治疗类风湿性关节炎的药物组合物及其制备方法和用途的制作方法

专利名称：治疗类风湿性关节炎的药物组合物及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉 一种治疗类风湿性关节炎的药物组合物及其制备方法和用途。
背景技术：
类风湿性关节炎又称类风湿(RA)，是一种病因尚未明了的慢性全身性炎症性疾病，以慢性、对称性、多滑膜关节炎和关节外病变为主要临床表现，属于自身免疫炎性疾病。 现代医学虽对RA的发病机制和治疗进行了深入研究，取得了一定的成果，但治疗上仍缺乏十分理想的药物，而中医对RA的治疗已显示出了良好的态势，国内中医中药对类风湿关节炎的治疗作用已引起了广泛的重视。类风湿性关节炎在中医上又称为骨痹，中医所谓骨痹，传统上指风寒湿邪内搏于骨所致骨节疼痛，肢体沉重之症，多因骨髓空虚，致邪气乘隙侵袭。目前，采用中医药治疗 RA的报道较多，多数也取得了一定的成效。如张安娜等，采用内服除痹汤(黄芪、白芍、羌活、独活、麻黄、桂枝、防风、制川乌、威灵仙、牛膝、杜仲、乌梢蛇、白芥子等组成)，外用除痹酊(生川乌、生附片、青风藤、八角枫、川芎、防己、防风、一枝蒿等组成)，总有效率达到97% (张安娜等，中国基层医药，2002，9(10) :943)。徐海等，采用内服加外治治疗RA，内服方由蜈蚣、炙乌梢蛇、全蝎、僵蚕、地龙、露蜂房、制乳香、制没药、制川乌、牛膝、甘草等组成，外用方由乌梢蛇、羌活、独活、当归、防风、细辛、麝香、忍冬藤等组成，其治愈率达到86%以上，有效率100% (徐海，等，中国民间疗法，2005，13(3) :36)。专利申请号CN201110029193. x， 该发明中公开了一种治疗类风湿性关节炎的药物组合物，是由桂枝、生甘草、知母、白芍、生麻黄、制附片、鸡血藤、防风等18味中药材组成，对类风湿性关节炎治疗效果显著。专利申请号CN201010279315.6，该发明中公开了一种巴布剂，它主要由芥子、川乌、草乌、水蛭、赤芍、鸡血藤等10味中药材组成，对类风湿性关节炎有良好的抗炎、镇痛作用。从中医对RA的治疗来看，其治疗有效率高，效果显著，但在用药过程中多具有如下特点一、大多处方存在毒性药物。如乌头类(川乌、草乌、附子等)、藤类药(雷公藤等)、 虫类药(全蝎、蜈蚣、蕲蛇等)、马钱子等。类风湿性关节炎患者多为中老年人、体质偏弱，不能耐受风寒湿邪，因此在应用上述有毒药物时，还需把握炮制、配伍等多个环节，以到达减毒增效的作用。二、大多处方药味较多，用药量大。类风湿性关节炎为慢性疾病，多需要长时间用药，较大的用药量，也为患者带来了一定的经济负担。为此，研究一种用药量小、无明显毒副作用，且治疗效果显著的复方药物显得尤为必要。同时，在针对毒性药物时，也可以采用制剂手段来减低药物的毒副作用，如将口服药物改为外用制剂，采用透皮吸收的方式给药，可以减少药物对胃肠道的毒副作用，在不良反应发生时也可立即停药，还能降低首过效应，提高疗效等。目前中医药常见的外用制剂， 主要有外用膏剂、洗剂、搽剂、涂膜剂等。巴布剂，为外用膏剂的一种，它是指将药材提取物、 药材或/和化学药物与适宜的基质混勻后，涂布于背衬上制成的贴膏剂，其基质为亲水性基质，具有载药量大、药效持久、透气性好、渗透力强等优点。
巴布剂的基质对主药的作用有很大影响，故在制备巴布剂时，对基质的选择非常重要。中药巴布剂基质的选择应具备以下条件能与各种主药均勻配合，不发生配伍禁忌； 不在皮肤上残存，不因汗水作用而软化，容易洗涤；保湿性好；对皮肤无刺激，等。当前也可见对治疗类风湿性关节炎的巴布剂的报道，如专利号 CN200410022408.5，该专利中公开了一种治疗巴布剂，它是由昆明山海棠提取物与基质制成的，其基质有聚丙烯酸钠、聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠、明胶、亚磷酸、硫酸铝钾、高岭土、 立德粉、丙二醇、山梨醇，同时还可含有薄荷醇、蓖麻油、氮酮等油脂和吸收促进剂，该巴布剂可用于治疗类风湿型关节等疾病。专利申请号CN201010570308. 1，该专利申请中公开了一种雷公藤提取物巴布剂，它是由雷公藤醇提物与壳聚糖、聚乙烯醇、明胶、乳酸、聚乙烯吡咯烷酮、卡拉胶、甘油制备得到的，该巴布剂无明显毒副作用，可用于治疗类风湿型关节，同时，该申请通过对基质的筛选，使得本申请的巴布剂的黏弹性显著高于普通基质配方的雷公藤巴布剂。

