专利名称：含齐留通的膜控型缓释微丸及其制备方法
技术领域：
本发明属于药物制剂领域，涉及一种含齐留通的膜控型缓释微丸及其制备方法。
背景技术：
齐留通(Zileuton)化学名为N-羟基N-[l_(2-苯并噻吩)乙基]脲，最早于1988 年由美国ABBOT实验室合成，1996年12月FDA批准该药正式在美国上市，用于预防和治疗 12岁以上人群的慢性哮喘。齐留通是一种新型的5-脂氧酶抑制剂，其作用机理是通过抑制5-脂氧酶的活性来拮抗白三烯的合成，从而有效控制哮喘炎症的发展过程(白三烯是花生四烯酸经5-脂氧酶催化合成的一种高活性炎性物质，在哮喘发病过程中起重要作用)。作为抗哮喘病的全新类别药物，齐留通具有一定的气管保护、气管扩张和抗炎作用。在美国，由于该药疗效肯定， 副作用小，已被美国正式收入国家哮喘教育和预防纲要，作为长期控制哮喘的治疗用药。齐留通早期市售品种为普通片剂，由于齐留通半衰期短(t1/2 = 2. 5h)，需多次给药G次/日)，服用麻烦，临床顺应性差。自2003年起，美国CriticalTherapeutics公司与英国Skypharma公司采用Geomatrix专利技术进行其骨架型缓释片的开发，并于2007年成功经美国FDA批准上市销售。同普通片剂每天需给药4次相比，齐留通缓释片每天只需给药两次，明显减少了用药次数，提高了患者的顺应性。但，骨架型缓释片为一单元型给药系统，单一缓释片的质量如有缺陷会造成突释效应，给用药安全带来隐患；同时，不同批次缓释片间释药行为的重现性较难控制，且体内吸收个体差异大；另外，齐留通自身对胃肠道有一定的刺激作用，病人服用后存在恶心、呕吐等不良反应。膜控型缓释微丸由含药丸芯和外层聚合物衣膜组成，是一种多单元型给药系统其通过合理控制各个小单元的释药速率即配比控制整体微丸制剂的药物释放速率，具有一单元型给药系统不可比拟的优点，可获得更为理想易控的释药速率。因此，根据临床需要，并结合齐留通自身的特点，目前，亟待将其开发为释药行为理想可控、应用优势明显的含齐留通的多单元膜控型缓释微丸。
发明内容
为了弥补上述提及的现有技术的空白，本发明所要解决的技术问题在于提供一种含齐留通的膜控型缓释微丸及其制备方法。该膜控型缓释微丸体外释药速率稳定可控，重现性好，临床口服给药后无胃肠道不良反应，安全、有效性佳。本发明的一个目的是为了提供一种含齐留通的膜控缓释微丸制剂，其中，所述膜控缓释微丸制剂含有重量份配比为1 3 1 7的速释包衣微丸和缓释包衣微丸，其中所述包衣微丸由含齐留通的含药丸芯及包裹于所述含药丸芯之外的包衣层组成，所述含药丸芯与所述包衣层的重量份配比为5 1 15 1。优选地，以重量百分比计所述速释包衣微丸和所述缓释包衣微丸的包衣层处方组成为
1)速释微丸包衣层处方组成普通型薄膜包衣材料57.7. 66. 7.
