专利名称：甲磺酸加贝酯药物组合物及其冻干粉针剂的制备方法
技术领域：
本发明涉及ー种药物冻干制剂及其制备エ艺，具体是指ー种甲磺酸加贝酯药物组合物及其冻干粉针剂的制备方法。
背景技术：
甲磺酸加贝酯的化学名为对_(6胍乙酰氧基)苯甲酸乙酯的甲磺酸盐，是ー种非肽类蛋白的抑制剂，可抑制胰蛋白酶、激汰释放酶、纤维蛋白溶酶、凝血酶等蛋白酶的活性， 从而制止这些酶所造成的病理生理变化。在动物实验性急性胰腺炎，可抑制活化的胰蛋白酶、减轻胰腺损伤，同时血清淀粉酶、脂肪酶活性和尿素氮升高情况也明显改善。用于急性轻型(水肿型)胰腺炎的治疗，也可用于急性出血坏死型胰腺炎的辅助治疗。甲磺酸加贝酯在水中易溶解，在水溶液中易水解成对羟基苯甲酸乙酷，在强酸、碱性水溶液中酯键断裂开环，不稳定，容易造成患者对药物的不良反应。为此，不少生产厂家在注射液中加入药用辅料以提高注射液的稳定性，但是效果不是很好，也没有从根本上解决问题。目前，生产上市的及临床上使用的甲磺酸加贝酯大多为粉针剂。但甲磺酸加贝酯现有冻干粉针剂副作用较多，稳定性较差，影响了该产品的广泛使用。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的是提供ー种副作用少、质量稳定的甲磺酸加贝酯药物組合物。本发明的另ー个目的是提供ー种稳定性好、易于エ业化生产的甲磺酸加贝酯药物組合物的冻干粉针剂的制备方法。为实现上述发明目的，本发明甲磺酸加贝酯药物組合物，由活性成分甲磺酸加贝酯和药学上可接受的药用辅料組成，其中药学上可接受药用辅料是维生素C和甘氨酸，各组分重量份数为甲磺酸加贝酯50 200、维生素C 200 900、甘氨酸200 1200。甲磺酸加贝酯与各药用辅料的优选重量份数为甲磺酸加贝酯100 150、维生素 C 300 600、甘氨酸400 800。甲磺酸加贝酯与各药用辅料的最佳重量份数为甲磺酸加贝酯100、维生素C 500、甘氨酸620。上述药用辅料中还包含有右旋糖酐，所述右旋糖酐与甲磺酸加贝酯的重量比为 1 4 1 6。本发明还提供上述甲磺酸加贝酯药物組合物作为冻干粉针剂的制备方法，该方法包括以下步骤a、在无菌室内按处方量称取甲磺酸加贝酯、维生素C、甘氨酸置于无菌容器中，加注射用水至溶液配制量体积的60 75%，搅拌并使之溶解，加注射用水至溶液配制量，搅均；所述处方量是以1000支甲磺酸加贝酯冻干粉针剂含有甲磺酸加贝酯50 200g、维生素C 200 900g、甘氨酸200 1200g的量计；b、以g/ml计，加入0. 05 0. 的药用炭，搅拌20 30分钟，粗滤脱炭；c、检测滤液pH值及含量，待滤液各项检查合格后，再以Φ0.22ιιπι的无菌滤膜精滤，灌装后装入冷冻机中冷冻干燥，即得注射用甲磺酸加贝酯药物組合物的冻干粉针剂。在上述步骤a中，还加有右旋糖酐，所述右旋糖酐的加入量与甲磺酸加贝酯的的加入量的重量比为1 4 1 6。用法用量本药仅供静脉点滴使用，毎次lOOmg，治疗开始3天毎日用量300mg， 症状减轻后改为IOOmg/日，疗程6 10天，先以5ml注射用水注入盛有加贝酯冻干粉针瓶内，待溶解后即移注于5%葡萄糖液或林格氏液500ml中，供静脉点滴用。点滴速度不宜过快，应控制lmg/kg/h以内，不宜超过2. 5mg/kg/h。