目前，还未见将雷公藤、青风藤、穿山龙、甘草配伍使用以及相关制剂的报道。

发明内容
本发明的目的在于提供一种毒副作用低、药效良好的治疗类风湿性关节炎的药物组合物；本发明的另一目的在于提供该药物组合物的制备方法和用途。本发明提供了一种治疗类风湿性关节炎的药物组合物，它是由如下重量配比的原料药制备而成的制剂雷公藤16. 8-31. 2 份，青风藤 12. 6-23. 4 份，穿山龙 12. 6-23. 4 份，甘草 8. 4-15. 6份。进一步地，它是由如下重量配比的原料药制备而成的制剂雷公藤24份，青风藤18份，穿山龙18份，甘草12份。其中，所述制剂是以原料药的水或有机溶剂提取物为活性成分，加上药学上常用的辅料或辅助性成分制备而成。其中，所述制剂为外用制剂。进一步地，所述制剂为酊剂、膏剂、洗剂、搽剂。更进一步地，所述制剂为巴布剂。本发明还提供了一种治疗类风湿性关节炎的巴布剂，它是由如下重量配比的原辅料制备而成的制剂原料药为雷公藤16. 8-31. 2 份，青风藤 12. 6-23. 4 份，穿山龙 12. 6-23. 4 份，甘草 8. 4-15. 6 份；基质辅料为黏合剂4. 16-10. 4份、保湿剂16-40份、填充剂1. 6-4份、交联剂0. 12-0. 32份、 交联调节剂0. 25-0. 64份、透皮吸收促进剂3. 68-9. 2份、PH调节剂1. 6-4份、软化剂 0. 30-0. 76 份、水 43. 2-108 份。进一步地，原料药为雷公藤24份，青风藤18份，穿山龙18份，甘草12份；
进一步地，基质辅料为黏 合剂5. 2-10. 4、保湿剂20-40份、填充剂2-4份、交联剂0. 16-0. 32份、交联调节剂0. 32-0. 64份、透皮吸收促进剂4. 6-9. 2份、PH调节剂2-4份、软化剂0. 38-0. 76份、水 54-108 份。进一步优选地，基质辅料为黏合剂5. 2-6. 94、保湿剂20-26. 67份、填充剂2-2. 67份、交联剂0. 16-0. 22 份、交联调节剂0. 32-0. 43份、透皮吸收促进剂4. 6-6. 2份、PH调节剂2-2. 67份、软化剂 0. 38-0. 51 份、水 54-72 份。其中，所述黏合剂为聚丙烯酸钠(NP-700、NP_600)、聚丙烯酸、海藻酸钠、羧甲基纤维素及其钠盐、卡波姆、明胶、桃胶、阿拉伯胶、西黄耆胶、聚乙烯醇、PVP、琼脂、淀粉中的一种或两种以上的组合；保湿剂为甘油、聚乙二醇、山梨醇、丙二醇中的一种或两种以上的组合；填充剂为高岭土、氧化锌、二氧化钛、皂土、碳酸钙、微粉硅胶中的一种或两种以上的组合；交联剂为甘羟铝、氯化铝、氢氧化铝、氢氧化钙、氯化钙中的一种或两种以上的组合 ’交联调节剂为柠檬酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、依地酸钠(EDTA)中的一种或两种以上的组合； 透皮吸收促进剂为油酸、氮酮、冰片、桉叶油、丙二醇、薄荷脑、N-甲基-吡咯烷酮中的一种或两种以上的组合；PH调节剂为三乙醇胺、酒石酸中的一种；软化剂为丙二醇、甘油、聚乙二醇200、400、600、蓖麻油中的一种或两种以上的组合。进一步地，所述黏合剂为聚丙烯酸钠NP-700、聚丙烯酸、羧甲基纤维素及其钠盐、 卡波姆、明胶、聚乙烯醇中的一种或两种以上的组合；保湿剂为甘油；填充剂为高岭土 ；交联剂为甘羟铝；交联调节剂为柠檬酸、酒石酸中的一种或两种以上的组合；透皮吸收促进剂为氮酮、丙二醇、薄荷脑中的一种或两种以上的组合；PH调节剂为三乙醇胺；软化剂为蓖麻油。