增塑剂11.5%-‘15. 6%
抗粘剂17.8%-.30. 8%2)缓释微丸包衣层处方组成
缓释型薄膜包衣材料30.4% 39.0%
增塑剂2.6% 5.1%
致孔剂0 2.5%
抗粘剂58.4% 62.0%。优选地，所述普通型薄膜包衣材料选自羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素中的至少一种；所述缓释型薄膜包衣材料选自丙烯酸树脂、乙基纤维素、醋酸纤维素中的至少一种。优选地，所述增塑剂选自柠檬酸三乙酯、甘油、丙二醇、聚乙二醇类、邻苯二甲酸酯类中的至少一种；其中，所述增塑剂还可选自本领域在包衣时常用的增塑剂。优选地，所述致孔剂选自羟丙基甲基纤维素、蔗糖、氯化钠、吐温、司盘、聚乙二醇中的至少一种；所述抗粘剂选自滑石粉、微粉硅胶、二氧化钛、硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯中的至少一种。其中，所述致孔剂还可选自本领域在包衣时常用的致孔剂；所述抗粘剂还可选自本领域在包衣时常用的抗粘剂。优选地，所述含药丸芯为含有齐留通、稀释剂、粘合剂的微粒。优选地，以重量百分比计所述含药丸芯的处方组成为
齐留通 60. 0% 73. 2%稀释剂26. 8 % 40. 0 %粘合剂0. 0 % 5. 5 %。优选地，所述稀释剂选自淀粉、乳糖、蔗糖、糊精、预胶化淀粉、微晶纤维素中的至少一种，优选微晶纤维素。优选地，所述粘合剂选自羟丙基甲基纤维素、聚维酮、淀粉、预胶化淀粉中的至少一种。优选地，所述含药丸芯的粒径为0. 5 0. 9mm。优选地，使用桨法检测所述膜控缓释微丸制剂时，所述膜控缓释微丸制剂在0. 5 小时的累积释放度不低于20%。优选地，使用桨法检测所述膜控缓释微丸制剂时，所述膜控缓释微丸制剂在8小时的累积释放度不低于85%。本发明的另一目的是提供一种制备上述膜控型缓释微丸制剂的方法，其中，所述方法包括以下步骤1)含药丸芯的制备将齐留通、稀释剂与粘合剂过80目筛，按处方配比混勻，加入适量70%乙醇制成软材，经挤出机筛板挤出置滚圆机内滚圆颗粒，取出经烘干、热处理后筛分目标粒径范围的微丸，即得含药丸芯；2)含药丸芯的包衣按速释包衣微丸和缓释包衣微丸包衣层的处方分别配制包衣液，采用流化床底喷包衣技术对含药丸芯分别包衣后，干燥热处理，可得含齐留通的速释包衣微丸和缓释包衣微丸；3)含齐留通的膜控型缓释微丸的制备将2、所得含齐留通的速释包衣微丸和缓释包衣微丸以一定的比例配合均勻，即得含齐留通的膜控型缓释微丸制剂。优选地，所述方法步骤1)中滚圆颗粒时，所述滚圆机的转速为800 1500rpm，滚圆时间5 15min。优选地，所述方法步骤2、所述包衣时，所述流化床的设备参数进风温度37 42 0C，进风量100 120L/min，包衣液流速0. 8 1. 2mL/min,雾化压力为0. 18 0. 22MPa。优选地，所述方法包括将所述含齐留通的膜控型缓释微丸制剂直接分剂量封装， 或填装为硬胶囊，或压制成片。本发明制备膜控型缓释微丸制剂的技术方案优选为1)含药丸芯的制备将齐留通、稀释剂与粘合剂过80目筛，按处方配比混勻，加入适量70%乙醇制成软材，经挤出机筛板挤出得条状物料，将条状物料置滚圆机内，调节转速 800 1500rpm和滚圆时间5 15min，使颗粒完全滚圆，取出微丸烘干，经40°C热处理1 后筛分0. 5 0. 9mm的微丸，即得含药丸芯；2)含药丸芯的包衣采用底喷式流化床(DPL-30/60多功能制粒包衣机流化床底喷包衣技术对含药丸芯分别包衣；按速释包衣微丸和缓释包衣微丸包衣层的处方分别称量所述组分，将所述组分加适量水于包衣桶内搅拌混合均勻；将含药丸芯适量加入至流化室中，调节设备各参数 进风温度37 42°C，进风量100 120L/min，包衣液流速0. 8 1. 2mL/min,雾化压力为 0. 18 0. 