专利名称：作为trpv3拮抗剂的色烯酮衍生物的制作方法
技术领域：
本专利申请涉及作为TRPV3拮抗剂的色烯酮衍生物。
背景技术：
离子移动通过细胞膜通过专门的蛋白实现。TRP通道是一个非选择性阳离子通道的大家族，起到协助调控离子流和膜电位的作用。TRP通道被分为包括TRPV家族在内的6个亚家族。TRPV3是TRP通道的TRPV类的成员。TRPV3是钙通透性的非选择性阳离子通道。除了钙离子，TRPV3通道对其他阳离子、如钠离子而言是通透性的。因此，TRPV3通道通过调节阳离子(如钙离子和钠离子)流来调节膜电位。TRPV3受体在机理上有别于电压门控钙通道。通常，电压门控钙通道对膜去极化进行应答，并打开通道以允许钙离子从胞外基质流入，从而引起胞内钙水平或浓度的增加。相反，非选择性的L型(1ng-1asting)TRP通道在离子浓度方面产生更持久的变化，并且该通道是配体门控的(通过化学试剂如2-氨基乙氧基二苯基硼酸酯[2-APB]、香草素(vanilloid)和热进行调节)。这些机理上的不同伴随着电压-门控通道和TRP通道结构上的差异。因此，尽管在多种细胞类型中和应答众多刺激方面有很多不同的通道起到调节离子流与膜电位的作用，认识到不同种类的离子通道之间在结构性、功能和机理方面的显著差异十分重要。TRPV3 蛋白是在皮肤细胞(Peier 等，Science (2002)，296，2046-2049)和背根神经节、三叉神经节、脊髓和脑(Xu 等，Nature (2002)，418，181-185 ;Smith 等，Nature (2002),418,186-188)中表达的热敏通道。在角质形成细胞系中，TRPV3的刺激引起炎症介体、如白细胞介素-1的释放。因此，TRPV3也可在调节由炎症刺激的释放引起的疼痛和炎症中发挥重要作用。如本文所述，尤其是TRPV3蛋白可被用于筛选分析，以鉴别对TRPV3(包括但不限于人TRPV3、小鼠TRPV3、大鼠TRPV3和果蝇TRPV3)的功能进行调节的化合物。US2004/0009537(/ 537申请)公开了对应于人TRPV3、小鼠TRPV3和果蝇TRPV3的序列。例如，'537申请的SEQ ID Nos 106和107分别对应于人的核酸序列和氨基酸序列。'537申请的SEQ ID Nos 108和109分别对应于小鼠的核酸序列和氨基酸序列。TRPV3的功能基本上牵涉到疼痛的接收和转导。因此，期望鉴别并制出可调节TRPV3的一种或多种功能的化合物。WO 2007/056124、WO 2008/140750 和 WO 2008/033564 公开了用于治疗 TRPV3 介导的多种疾病的TRPV3调节剂、尤其是拮抗剂。在致力于发现更好的镇痛药的过程中，仍然需要对由TRPV3调节的疾病、病症(conditions)和/或障碍(disorders)进行治疗性处理。
发明内容
本专利申请涉及通式(I)的化合物:X^(R3)n
(1>其中，R1独立地选自硝基、氰基、卤素、-0Ra、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环基团、_NR4R5、-S(O)pNR4R5和-S(O)pR4 ；R2选自氢、卤素、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、或者取代或未取代的杂环基团；其中取代基独立地选自齒素、硝基、氰基、-NR4R5、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的卤代烷基、取代或未取代的卤代烷氧基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基团以及取代或未取代的杂芳基；R3可以相同或不同，选自硝基、氰基、卤素、_0Ra、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的齒代烷基、取代或未取代的氰基烷基、取代或未取代的氰基烷氧基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基团以及取代或未取代的杂芳基；Ra独立地选自氢、取代或未取代的烷基、直链或支链烷基、取代或未取代的卤代烷基、取代或未取代的氰基烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烷氧基烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环基团、取代或未取代的环烧基烧基、取代或未取代的芳基烧基、取代或未取代的杂芳基烧基以及取代或未取代的杂环基烷基；R4和R5独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的环烧基、取代或未取代的环烧基烧基、取代或未取代的环稀基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取 代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳基烷基、取代或未取代的杂环基团以及取代或未取代的杂环基烷基；‘n’是选自0到5的整数，包含两端值；‘m’是选自0到4的整数，包含两端值；并且‘p’是选自0到2的整数，包含两端值。应当理解的是，式(I)在结构上涵盖了可由本文所描述种类的化学结构考虑到的所有几何异构体、立体异构体、对映异构体和非对映异构体以及药学上可接受的盐。根据一个优选的实施方式，所述化合物具有下式:
权利要求
1.一种式⑴的化合物:
2.如权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式(II):