优选地，NP700 CMC-Na 甘油高岭土 卡波姆940 PVA124 明胶甘羟铝酒石酸柠檬酸薄荷脑氮酮丙二醇蓖麻油=1. 8 0. 3 10 1. 0 0. 3 0. 1 0.1 0.08 0.04 0.12 0.2 0.6 1.5 0.2。本发明还提供了制备上述巴布剂的方法，具体方法如下(1)取雷公藤16. 8-31. 2份，青风藤12. 6-23. 4份，穿山龙12. 6-23. 4份，甘草 8. 4-15. 6份，粉碎，用60-80%乙醇提取，滤过，合并滤液，回收溶剂后，制得干浸膏粉；(2)将3. 36-8. 4份黏合剂、1. 6-4份填充剂与9. 6-24份保湿剂分散均勻，再加 19. 2-48份水，混合均勻后，待溶胀完全，即得A相；再取0. 32-0. 8份黏合剂溶于6. 4-16份水中，混合均勻，即得B相；取0. 48-1. 2份黏合剂，加14. 4-36份水溶胀后，用1. 6-4份PH调节剂调节PH至中性，作为C相；取步骤⑴制得的干浸膏粉，与6. 4-16份保湿剂、3. 68-9. 2份透皮吸收促进剂混勻后，为D相；取0. 12-0. 32份交联剂、0. 25-0. 64份交联调节剂，加入3. 2-8份水混勻后，为E 相；(3)先取A、C相混勻后，再加入B相混合均勻，或者直接将A、B、C相混勻；再加入 D相混勻，最后加入E相，混勻后，加入0. 30-0. 76份软化剂，混合均勻，涂布，干燥，切割，包装即得巴布剂；或(4)直接将A、B、C、D、E相混勻后，加入0. 30-0. 76份软化剂，混合均勻，涂布，干燥，切割，包装即得巴布剂。进一步地，步骤⑵具体操作为将4. 2-8. 4份黏合剂、2-4份填充剂与12_24份保湿剂分散均勻，再加24_48份水， 混合均勻后，待溶胀完全，即得A相；再取0. 4-0. 8份黏合剂溶于8-16份水中，混合均勻，即得B相；取0. 6-1. 2份黏合剂，加18-36份水溶胀后，用2_4份PH调节剂调节PH至中性， 作为C相；取步骤(1)制得的干浸膏粉，与8-16份保湿剂、4. 6-9. 2份透皮吸收促进剂混勻后，为D相；取0. 16-0. 32份交联剂、0. 32-0. 64份交联调节剂，加入4_8份水混勻后，为E相；更进一步地，步骤(2)具体操作为将4. 2-5. 6份黏合剂、2-2. 67份填充剂与12-16份保湿剂分散均勻，再加24_32份水，混合均勻后，待溶胀完全，即得A相；再取0. 4-0. 54份黏合剂溶于8-10. 67份水中，混合均勻，即得B相；取0. 6-0. 8份黏合剂，加18-24份水溶胀后，用2-2. 67份PH调节剂调节PH至中性，作为C相；取步骤⑴制得的干浸膏粉，与8-10. 67份保湿剂、4. 6-6. 2份透皮吸收促进剂混勻后，为D相；取0. 16-0. 22份交联剂、0. 32-0. 43份交联调节剂，加入4-5. 34份水混勻后，为E 相；进一步地，步骤(3)、(4)中的软化剂优选为0. 38-0. 76份，更优选为0. 38-0. 51份。其中，A相中的黏合剂为聚丙烯酸钠NP700、羧甲基纤维素钠；B相中的黏合剂为聚乙烯醇PVA-124、明胶；C相中的黏合剂为卡波姆940。进一步地，步骤(1)中优选雷公藤24份，青风藤18份，穿山龙18份，甘草12份；步骤⑵具体操作如下将聚丙烯酸钠NP700 3. 6份与羧甲基纤维素钠CMC-Na 0. 6份混勻后分散在甘油 12份中，然后倒入混有高岭土 2份的24份水中溶胀，为A相；将聚乙烯醇PVA-124 0. 2份在8份水中溶解后，转到40-50°C水浴，加入明胶0. 2份溶解，为B相；卡波姆-940 0. 6份用18份水溶胀，然后用2份三乙醇胺调节PH约为7，为C相；依次将甘油8份、薄荷脑0. 