22MPa ；优选地，包衣过程中，使物料温度控制在观 31°C ；优选地，包衣结束后35°C下继续干燥lOmin，可得含齐留通的速释包衣微丸和缓释包衣微丸；3)含齐留通的膜控型缓释微丸的制备将2、所得含齐留通的速释包衣微丸和缓释包衣微丸以一定的比例配合均勻，即得含齐留通的膜控型缓释微丸制剂。与现有的齐留通缓释片相比，本发明提供的一种含齐留通的膜控缓释微丸制剂具有以下有益效果1)本发明提供的一种含齐留通的膜控缓释制剂释药速率稳定可控所述含齐留通的膜控缓释制剂是一种多单元型给药系统，即是由多个粒径较小的单元丸芯组成的给药系统，将两种不同释药规律的小单元(微丸)组合成多单元系统以获得更为理想易控的释药速率，避免了现有缓释片的突释效应。当使用桨法检测本发明所述膜控缓释微丸制剂时， 所述膜控缓释微丸制剂在0. 5小时的累计释放度不低于20%，优选地，所述膜控缓释微丸制剂在8小时的累计释放度不低于85% ；2)本发明提供的一种含齐留通的膜控缓释制剂的临床有效率明显提高，同时胃肠道不良反应发生率也得到了大幅度减低。经临床验证，本发明膜控缓释制剂总有效率可达到89. 2%，而胃肠道不良反应发生率仅有3. 5% ；3)本发明提供的一种含齐留通的膜控缓释制剂中每个小单元粒径较小，在胃肠道内的转运时间受消化道输送节律的影响小，其吸收一般不受胃排空速率的影响，因此该释药系统体内吸收的个体间差异性小，吸收动力学重现性好；同时，本发明提供的制备上述含齐留通的膜控缓释制剂的方法通过在各个步骤的严格控制，具有重现性好，制备效率高，可放大产业化生产的优点。
图1为实施例9、10和11所得含齐留通的膜控缓释微丸制剂体外累计释放度曲线图；图2为实施例9所得含齐留通的膜控缓释微丸制剂和ZYFLO CR 骨架控释片体外累计释放度曲线比较图。
具体实施例方式为了使本领域的技术人员能够更加清楚地了解本发明所提供的技术方案，下面提供实现本发明技术方案的实施例。实施例1含药丸芯的制备处方齐留通 3000g蔗糖(稀释剂) 1500g淀粉(粘合剂) 500g制备工艺称取齐留通、蔗糖、淀粉适量，分别过80目筛，按处方配比混勻，加入适量70%乙醇，制备软材，经挤出机筛板挤出得条状物料，将条状物料置滚圆机内，调节转速1500rpm和滚圆时间5min，使颗粒完全滚圆，取出微丸烘干，经40°C热处理1 后筛分 0. 5 0. 9mm的微丸，即得含药丸芯，结果所得含药丸芯外观光洁、圆整，脆碎度低，适于包衣。实施例2含药丸芯的制备处方齐留通3000g微晶纤维素(稀释剂) IlOOg制备工艺同实施例1的制备方法，其中将条状物料置滚圆机内进行滚圆时，调节转速为800rpm、滚圆时间15min。实施例3含药丸芯的制备处方齐留通 3000g淀粉(稀释剂) I25Og聚维酮(粘合剂) 200g制备工艺同实施例1。实施例4含药丸芯的制备
处方齐留通3000g微晶纤维素(稀释剂) 1300g聚维酮(粘合剂)250g制备工艺同实施例1。实施例5速释包衣微丸的制备按实施例1所述处方工艺制备含药丸芯，采用下述包衣液的处方和包衣工艺进行包衣，即得速释包衣微丸，其中含药丸芯和包衣层的重量份配比为10 1。包衣液处方羟丙基甲基纤维素300g聚乙二醇400 (增塑剂) 60g滑石粉(抗粘剂)ieog包衣工艺采用底喷式流化床(DPL-30/60多功能制粒包衣机，重庆精工制药机械有限公司)对含药丸芯进行包衣，喷枪喷嘴直径为1.8mm;按上述包衣液处方，将羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇400、吐温-80、滑石粉和适量水搅拌下混合均勻；将含药丸芯适量加入至流化室中，调节设备各参数进风温度37 42°C，进风量100 120L/min，包衣液流速 0. 8 1. 2mL/min，雾化压力为0. 18 0. 22MPa ；包衣过程中，根据物料流化状态或温度，对喷液速率进行相应调整，使物料温度控制在观 31°C，微丸的流化状态较好，包衣后微丸相互间无粘连现象；包衣结束后35°C下继续干燥lOmin，将微丸从流化床内取出，即得速释包衣微丸。实施例6速释包衣微丸的制备按实施例4所述处方工艺制备含药丸芯，采用下述包衣液的处方和包衣工艺进行包衣，即得速释包衣微丸，其中含药丸芯和包衣层的重量份配比为15 1。包衣液处方羟丙基纤维素300g丙二醇(增塑剂)70g二氧化钛(抗粘剂)80g包衣工艺同实施例5所述。实施例7缓释包衣微丸的制备按实施例4所述处方工艺制备含药丸芯，采用下述包衣液的处方和包衣工艺进行包衣，即得缓释包衣微丸，其中含药丸芯和包衣层的重量份配比为5 1。包衣液处方尤特奇 RS30D900g