维生素C又叫L-抗坏血酸，为水溶性强抗氧化剂，且具有弱酸性。而甘氨酸因具有氨基和羧基的两性离子，故有很强的缓冲性。由于甲磺酸加贝酯在水中易溶解，在强酸、 碱性水溶液中酯键断裂开环，不稳定，容易造成患者对药物的不良反应；而甲磺酸加贝酯在弱酸的环境下较为稳定。因此，在药物组合物中添加维生素C和甘氨酸，保持局部环境弱酸性，有利于防止甲磺酸加贝酯水解，抑制甲磺酸加贝酯的酯键断裂开环，使得甲磺酸加贝酯药物组合物更稳定，从而降低患者对药物的不良反应。右旋糖酐具有増加血容量、抑制血小板和红细胞聚集、抑制凝血因子II、滲透性利尿作用，可以降低患者对药物的不良反应。冻干粉针剂是在无菌环境下将药液冷冻，将原料药“掺”在某些辅料或溶在某些溶媒中，经过一定的加工处理制成不同形式的制剂。由于冷冻干燥在低温下进行，干燥能排除 95 99%以上的水份，从而减少在生产过程中甲磺酸加贝酯水解的可能性，而且使干燥后产品能长期保存而不致变质。本发明的有益效果本发明甲磺酸加贝酯药物組合物的配方合理，疗效优良，质量稳定，患者对药物的不良反应降低，具有广阔的应用前景。本发明所提供的甲磺酸加贝酯药物組合物冻干粉针剂经药理试验证明，较市售注射用甲磺酸加贝酯冻干粉针剂副作用少， 安全性更高，经稳定性试验证明，产品质量稳定性高。本发明注射用甲磺酸加贝酯冻干粉针剂的制备方法エ艺简単，易于实现エ业化生产。
具体实施例方式下面结合实施例对本发明的有关技术问题作进ー步详细的描述。实施例1a、在无菌室内按处方量称取甲磺酸加贝酯、维生素C和甘氨酸置于无菌容器中， 加注射用水至溶液配制量体积(5000ml)的70%，搅拌并使之溶解，加注射用水至溶液配制量，搅均；所述处方量是以1000支甲磺酸加贝酯冻干粉针剂含有甲磺酸加贝酯100g、维生素C 500g和甘氨酸620g的量计；b、以g/ml计，加入0. 09%的药用炭，搅拌25分钟，粗滤脱炭；c、检测滤液pH值及含量，待滤液各项检查合格后，再以Φ0. 22um的无菌滤膜精滤，至灌装间灌装，灌装后装入冷冻机中冷冻干燥，即得注射用甲磺酸加贝酯药物組合物的冻干粉针剂。
实施例2a、在无菌室内按处方量称取甲磺酸加贝酯、维生素C和甘氨酸置于无菌容器中， 加注射用水至溶液配制量体积GOOOml)的60%，搅拌并使之溶解，加注射用水至溶液配制量，搅均；所述处方量是以1000支甲磺酸加贝酯冻干粉针剂含有甲磺酸加贝酯50g、维生素 C 260g和甘氨酸^Og的量计；b、以g/ml计，加入0. 06%的药用炭，搅拌20分钟，粗滤脱炭；c、检测滤液pH值及含量，待滤液各项检查合格后，再以Φ0. 22um的无菌滤膜精滤，灌装后装入冷冻机中冷冻干燥，即得注射用甲磺酸加贝酯药物組合物的冻干粉针剂。实施例3a、在无菌室内按处方量称取甲磺酸加贝酯、维生素C和甘氨酸置于无菌容器中， 加注射用水至溶液配制量体积(10000ml)的75%，搅拌并使之溶解，加注射用水至溶液配制量，搅均；所述处方量是以1000支甲磺酸加贝酯冻干粉针剂含有甲磺酸加贝酯200g、维生素C 900g和甘氨酸1200g的量计；b、以g/ml计，加入0. 08%的药用炭，搅拌30分钟，粗滤脱炭；c、检测滤液pH值及含量，待滤液各项检查合格后，再以Φ0. 22um的无菌滤膜精滤，灌装后装入冷冻机中冷冻干燥，注射用甲磺酸加贝酯药物組合物的冻干粉针剂。