4 份、氮酮1. 2份、丙二醇3份、步骤(1)制得的干膏粉混勻，为D相；将酒石酸0. 08、柠檬酸 0. 24份、甘羟铝0. 16份用4份水混勻，为E相。步骤(3)、(4)的软化剂优选为0. 38份蓖麻油。本发明还提供了上述药物组合物在制备抗炎、镇痛、治疗类风湿性关节炎的药物中的用途。本发明中所用雷公藤，为卫矛科雷公藤属植物雷公藤(Triperygium wilfordiiHook, f.)根的木质部，别名黄藤木、断肠草和红药等。苦、辛、凉，大毒。具有祛风、解毒、杀虫的功效。煎服用量为每日15_25g。近20年来被广泛用于治疗类风湿关节炎、肾小球肾炎及各种皮肤病。但是，雷公藤的治疗窗较窄，长期用药毒性易蓄积，致生殖器官、肝、肾等脏器不可逆病变，常见的毒副作用有消化系统毒性，如恶心、呕吐、食欲不振、腹痛、便秘、 消化系统溃疡；血液系统毒性，如骨髓抑制，及其引起的白细胞、血小板减少，严重者可发生粒细胞缺乏、贫血和再生障碍性贫血；生殖系统毒性，如女性月经紊乱、不孕，男性精子数量减少、生育能力下降，少儿青春期性腺发育障碍等；肝毒性，如肝细胞损伤、坏死；肾毒性， 如服药后出现少尿、浮肿、血尿、腰痛等，肌酐清除率明显降低，长时间或高剂量服用雷公藤时，可发生急性肾衰竭；皮肤黏膜毒性，如皮肤糜烂、溃疡、皮疹等。本发明中所用青风藤，为防 己科植物青藤Sinomenium acutum(Thunb. )Rehd. et Wils.禾口毛青藤Sinomenium acutum(Thunb.)Rehd. et ffils. var. cinereum Rehd. et Wils. 的干燥藤茎。苦、辛、平。有祛风湿，通经络，利小便之功用，用于风湿痹痛，关节肿胀，麻痹瘙痒，具有镇痛、降压和抗炎作用。其不良反应为皮疹、皮肤瘙痒等。本发明中所用穿山龙，为薯蓣科植物穿龙薯蓣Dioscorea nipponica Makino的干燥根茎。甘、苦，温。祛风湿，止痛，舒筋活血，止咳平喘祛痰。用于风湿性关节炎，腰腿疼痛、 麻木，大骨节病，跌扑损伤，闪腰岔气，慢性支气管炎，咳嗽气喘。本发明中所用甘草，为豆科植物甘草Glycyrrhiza uralensis Fisch.、胀果甘草 Glycyrrhiza inflata Bat.或光果甘草Glycyrrhiza glabra L.的干燥根及根茎。甘，平。 归心、肺、脾、胃经。可补脾益气，清热解毒，祛痰止咳，缓急止痛，调和诸药。用于脾胃虚弱， 倦怠乏力，心悸气短，咳嗽痰多，脘腹、四肢挛急疼痛，痈肿疮毒，缓解药物毒性、烈性。本发明药物组合物中，雷公藤苦，寒，祛风除湿，活血通络，消肿定痛，乃风湿热痹痛，关节僵硬，屈伸不利，腰膝疼痛等症之要药，用以为君；青风藤辛苦性平，祛风湿，通经络，善治风湿痹痛，关节肿胀，麻痹瘙痒等症，用以为臣；佐以穿山龙甘苦性温，具祛风除湿， 舒筋通络，活血止痛之功，一以助雷公藤祛风除湿，活血通络，消肿定痛，一以防雷公藤苦寒，大毒伤阳之性，故用以为佐。甘草甘、平，既可清热解毒，缓急止痛，又能调和诸药，以缓诸药峻猛之性，还可补脾益气，以防他药碍脾耗气，为佐使药。诸药合用，使风、湿、热得除， 经络通畅，肿消痛止，诸症向愈。本发明药物组合物，利用中医配伍理论将4味药材组方后，能够显著治疗类风湿性关节炎，同时，有效避免了雷公藤药材的毒副作用，发挥了减毒增效的作用，提高了用药的安全性，为临床用药提供了一种更为安全可靠的新选择。


图1NP700用量考察曲线2甘油用量考察曲线3明胶用量考察曲线4甘羟铝/柠檬酸用量考察曲线5正常对照组图6模型组图7地塞米松软膏组
图8组方低剂量 组图9组方中剂量组图10组方高剂量组图11雷公藤软膏组图12青风藤软膏组图13穿山龙软膏组