尤特奇 RL30DIOOg
柠檬酸三乙酯(增塑剂)20g
滑石粉(抗粘剂)450g 包衣工艺同实施例5所述。需要说明的是尤特奇 RS30D、尤特奇 RL30D (上海昌为医药辅料技术有限公司)均为聚合物含量为30%的水分散体，水分散体中聚合物均为聚丙烯酸树脂类膜控包衣材料其中尤特奇 RS30D中的聚合物是由丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯三者按1 2 0.1的摩尔比聚合而成的；尤特奇 RL30D中的聚合物是由丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯三者按1 2 0.2的摩尔比聚合而成的。实施例8缓释包衣微丸的制备按实施例1所述处方工艺制备含药丸芯，采用下述包衣液的处方和包衣工艺进行包衣，即得缓释包衣微丸，其中含药丸芯和包衣层的重量份配比为7 1。包衣液处方
乙基纤维素240g
聚乙二醇400 (增塑剂)40g
羟丙基曱基纤维素(致孔剂) 20g
微粉桂股(抗粘剂)490g包衣工艺同实施例5所述。实施例9膜控型缓释微丸制剂的制备将实施例6所得速释包衣微丸和实施例7所得缓释包衣微丸以1 7的重量份比例配合，并混合均勻，即得释药速率理想可控的含齐留通的膜控型缓释微丸制剂。实施例10膜控型缓释微丸制剂的制备将实施例6所得速释包衣微丸和实施例8所得缓释包衣微丸以1 5的重量份比例配合，并混合均勻，即得释药速率理想可控的含齐留通的膜控型缓释微丸制剂。实施例11膜控型缓释微丸制剂的制备将实施例6所得速释包衣微丸和实施例7所得缓释包衣微丸以1 3的重量份比例配合，并混合均勻，即得释药速率理想可控的含齐留通的膜控型缓释微丸制剂。实施例12膜控型缓释微丸制剂的制备膜控型缓释微丸制剂由速释包衣微丸和缓释包衣微丸按照1 6的重量份混勻， 其中速释包衣微丸和缓释包衣微丸分别以实施例3制备得到的含药微丸为丸芯，由以下处方中的包衣液包衣后制得，其中速释包衣微丸含药丸芯和包衣层的重量份配比为8 1，缓释包衣微丸含药丸芯和包衣层的重量份配比为10 1。速释包衣微丸的包衣液处方
曱基纤维素羟乙基纤维素
190 g 95g
甘油(增塑剂)
硬脂酸镁(抗粘剂)缓释包衣微丸的包衣液处方
乙基纤维素醋酸纤维素
65g 108g
IOOg 150g
邻笨二曱酸二乙酯(增塑剂) 35g
微粉桂胶(抗粘剂)455g包衣工艺同实施例5所述。实施例13采用2010版《中国药典》(二部)桨法测定实施例9、10和11所得含齐留通的膜控型缓释微丸制剂的释放度，具体方法如下溶出介质为50mM的十二烷基硫酸钠(SDS)水溶液900mL ；溶出温度37士0. 5°C;转速75r/min ；调节好溶出仪(^ -6，天津大学无限电厂)各参数，待系统稳定后，称取所得含齐留通的膜控型缓释微丸制剂6份适量(每份以齐留通计600mg)，分别置于6个溶出杯中， 定时抽取溶出液5. OmL (并迅速补足等量新鲜溶出介质)，过0. 45微孔滤膜后采用紫外_可见吸光光度法测定其浓度，并计算各取样点的溶出度(取样时间点分别在0. 5hUh.2h.3h, 4h、5h、6h、7h、8ti)。根据上述测定结果以累计释放度y对时间t作图，结果表明实施例9、10和11所得含齐留通的膜控型缓释微丸制剂释放度均符合零级释放方程，拟合所得释放曲线实施例 9 为 y9 = 0. 0880t9+0. 216 (r92 = 0. 991)，实施例 10 为 y1(l = 0. 0893t10+0. 186 (r102 = 0. 