实施例4a、在无菌室内按处方量称取甲磺酸加贝酯、维生素C、甘氨酸和右旋糖酐置于无菌容器中，加注射用水至溶液配制量体积(10000ml)的70%，搅拌并使之溶解，加注射用水至溶液配制量，搅均；所述处方量是以1000支甲磺酸加贝酯冻干粉针剂含有甲磺酸加贝酯 150g、维生素C 700g、甘氨酸900g和右旋糖酐30g的量计；b、以g/ml计，加入0. 07%的药用炭，搅拌25分钟，粗滤脱炭；c、检测滤液pH值及含量，待滤液各项检查合格后，再以Φ0. 22um的无菌滤膜精滤，灌装后装入冷冻机中冷冻干燥，注射用甲磺酸加贝酯药物組合物的冻干粉针剂。以上所述仅是本发明的优选实施方式，在本发明所公开的实验条件參数范围内取值的任意組合都可以实施本发明，都视为本发明的保护范围。安全性试验试验11、试验目的本实验观察本发明所提供的甲磺酸加贝酯药物組合物对家兔耳缘静脉有无血管刺激作用。2、试验方法选取健康、耳缘无损伤家兔12只，随机分为2組，甲磺酸加贝酯药物組合物和0. 9%氯化钠注射液对照組，每组6只。本品临床给药剂量300mg/次/人，由此本试验甲磺酸加贝酯药物組合物的剂量为Hmg/kg(Hml/kg)，对照组给予等量氯化钠注射液，控制给药速度2ml/min ；分别以无菌操作法在家兔耳缘静脉注射给药，毎日上午各组家兔左侧耳缘静脉注射给药一次，连续给药3日。3、观察指标毎日给药后，肉眼观察给药局部的静脉血管及周围组织的刺激情況。 末次给药后24h将动物敲击处死，分别于注射部位近心端1.5cm至3cm处剪去耳缘，用10% 甲醛固定，常规组织切片，观察有无内皮损伤及其他病理变化。4、试验結果甲磺酸加贝酯药物組合物Hmg/ml家兔静脉注射给药，毎日一次，连续三日，给药期间及末次用药24h后，组织切片检查可见兔耳血管完整，未见内皮损伤，周围组织无水肿及炎性細胞浸润，与0. 9%氯化钠注射液组兔耳血管周围组织比较无明显差已升。5、试验结论本发明所提供的甲磺酸加贝酯药物組合物对家兔血管无明显刺激作用，亦未引起血管周围组织明显病变。试验21、试验目的本试验观察本发明所提供的甲磺酸加贝酯药物組合物有无致过敏作用，为临床安全用药提供參考。2、试验方法取健康豚鼠18只，按体重随机分为三組，每组6只。分別为甲磺酸加贝酯药物組合物組，卵白蛋白阳性对照组及0. 9%氯化钠注射液阴性对照組。3、受试动物致敏各组动物按无菌操作隔日分別注射甲磺酸加贝酯药物組合物溶液、5%卵白蛋白和0. 9%氯化钠注射液，0. 5ml/只，共三次致敏。4、攻击将各组动物分为2批，每批3只，一批于首次注射受试药后14日静脉注射受试品Iml/只攻击；另一批于首次给药后21日静脉注射Iml/只攻击。5、观察指标于攻击给药15min内，观察动物有无咳嗽、抓鼻、竖毛、呼吸困难、痉挛、休克及死亡等情況，井根据有关标准进行结果评价。6、试验結果甲磺酸加贝酯药物組合物两次攻击结果均为阴性，而阳性对照品可使受试动物出现抓鼻、竖毛、呼吸困难、痉挛休克死亡等表现。7、试验结论在本试验条件下，本发明所提供的甲磺酸加贝酯药物組合物对受试动物无致敏作用。试验31、试验目的本试验旨在观察本发明所提供的甲磺酸加贝酯药物組合物对家兔红細胞有无溶血和凝集作用。