具体实施例方式实施例1本发明药物组合物的制备取雷公藤24g，青风藤18g，穿山龙18g，甘草12g，粉碎成粗粉，用80%乙醇回流提取两次，每次2小时，滤过，合并滤液，回收乙醇，浓缩成流浸膏(P =1.05 1.10)；加60% 乙醇使成240ml，混合后，静置，滤过，即得本发明药物组合物酊剂。实施例2本发明药物组合物的制备取雷公藤24g，青风藤18g，穿山龙18g，甘草12g。以上四味，雷公藤、青风藤、穿山龙、甘草粉碎成粗粉；用70%乙醇8倍量回流提取两次，每次1. 5小时，滤过，合并滤液，回收乙醇，浓缩至无醇味；加水至浓度含生药0. 4g/ml，上DlOl大孔吸附树脂(36g)，吸附流速为2BV/h，先用5倍量水洗脱，再用50%乙醇8倍量洗脱，洗脱流速为2BV/h，收集洗脱液，回收乙醇，干燥得纯化物粉末3. 02g。将单硬脂酸甘油酯2. 5g、石蜡l.Og、液体石蜡9.0g、司盘-800. lg、尼泊金乙酯 0. Olg共置一干燥烧杯中，加热至70 80°C使熔化；另将甘油l.Og、吐温-80 0. lg、蒸馏水 4. Oml共置另一烧杯中，加热至70 80°C使熔化；称取纯化物粉末2g，加适量丙二醇和异丙醇超声溶解得药液；将药液加入到油相中缓缓搅拌后，再将水相加入油相中搅拌均勻至冷凝，即得本发明药物组合物软膏剂。实施例3本发明药物组合物的制备取雷公藤24g，青风藤18g，穿山龙18g，甘草12g，以上四味，雷公藤、青风藤、穿山龙、甘草粉碎成粗粉；用70%乙醇8倍量回流提取两次，每次1. 5小时，滤过，合并滤液，回收乙醇，浓缩后，制得干浸膏粉8g ；取4g干浸膏粉进行巴布剂的制备，制备方法如下将聚丙烯酸钠(NP700) 1. Sg与羧甲基纤维素钠CMC-Na 0. 3g物理混勻后分散在部分甘油6g中，然后在搅拌的条件下倒入混有高岭土 Ig的12ml水中溶胀，为A相；将聚乙烯醇(PVA-124)0. Ig在80°C的4ml水中溶解后，转到45°C水浴，加入明胶0. Ig溶解，为B 相；卡波姆(CarbOpOl-940)0. 3g用9ml水溶胀，然后用三乙醇胺调节PH约为7，为C相；依次将甘油4g、薄荷脑0. 2g、氮酮0. 6g、丙二醇1. 5g、药物干膏粉4g混勻，为D相；将酒石酸 0. 04、柠檬酸0. 12g、甘羟铝0. 08g用2ml水混勻，为E相；将C相加入A相混勻，接着加入B相混勻，再加入D相混勻，最后加入E相混勻，混勻后加入蓖麻油0. 19g(0. 2ml)，混勻。整个混勻过程在50°C的水浴中进行，约20-40min。 混勻后趁热涂布；55°C烘干3小时，放冷，盖膜，即得本发明药物组合物的巴布剂。其中，蓖麻油的相对密度为0. 955-0. 970。实施例4巴布剂中各相基质的混合顺序考察对于本发明药物组合物的巴布剂而言，ABC相混合顺序并无明显差别，而D相及E相混合顺序比较重要，特别是E相需最后加入，以免搅拌不勻；浸膏粉需要用甘油分散，且浸膏粉中含量有金属离子，提前与A相混合与发生部分交联，难搅拌；此外，D、E两相不能混合后再与ABC相混合物混合，D、E两相混合会出现变稀，可能是酸与甘油发生反应成酯。如果按照简单的混合方式，也能使巴布剂成型，而本发明中优选实施例3的混合方式。实施例 5本发明药物组合物巴布剂制备工艺的考察经大量的文章检索，依据各辅料在基质中的作用和本身物理性质，以膏体的外观性状、凝聚时间、表面粘性为指标，进行组方和预试验研究。1、巴布剂基质单因素考察本筛选实验中，均采用如下方式进行制备先将聚丙烯酸钠NP700与羧甲基纤维素钠CMC-Na物理混勻后分散在甘油中，然后在搅拌的条件下倒入混有高岭土的水中溶胀， 加入已溶胀的卡波姆940混勻，再加入聚乙烯醇(PVA-124)、明胶混合液混勻，最后加入柠檬酸、甘羟铝水溶液，搅勻；混勻后趁热涂布；烘干，放冷，盖膜，即得。将以上处方作为基础处方，以初黏力、剥离强度和外观性状综合评价膏体，单因素考察各辅料在基质的影响力。 本发明初黏力的测定采用美国压敏胶带协会PSTC-6法，用“滚球平面停止法”测定巴布膏的初黏力。1. 