987)， 实施例11为yn = 0. 0859tn+0. 203 (rn2 = 0. 980)；由此可知，本发明实施例9、10、11所得含齐留通的膜控型缓释微丸制剂释药行为理想可控，且0. 5h内累计释放度均不低于20% (分别为26. 0%,23. 0%、24. 6% )，有助于给药后迅速达到有效血药浓度产生作用，8h内累计释放度均在85%以上(分别为92. 0%,90.6%,89. 5% )，符合药典要求。实施例14采用实施例13所述释放度的测定方法对实施例9自制含齐留通的膜控型缓释微丸制剂和市售ZYFLO CR 骨架控释片进行释放度的测定，结果见附图2。由附图2可知1)实施例9自制含齐留通的膜控型缓释微丸制剂因包含有速释部分，释放初期可迅速释放药物，0. 5h累计释放度约为沈.0%，而市售ZYFLO CR 骨架控释片O. 5h累计释放度仅为5%左右，因此本发明自制含齐留通的膜控型缓释微丸制剂可在更短的时间内达到有效治疗浓度发挥药效；幻实施例9自制含齐留通的膜控型缓释微丸制剂由速释部分和缓释部分共同组成，可在达到有效治疗浓度后更为平稳的释放药物；3)实施例9自制含齐留通的膜控型缓释微丸制剂内累计释放度(92.0%)在90%以上，市售 ZYFLO CR 骨架控释片累计释放度仅为82. 7%，因此，在一定程度上可提高其生物利用度。实施例15哮喘(Bronchial Asthma)是世界公认的医学难题，被世界卫生组织列为疾病中四大顽症之一，它是由多种细胞特别是肥大细胞、嗜酸性粒细胞和T淋巴细胞参与的慢性气道炎症。齐留通是抗哮喘病的全新类别药物，具有一定的气管保护、气管扩张和抗炎作用， 本发明制备了含齐留通的膜控型缓释微丸制剂，并以市售ZYFLO CR 骨架控释片为对照，通过本实施例研究其临床应用效果和优势。受试者选择选择确诊的具有典型临床慢性哮喘发作史患者240例，严重程度为轻至中度，随机分为A、B两组；受试患者年龄均在18 65周岁其中，A组男性患者67例， 女性患者53例，平均年龄34. 6岁；B组男性患者61例，女性患者59例，平均年龄35. 8岁。治疗方案A组给予实施例9所得含齐留通的膜控型缓释微丸制剂，B组给予市售 ZYFLO CR 骨架控释片；A、B两组给药方式均为口服，开始剂量以齐留通计为eoomg/ 次，给药频率2次/日；1周后增加为1200mg/次，给药频率2次/日，持续给药7周。疗效观察指标以FEVl值(一秒钟用力呼气容积)和胃肠道不良反应发生率为主要观察指标，对受试患者进行临床观察；其中，FEVl增加量> 35%为临床控制，FEVl增加 25% 35%为显效，FEVl增加15% 为好转，FEVl测定值无改善或反而加重为无效， 总有效率=(临床控制+显效数)/各组受试者例数。实验结果给药8周后，A、B两组临床总有效率和胃肠道不良反应发生率如下临床总有效率
组别病例数临床控制显效好转无效总有效率％A组120753294 89.2B组1206137139 81.7 胃肠道不良反应发生率
权利要求
1.一种含齐留通的膜控缓释微丸制剂，其特征在于，所述膜控缓释微丸制剂含有重量份配比为1 3 1 7的速释包衣微丸和缓释包衣微丸，其中所述包衣微丸由含齐留通的含药丸芯及包裹于所述含药丸芯之外的包衣层组成，所述含药丸芯与所述包衣层的重量份配比为5 1 15 1。
2.根据权利要求1所述的膜控缓释微丸制剂，其特征在于，以重量百分比计所述速释包衣微丸和所述缓释包衣微丸的包衣层处方组成为1)速释微丸包衣层处方组成普通型薄膜包衣材料 57. 7 % 66. 7 %增塑剂11. 5% 15.6%抗粘剂17. 8% 30. 8%;2)缓释微丸包衣层处方组成缓释型薄膜包衣材料30.4% 39.0%增塑剂2.6% 5.1%致孔剂0 2.5%抗粘剂58.4% 62.0%。
3.根据权利要求2所述的膜控缓释微丸制剂，其特征在于，所述普通型薄膜包衣材料选自羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素中的至少一种；所述缓释型薄膜包衣材料选自丙烯酸树脂、乙基纤维素、醋酸纤维素中的至少一种。
