本发明的口服缓、控释颗粒的制药方法可以有效地加大工艺设计空间，使得溶出曲线接近目标释放曲线，降低药物的开发风险。2、本发明可以有效减少最终产品的批间差异，提高产品的一致性和最终产品的内
在质量。3、本发明在实际生产过程控制中可以避免由单一颗粒系统可能出现的与目标释放曲线偏离较大的产品(废品)出现，有利于提高生产的稳定性。4、本发明中A、B两种颗粒的粒径可以不同，适当的粒径差异能增加混合颗粒的密度，增加载药量，这对于大规格的制剂至关重要。5、本发明适合已经上市产品的仿制及新药开发，容易实现实验室工艺到大生产工艺的规模放大，使大生产操作更具有灵活性和可操作性。
图1 双氯酚酸钠微丸A、B和目标样品(上市样品)的释放度曲线； 图2 双氯酚酸钠微丸A、B混合样品和目标样品的释放度曲线；
图3 双丙戊酸钠颗粒A、B和增重25%的试制样品的释放度曲线； 图4 双丙戊酸钠颗粒A、B混合样品和增重25%的试制样品的释放度曲线比较； 图5 乙酰唑胺微丸A、B和目标样品(上市样品)的释放度曲线比较； 图6 乙酰唑胺微丸A、B混合样品和目标样品(上市样品)的释放度曲线比较；图7 盐酸氨溴索微丸A、B和目标样品(上市样品)的释放度曲线比较； 图8 盐酸氨溴索微丸A、B混合样品和目标样品(上市样品)的释放度曲线比较； 图9 盐酸米诺环素微丸A、B和目标样品(上市样品)的释放度曲线比较； 图10 盐酸米诺环素微丸A、B混合样品和目标样品(上市样品)的释放度曲线比较。
具体实施例方式以下通过实施例进一步说明本发明，但并不作为对本发明的限制。实施例1
双氯酚酸钠缓释胶囊的制备方法将双氯酚酸钠原料过100目筛，取HPMClOg和聚乙二醇6000 l.Og加水500ml制成溶液。取双氯芬酸钠250g溶解于该溶液中，取微丸丸芯500g 放入流化床调节流化状态，通过流化床对空白丸芯上药(双氯酚酸钠)制备含药丸芯，流化床包隔离层，隔离层溶液为6%羟丙基甲基纤维素HPMC的水溶液(其中含0. 6%的聚乙二醇 6000)，根据以往的经验，包衣增重为含药小丸的4% ；流化床包缓释层分别增重A为1 和B 为17%两个处方(增重比例是相对于包完隔离层的含药小丸)的缓释层，得到2个不同增重的缓释微丸。隔离层溶液为6%羟丙基甲基纤维素HPMC的水溶液(其中含0. 6%的聚乙二醇 6000);缓释层包衣层材料为卡乐康公司的苏丽丝(乙基纤维素水分散体)，聚乙二醇6000为致孔剂。通过试验得知，影响双氯芬酸钠缓释胶囊释放度的主要因素为致孔剂和缓释包衣层的厚度，由以往经验可知致孔剂的用量为0. 6% (相对于隔离层溶液体积的比例)，在设计处方时首先考虑包衣层的厚度(厚度以增重计)。双氯酚酸钠缓释胶囊的释放度标准是每粒在2、6和12小时的累计释放量分别为相应标示量的25 50%，55 80%和75%以上，均应符合规定。将试制的2个处方缓释微丸填充胶囊与双氯酚酸钠上市样品(也是通过包衣制备膜控缓释胶囊)进行释放度曲线对比，分别测定2种缓释微丸及上市样品的释放度曲线，由释放度曲线上累计释放量为75%的点，计算微丸A、B释放曲线和目标曲线的斜率K值Ka 为 0. 21, Kb 为 0. 16, Kc 为 0. 17，见下表 1、图 1。表1 双氯酚酸钠微丸A、B和上市样品的释放度比较
权利要求
1.一种口服缓、控释颗粒系统的制备方法，其特征是所述颗粒系统由A、B两种不同释放行为的缓、控释微丸或颗粒组成；A、B含同一种药物的有效成分，并且有效成分相同。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征是:A、B两种微丸或颗粒的释放曲线位于目标释放曲线的两侧，微丸或颗粒A、B及目标释放曲线在相同释放度取样点的斜率Ka、Kb、Kc必须满足Ka、Kb介于Kc X (1 士 50%)的范围内。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征是所述颗粒系统中A组分的比例是25 75%， B组分比例75 25%, A、B之和为100%。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征是其中A组分的比例是30 70%，B组分的比例是70 30%ο
5.根据权利要求1所述的方法，其特征是所述缓、控释微丸或颗粒A、B的主药含量应基本一致，含量偏差在士50%的范围内，微丸或颗粒的粒径为0. 3 2. 0mm。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征是缓、控释微丸或颗粒A、B的主药含量偏差在士 20%范围内。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征是微丸或颗粒A、B组分的比例是由其释放度曲线上具有相同累计释放量的点所对应的斜率决定的，所述斜率是在释放度曲线上具有相同累计释放量的点对应的斜率，该点为累计释放量在50% 90%之间其中的一个点。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征是当该点A和B释放曲线的斜率分别为Ka和 Kb,目标释放曲线的斜率为K时，该系统中A和B组分的比例为y，满足Kc X (1-50%) <y < KcX (1+50%)，其中 y= IKb-KI Ka-K|
9.根据权利要求8所述的方法，其特征是所述系统中A和B组分的比例y满足KcX (1-30%) < y < KcX (1+30%)ο
10.根据权利要求1所述的方法，其特征是由所述颗粒系统加入适当辅料填充成胶囊或压制成片剂，所述胶囊或片剂由即时释放部分和延时释放部分两部分组成，即时释放部分为速释微丸或颗粒，延时释放部分为两种不同释放的微丸或颗粒组成的系统。
全文摘要
本发明涉及一种口服缓、控释颗粒的给药系统的制备方法。颗粒系统由A、B两种不同释放行为的缓、控释微丸或颗粒组成；A、B含同一种药物的有效成分，并且有效成分相同。A、B的释放曲线位于目标释放曲线的两侧，A、B及目标释放曲线在相同释放度取样点的斜率Ka、Kb、Kc满足Ka、Kb介于Kc×(1±50%)的范围内。颗粒系统加入适当辅料填充成胶囊或压制成片剂。本发明的口服缓、控释颗粒的给药系统可以有效加大工艺设计空间，使得溶出曲线接近目标释放曲线，降低药物的开发风险，可以有效减少最终产品的批间差异，提高产品的一致性和最终产品的内在质量，有利于提高生产的稳定性。本发明适合已上市产品的仿制及新药开发，使大生产操作更具有灵活性和可操作性。
文档编号A61K9/16GK102319220SQ201110292960
公开日2012年1月18日 申请日期2011年9月30日 优先权日2011年9月30日
发明者孙卫东, 张胜华, 董永生, 邬向东 申请人:孙卫东