1NP700用量的考察其他辅料固定的情况下，对NP700用量进行考察。结果见图1。结果表明当用量为1.8g时，基质粘性适中，剥离强度较大，不易从皮肤上脱落； 但当NP700用量为2. 6g时，基质难搅拌均勻。1.2甘油用量的考察其他辅料固定的情况下，对甘油用量进行考察。结果见图2。结果表明甘油对基质有良好的保湿能力，当用量为IOg时，保湿作用最佳；但随着甘油用量的增多，膏体很软，黏性大，手触基质拉丝。1.3明胶用量的考察其他辅料固定的情况下，对明胶用量进行考察。结果见图3。结果表明明胶能增加基质的强度，即基质表现出一定韧性，不易拉断。随着明胶用量的增加，基质的强度也相应增加，但基质的表面粘性也随之降低。用量达到0. 2g时较为合适，基质具有适中的粘性和强度。1. 4交联剂与交联调节剂用量的考察其他辅料固定的情况下，对交联剂与交联调节剂用量进行考察。结果见图4。结果表明随着交联剂与交联调节剂用量增加，基质交联程度增大，基质强度增强。基质黏性随交联剂与交联调节剂用量的增加而增大，但用量过多会导致基质强度过大， 黏性反而降低。所以，交联剂与交联调节剂用量分别为0. 08g、0. 16g较佳。综上所述，单因素考察结果表明NP700、甘油、明胶、甘羟铝/柠檬酸对巴布剂基质性能影响较大，所以将此四种辅料作为考察因素，进一步进行处方优化。2、正交试验法优化巴布剂基质配方根据预实验和单因素考察结果，固定CMC-Na、卡波姆940、高岭土，PVP的用量，考察NP700、甘油、明胶、甘羟铝/柠檬酸对巴布剂基质初黏力、剥离强度和外观性状的影响。 安排四因素三水平实验，选用L9(34)表进行试验。
表1考察因 素水平表
^. B 胃=
‘ A明胶(g) B甘羟铝/柠檬酸 C NP700 (g) D甘油(g) _(g^g)_
10. 10.06/0. 121.46
20.2 0.08/0. 16 1.8 8 _3_03_0. 1/0. 2__K)_试验用初黏力、剥离强度、外观性状3个指标的加权综合评分为考察指标来评价巴布剂工艺质量，其中移动距离越小越好，剥离强度时间越长越好，为方便工艺考察，将上述3个指标分别赋予加权值40 30 30，即方程应该为S = ai/a0X40+bi/b0X30+Ci/ c0X30。实验结果见表2、3。表2正交试验结果表
W因素
号_A_B_C_D_评分
1111183. 79
2122290.91
3133387.02
4212369.98
5223171.236231264. 78
7313258.01
8321361.0
9332158.81 Rl261. 72211. 78211. 78213.83
R2205.99223.14219. 7213. 7 R3177.82210.61216.26218 _RR_8^9_11. 36_^ΛΑ_4J/7_表3方差分析表
因素偏差平方和自由度F值P
A1215.399268. 7070.014B31.93521.8050.356 C (误差)17.6902
_D_3. 988_2_0. 225_0. 816由以上结果可知，显著性依次为A>D>B>C。取α = 0. 05，由方差分析结果可知Α对巴布剂的物理黏性具有显著影响，为主要因素。最佳方案依次为A1B2C2Dy即基质的配方为 ΝΡ700 1.8g、CMC-Na 0. 3g、甘油 10g、高岭土 1. 0g、卡波姆 940 0. 3、PVA124 0. lg、明胶0. lg、甘羟铝0. 08g、酒石酸0. 04g、柠檬酸0. 12g、薄荷脑0. 2g、氮酮0. 6g、丙二醇1. 5g、 蓖麻油0. 2g。3、干浸膏粉用量的筛选在上述优选基质配伍的情况下，对基质载药量进行考察，考察结果见下表
表4基质载药量考察结果表
加药量(g) 初黏力( ) 剥离强度(S)外观评价
““膏体均匀性、涂展性、皮肤追随性均较好；无
___“漏膏，膏体粘度较大，对基质性质影响不大。
膏体均匀性、涂展性、皮肤追随性均较好；无