3.如权利要求1所述的化合物，所述化合物选自: 2-[(E)-2-(2-环丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-3-(4-三氟甲氧基苯基)-4H-4-色烯酮； 2-[(E)-2-(2-环丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-3-(4-三氟甲基苯基)-4H-4-色烯酮；4- {2- [ (E) -2- (2-环丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-4-氧代-4H-3-色烯基}苄腈； 4-(2-{(E)-2-[2-(环丙基甲氧基)-3-( 二氟甲氧基)苯基]乙烯基}-4_氧代-4H-3-色烯基}节臆； 4- {2- [ (E) -2- (2-环戊氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-4-氧代-4H-3-色烯基}苄腈； 4- {2- [ (E) -2- (2-羟基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-4-氧代-4H-3-色烯基}苄腈；4-{2-[(E)-2-[2-(2，2- 二甲基丙氧基)_3_甲氧基苯基]-1_乙烯基]_4_氧代-4H-3-色烯基}节臆； 4- {2- [ (E) -2- (2-异丁氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-4-氧代-4H-3-色烯基}苄月青; 4- {2- {(E) ~2~ [3-甲氧基_2_ (3,3, 3-二氣丙氧基)苯基]-1-乙稀基} -4-氧代-4H-3-色烯基}节臆； 4-{2-[(E)-2-(2-环丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-7_氟-4-氧代-4H-3-色烯基}节臆； 4- {2- [ (E) -2- (2-环戊氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-7-氟-4-氧代-4H-3-色烯基}苄腈； 4- {7-氟-2- [ (E) -2- (3-甲氧基-2-新戊氧基苯基)-1-乙烯基]-4-氧代-4H-3-色烯基}苄腈； 4- {7-氟-2- [ (E) -2- (2-异丁氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-4-氧代-4H-3-色烯基}苄腈； 4- (7-氣~2~ {(E) ~2~ [3-甲氧基_2_ (3, 3, 3-二氣丙氧基)苯基]-1-乙稀基} -4-氧代-4H-3-色烯基)节臆； 4-{2-[(E)-2-(2-环丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6_氟-4-氧代-4H-3-色烯基}节臆； 4- {2- [ (E) -2- (2-环戊氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6-氟-4-氧代-4H-3-色烯基}节月青； 4-{2-[(E)-2-(2-环丁基甲氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6_氟-4-氧代-4H-3-色烯基}节臆； 4- {6-氟-2- [ (E) -2- (2-异戊氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-4-氧代-4H-3-色烯基}苄腈； 4- {6-氟-2- [ (E) -2- (2-异丁氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-4-氧代-4H-3-色烯基}苄腈； 4-{6-氟-2-[(E)-2-[2-(2，2- 二甲基丙氧基)_3_甲氧基苯基]-1_乙烯基]-4-氧代-4H-3-色烯基}节臆； 4-{6-氯-2-[(E)-2-(2-环丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)_1_乙烯基]_4_氧代-4H-3-色烯基}节臆； 4-{2-[(E)-2-(2-环丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6，8-二氟-4-氧代-4H-3-色烯基}节臆；和4-{2-[(E)-2-(2-环戊氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6，7-二氟-4-氧代-4H-3-色烯基}节臆； 或是上述化合物的药学上可接受的盐。
4.在有需要的受试者体内预防或治疗香草素受体介导的疾病、障碍或综合征的方法，所述方法包括给予所述受试者治疗有效量的如权利要求1-3所述的化合物。
5.如权利要求4所述的方法，其中与TRPV3功能相关的疾病、障碍、综合征或病症的症状选自于由下述症状组成的组:疼痛；急性疼痛；慢性疼痛；伤害感受性疼痛；神经性疼痛；术后疼痛；牙痛；癌症疼痛；缺血心肌引起的心痛；因偏头痛引起的疼痛；关节痛；神经病变；神经痛；三叉神经痛；神经损伤；糖尿病神经病变；神经退行性疾病；视网膜病变；神经性皮肤障碍；中风；膀胱过敏症；尿失禁；外阴痛；胃肠障碍，如肠易激综合征、胃-食管反流病、肠炎、回肠炎、胃-十二指肠溃疡、炎性肠病、克罗恩氏病、乳糜泻；炎性疾病，如胰腺炎；呼吸障碍，如过敏性和非过敏性鼻炎、哮喘或慢性阻塞性肺病；皮肤、眼或粘膜的刺激；皮炎；瘙痒症，如尿毒症瘙痒；发热；肌肉痉挛；呕吐；运动障碍；抑郁症；亨廷顿氏舞蹈病；记忆力减退；脑功能受限；肌萎缩性脊髓侧索硬化(ALS);痴呆；关节炎；骨关节炎；糖尿病；肥胖症；荨麻疹；光化性角化病；角化棘皮瘤；脱毛症；美尼尔氏病；耳鸣；听觉过敏；焦虑症；和良性前列腺增生。
6.在有需要的受试者体内治疗疼痛的方法，所述方法包括给予所述受试者治疗有效量的如权利要求1-3所述的化合物。
7.如权利要求6所述的方法，其中所述疼痛为急性疼痛、慢性疼痛或术后疼痛。
8.在有需要的受试者体内治疗神经性疼痛的方法，所述方法包括给予所述受试者治疗有效量的如权利要求1-3所述的化合物。
9.在有需要的受试者体内治疗炎症的方法，所述方法包括给予所述受试者治疗有效量的如权利要求1-3所述的化合物。
全文摘要
本发明提供了式(I)的瞬时受体电位香草素(TRPV)调节剂。特别地，本文所述的化合物可用于治疗或预防由TRPV3调节的疾病、病症和/或障碍。同时，本文也提供了制备本文所述的化合物的方法、在其合成中所用的中间体、其药物组合物以及治疗或预防由TRPV3调节的疾病、病症和/或障碍的方法。
文档编号A61P13/10GK103159726SQ20111042330
公开日2013年6月19日 申请日期2011年12月16日 优先权日2011年12月16日
发明者萨钦·孙达尔拉·乔德阿里, 亚伯拉罕·托马斯, 阿肖克·巴萨赫伯·卡达姆, 萨钦·瓦萨特洛·德霍恩, 巴拉特·甘加达尔·阿迪克, 尼利马·坎拉特卡-乔希, 维迪亚·加纳帕蒂·卡蒂格 申请人:格兰马克药品股份有限公司