4.根据权利要求2所述的膜控缓释微丸制剂，其特征在于，所述增塑剂选自柠檬酸三乙酯、甘油、丙二醇、聚乙二醇类、邻苯二甲酸酯类的至少一种；所述致孔剂选自羟丙基甲基纤维素、蔗糖、氯化钠、吐温、司盘中的至少一种；所述抗粘剂选自滑石粉、微粉硅胶、二氧化钛、硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯中的至少一种。
5.根据权利要求1 4所述的膜控缓释微丸制剂，其特征在于，所述含药丸芯为含有齐留通、稀释剂、粘合剂的微粒。
6.根据权利要求5所述的膜控型缓释微丸制剂，其特征在于，以重量百分比计所述含药丸芯的处方组成为齐留通 60. 0% 73.2%稀释剂洸.8% 30. 0%粘合剂 0.0% 10.0%。
7.根据权利要求5所述的膜控型缓释微丸制剂，其特征在于，所述稀释剂选自淀粉、乳糖、蔗糖、糊精、预胶化淀粉、微晶纤维素中的至少一种。
8.根据权利要求5所述的膜控型缓释微丸制剂，其特征在于，所述粘合剂选自羟丙基甲基纤维素、聚维酮、淀粉、预胶化淀粉中的至少一种。
9.根据权利要求5所述的膜控型缓释微丸制剂，其特征在于，所述含药丸芯的粒径为 0. 5 0. 9mmο
10.根据权利要求1所述的膜控缓释微丸制剂，其特征在于，使用桨法检测所述膜控缓释微丸制剂时，所述膜控缓释微丸制剂在0. 5小时的累积释放度不低于20%。
11.根据权利要求1或10任一项所述的膜控缓释微丸制剂，其特征在于，使用桨法检测所述膜控缓释微丸制剂时，所述膜控缓释微丸制剂在8小时的累积释放度不低于85%。
12.制备权利要求1 11任一项所述的膜控型缓释微丸制剂的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤1)含药丸芯的制备将齐留通、稀释剂与粘合剂过80目筛，按处方配比混勻，加入适量 70%乙醇制成软材，经挤出机筛板挤出置滚圆机内滚圆颗粒，取出经烘干、热处理后筛分目标粒径范围的微丸，即得含药丸芯；2)含药丸芯的包衣按速释包衣微丸和缓释包衣微丸包衣层的处方分别配制包衣液， 采用流化床底喷包衣技术对含药丸芯分别包衣后，干燥热处理，可得含齐留通的速释包衣微丸和缓释包衣微丸；3)含齐留通的膜控型缓释微丸的制备将2、所得含齐留通的速释包衣微丸和缓释包衣微丸以一定的比例配合均勻，即得含齐留通的膜控型缓释微丸制剂。
13.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，所述方法步骤1)中滚圆颗粒时，所述滚圆机的转速为800 1500rpm，滚圆时间5 15min。
14.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，所述方法步骤幻所述包衣时，所述流化床的设备参数进风温度37 42°C，进风量100 120L/min，包衣液流速0. 8 1. 2mL/ min，雾化压力为0. 18 0. 22MPa0
15.根据权利要求11 14任一项所述的方法，其特征在于，所述方法包括将所述含齐留通的膜控型缓释微丸制剂直接分剂量封装，或填装为硬胶囊，或压制成片。
全文摘要
本发明公开了一种含齐留通的膜控型缓释微丸及其制备方法。所述膜控缓释微丸制剂含有重量份配比为1∶3～1∶7的速释包衣微丸和缓释包衣微丸，其中所述包衣微丸由含齐留通的含药丸芯及包裹于所述含药丸芯之外的包衣层组成，所述含药丸芯与所述包衣层的重量份配比为5∶1～15∶1。本发明提供的含齐留通的膜控型缓释微丸释药速率稳定可控、临床有效率明显提高，同时胃肠道不良反应发生率也得到了大幅度减低，且制备工艺简单，重现性好，适于放大生产。
文档编号A61K9/16GK102429872SQ20111037946
公开日2012年5月2日 申请日期2011年11月25日 优先权日2011年11月25日
发明者常坦然, 蒋立新, 谭剑平 申请人:舒泰神(北京)生物制药股份有限公司