___“漏膏，膏体粘度适中，对基质性质影响不大。
膏体均匀性、涂展性、皮肤追随性均较好；基 43017.34 本无漏膏，膏体粘度适中，对基质性质影响不
____X1_
,。m 膏体不均、出现条状物，涂展较难；稍有漏膏，
KZL <U / (-)
__ “膏体粘度明显减小，对基质性质影响较大。结果表明，使用“2”项下的优选基质，当加入干浸膏粉2_5g时，巴布剂均能成型； 当加入干浸膏粉2-4g时，对基质无明显影响，膏体性质较好；当加入干浸膏粉3-4g时，膏体的粘度更为适中。因此，干浸膏粉加入量可选用2-5g，优选2-4g，更优选3-4g。综上，本巴布剂的最佳配伍为干浸膏粉3_4g、NP700 1. 8g、CMC-Na 0. 3g、甘油 10g、高岭土 1. 0g、卡波姆 940 0. 3、PVA124 0. lg、明胶 0. lg、甘羟铝 0. 08g、酒石酸 0. 04g、 柠檬酸0. 12g、薄荷脑0. 2g、氮酮0. 6g、丙二醇1. 5g、蓖麻油0. 2g。以下通过具体试验例来说明本发明的有益效果。试验例1本发明药物组合物酊剂的药效学试验1. 1 动物健康 Wistar 大白鼠，6 周龄，体重(130士20) g、(180士20) g、(150士20) g， 雌雄均有。健康昆明种小白鼠，4周龄，体重(20士2)g、(13士2)g，雌雄均有。1.2药物扶他林，北京诺华制药有限公司生产(批准文号国药准字H19990291)； 本发明药物组合物(实施例1制备的酊剂)，批号100916、101019、101118。角叉菜胶美国sigma公司产品。弗氏完全佐剂北京博蕾德公司。1. 3仪器鼠足容积测定仪。2方法与结果2. 1对大鼠角叉菜胶性足肿胀的影响取大鼠72只，体重(130士20)g，雌雄各半，随机分为空白对照组和模型组，本发明药物组合物高剂量组、中剂量组和低剂量组及阳性药物对照组，酊剂按0. 5ml/次，膏剂按 0. 5g/次，涂抹患处，3次/d,连续14d。末次给药后Ih测定鼠足容积(ml)。然后将角叉菜胶生理盐水0. Iml注入大鼠左后肢足拓皮下致炎，于注入后lh、2h、4h、6h测定鼠足容积，计算出肿胀值，用t检验，比较各时间给药组与对照组的差异情况。结果见表5，空白对照组、本发明药物组合物各组(高中低剂量)足肿胀值均低于模型组，高剂量组致炎后2h、4h、6h足肿胀与模型组比较，差异有非常显著性意义(P < 0. 01)。中、低剂量组足肿胀值虽无显著性差异，但与地塞米松软膏组作用一致。表明本发明药物组合物能抑制角叉菜胶所致的足肿胀，且作用与药物剂量有关。表5不同时间各组大鼠角叉菜胶性足肿胀的比较(x±s，ml)
权利要求
1.一种治疗类风湿性关节炎的药物组合物，其特征在于它是由如下重量配比的原料药制备而成的制剂雷公藤16. 8-31. 2份，青风藤12. 6-23. 4份，穿山龙12. 6-23. 4份，甘草8. 4-15. 6份。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于它是由如下重量配比的原料药制备而成的制剂雷公藤24份，青风藤18份，穿山龙18份，甘草12份。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于所述制剂是以原料药的水或有机溶剂提取物为活性成分，加上药学上常用的辅料或辅助性成分制备而成。
4.根据权利要求1-3任意一项所述的药物组合物，其特征在于所述制剂为外用制剂。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于所述制剂为酊剂、膏剂、洗剂、搽剂。