2、试验方法2%兔红细胞混悬液的制备家兔心脏取血20ml，置烧杯中用细玻棒搅拌去除纤维蛋白，然后取IOml等量移入2只IOml刻度离心管中(5ml/管)，各加入生理盐水5ml，混勻侯离心5min (2500rpm)，去除上清液，再加入生理盐水5ml，混勻离心，反复洗涤，至上清液无色透明；将所得红细胞用生理盐水稀释成2% (V/V)的混悬液备用。3、操作步骤取试管7支，按表1分別加入甲磺酸加贝酯药物組合物溶液0. 1、 0. 2,0. 3,0. 4和0. 5ml，第6管不加受试品，作为空白对照组；第7管仍不加受试品，用蒸馏水代理生理盐水，作为阳性对照組。将各管轻轻摇勻，在37°C水浴中保温4h，观察各管有无溶血现象。表1试验加样表
权利要求
1.一种甲磺酸加贝酯药物組合物，由活性成分甲磺酸加贝酯和药学上可接受的药用辅料組成，其中药学上可接受药用辅料是维生素C和甘氨酸，各组分重量份数为甲磺酸加贝酯50 200、维生素C 200 900、甘氨酸200 1200。
2.根据权利要求1所述的甲磺酸加贝酯药物組合物，其特征在干，甲磺酸加贝酯与各药用辅料的重量份数为甲磺酸加贝酯100 150、维生素C300 600、甘氨酸400 800。
3.根据权利要求1所述的甲磺酸加贝酯药物組合物，其特征在干，甲磺酸加贝酯与各药用辅料的重量份数为甲磺酸加贝酯100、维生素C 500、甘氨酸620。
4.根据权利要求1所述的甲磺酸加贝酯药物組合物，其特征在干，所述药用辅料还包含有右旋糖酐，所述右旋糖酐与甲磺酸加贝酯的重量比为1 4 1 6。
5.一种甲磺酸加贝酯药物組合物的冻干粉针剂的制备方法，包括以下步骤a、在无菌室内按处方量称取甲磺酸加贝酯、维生素C、甘氨酸置于无菌容器中，加注射用水至溶液配制量体积的60 75%，搅拌并使之溶解，加注射用水至溶液配制量，搅均； 所述处方量是以1000支甲磺酸加贝酯冻干粉针剂含有甲磺酸加贝酯50 200g、维生素C 200 900g、甘氨酸200 1200g的量计；b、以g/ml计，加入0.05 0. 的药用炭，搅拌20 30分钟，粗滤脱炭；c、检测滤液pH值及含量，待滤液各项检查合格后，再以Φ0.22um的无菌滤膜精滤，灌装后装入冷冻机中冷冻干燥，即得注射用甲磺酸加贝酯药物組合物的冻干粉针剂。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在干，所述步骤a中，还加有右旋糖酐，所述右旋糖酐的加入量与甲磺酸加贝酯的的加入量的重量比为1 4 1 6。
全文摘要
本发明提供了一种甲磺酸加贝酯药物组合物及其冻干粉针剂的制备方法。所述甲磺酸加贝酯药物组合物包括甲磺酸加贝酯、维生素C和甘氨酸，各组分重量份数为甲磺酸加贝酯50～200、维生素C 200～900、甘氨酸200～1200。其制备方法为在上述配方中加注射用水，搅拌溶解；加入药用炭，搅拌，粗滤脱炭，再用无菌滤膜精滤，灌装后冷冻干燥，即得。本发明甲磺酸加贝酯药物组合物的配方合理，质量稳定，疗效优良，副作用少，具有广阔的应用前景。本发明注射用甲磺酸加贝酯药物组合物的冻干粉针剂的制备方法工艺简单，易于实现工业化生产。
文档编号A61K9/19GK102526017SQ201110432199
公开日2012年7月4日 申请日期2011年12月21日 优先权日2011年12月21日
发明者柯少鸿 申请人:湖北德康药业有限公司