6.一种治疗类风湿性关节炎的巴布剂，其特征在于它是由如下重量配比的原辅料制备而成的制剂原料药为雷公藤16. 8-31. 2份，青风藤12. 6-23. 4份，穿山龙12. 6-23. 4份，甘草8. 4-15. 6份； 基质辅料为黏合剂4. 16-10. 4份、保湿剂16-40份、填充剂1. 6-4份、交联剂0. 12-0. 32份、交联调节剂0. 25-0. 64份、透皮吸收促进剂3. 68-9. 2份、PH调节剂1. 6-4份、软化剂0. 30-0. 76 份、水 43. 2-108 份。
7.根据权利要求6所述的巴布剂，其特征在于所述黏合剂为聚丙烯酸钠NP-700、聚丙烯酸钠NP-600、聚丙烯酸、海藻酸钠、羧甲基纤维素及其钠盐、卡波姆、明胶、桃胶、阿拉伯胶、西黄耆胶、聚乙烯醇、PVP、琼脂、淀粉中的一种或两种以上的组合；保湿剂为甘油、聚乙二醇、山梨醇、丙二醇中的一种或两种以上的组合；填充剂为高岭土、氧化锌、二氧化钛、皂土、碳酸钙、微粉硅胶中的一种或两种以上的组合；交联剂为甘羟铝、氯化铝、氢氧化铝、氢氧化钙、氯化钙中的一种或两种以上的组合； 交联调节剂为柠檬酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、EDTA中的一种或两种以上的组合； 透皮吸收促进剂为油酸、氮酮、冰片、桉叶油、丙二醇、薄荷脑、N-甲基-吡咯烷酮中的一种或两种以上的组合；PH调节剂为三乙醇胺、酒石酸中的一种；软化剂为丙二醇、甘油、聚乙二醇200、400、600、蓖麻油中的一种或两种以上的组合。
8.权利要求6或7所述巴布剂的制备方法，其特征在于具体方法如下(1)取雷公藤16.8-31. 2份，青风藤12. 6-23. 4份，穿山龙12. 6-23. 4份，甘草8. 4-15. 6 份，粉碎，用60-80%乙醇提取，滤过，合并滤液，回收溶剂后，制得干浸膏粉；(2)将3.36-8. 4份黏合剂、1. 6-4份填充剂与9. 6_24份保湿剂分散均勻，再加19. 2-48 份水，混合均勻后，待溶胀完全，即得A相；再取0. 32-0. 8份黏合剂溶于6. 4-16份水中，混合均勻，即得B相； 取0. 48-1. 2份黏合剂，加14. 4-36份水溶胀后，用1. 6-4份PH调节剂调节PH至中性，作为C相；取步骤(1)制得的干浸膏粉， 与6. 4-16份保湿剂、3. 68-9. 2份透皮吸收促进剂混勻后， 为D相；取0. 12-0. 32份交联剂、0. 25-0. 64份交联调节剂，加入3. 2-8份水混勻后，为E相；(3)先取A、C相混勻后，再加入B相混合均勻，或者直接将A、B、C相混勻；再加入D相混勻，最后加入E相，混勻后，加入0. 30-0. 76份软化剂，混合均勻，涂布，干燥，切割，包装即得巴布剂；或(4)直接将A、B、C、D、E相混勻后，加入0.30-0. 76份软化剂，混合均勻，涂布，干燥，切害!]，包装即得巴布剂。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于A相中的黏合剂为聚丙烯酸钠 NP700、羧甲基纤维素钠；B相中的黏合剂为聚乙烯醇PVA-124、明胶；C相中的黏合剂为卡波姆 940。
10.权利要求1-5任意一项所述的药物组合物在制备抗炎、镇痛、治疗类风湿性关节炎的药物中的用途。
全文摘要
本发明公开了一种治疗类风湿性关节炎的药物组合物，它是由如下重量配比的原料药制备而成的制剂雷公藤16.8-31.2份，青风藤12.6-23.4份，穿山龙12.6-23.4份，甘草8.4-15.6份。本发明还公开了该药物组合物的用途以及一种巴布剂及其制备方法。本发明药物组合物对类风湿性关节炎起到了显著的治疗作用，同时，还有效降低了雷公藤药材的毒副作用，提高了用药的安全性，为临床用药提供了一种更为安全可靠的新选择。
文档编号A61P29/00GK102380015SQ201110347820
公开日2012年3月21日 申请日期2011年11月4日 优先权日2011年11月4日
发明者徐伟, 李煌, 褚克丹, 阮时宝, 陈立典 申请人:福建中医药大学