专利名称：氟苯尼考锌螯合物注射液及其制备方法
技术领域：
本发明属于兽医用药品领域，具体为一种用于治疗畜禽敏感性细菌感染的氟苯尼考锌螯合物注射液及其制备方法。
背景技术：
氟苯尼考(Florfenicol)又名氟甲砜霉素、氟化氯霉素，化学名称为〔R_(R*， R*)〕-2，2-二氯-N-〔1_(氟甲基)-2-羟-2-〔4-(甲基磺酰)苯基〕乙基〕乙酰胺。氟苯尼考是美国khering-Plough公司在上世纪70年代末研制开发的动物专用广谱抗菌药，其特点是抗菌谱广、吸收良好、体内分布广泛，对于敏感菌所致的畜禽细菌性疾病治疗效果显著，特别是无潜在的致再生障碍性贫血作用，也无致畸、致癌和致突变作用。氟苯尼考目前已在20多个国家上市，由于氯霉素有严重的致再生障碍性贫血的不良反应，已经禁止用于食品动物，因此，在动物疾病防治上，尤其是食品动物，氟苯尼考具有广阔的应用前景。氟苯尼考作为动物专用药主要用于治疗巴斯德氏菌和嗜血杆菌引起的牛呼吸道疾病，对梭杆菌引起的牛腐蹄病有较好疗效，亦用于敏感菌所致的猪、鸡传染病，如猪接触性传染性胸膜肺炎等。现有的氟苯尼考剂型有注射剂、预混剂、粉剂等。另有报道称美国有氟苯尼考植入剂，用于治疗牛呼吸道疾病。中国国内所见剂型有针剂、粉剂等，也有过关于氟苯尼考脂质体的研究和水性混悬注射剂的报道。关于氟苯尼考制剂的专利，除粉剂外，以非水溶媒注射液和悬浮剂多见。如专利申请号为CN200710300061. X的中国发明专利申请公开了长效氟苯尼考油性注射液及其制备方法；专利CN91108502. 54公开了氟化氯霉素药物组合物。专利申请号为CN200810220327.4的中国发明专利申请公开了一种氟苯尼考的悬浮乳剂及其制备方法和应用；专利申请号为CN200480021905. 13的中国发明专利申请公开了含有氟苯尼考的兽用水性可注射悬浮液。目前未见有氟苯尼考与锌螯合物制备注射液技术专利。锌是机体不可缺少的营养元素，机体内含2-3克，数十种与机体代谢有关的酶中都含有锌，作用很广泛。缺锌时核酸和蛋白质合成出现障碍，生长激素合成和分泌减少，发育迟缓，身材矮小，性器官发育不全。锌可维持上皮粘膜的组织正常。金属锌离子具有灭菌功能。细菌带负电荷，而锌离子具正电荷，因此，锌离子可吸附细菌并穿透细菌细胞壁，破坏菌体蛋白质合成，从而起到抗菌效果。锌离子能增强抗生素的抗菌作用，常将抗生素制成锌盐，如杆菌肽锌、吡哌酸锌、磺胺嘧啶锌等。细菌无处不在，来自致病细菌的感染严重的威胁到了人和动物的健康。近年来由于药物特别是抗生素的大量使用，细菌的耐药性问题和兽药残留问题的不断出现
实用新型内容
本发明的目的是针对以上所述现有技术存在的不足，提供一种能增强氟苯尼考抗菌作用的氟苯尼考锌螯合物注射液。本发明的另一目的是提供一种氟苯尼考锌螯合物注射液的制备方法。
为达到上述目的，本发明的技术方案是氟苯尼考锌螯合物注射液，包括以下重量份数的组份所述氟苯尼考优选的重量份数为20-40。所述锌盐优选的重量份数为2-3。所述锌盐可以是氧化锌、硫酸锌、氯化锌或者乙酸锌等，优选氧化锌。所述酰胺类溶剂包括N，N— 二甲基甲酰胺和N，N— 二甲基乙酰胺。酰胺类溶剂选用其中的一种即可。所述辅助溶剂为丙二醇或者丙三醇，优选丙二醇。氟苯尼考锌螯合物注射液的制备方法，其包括的步骤为将上述重量份数的酰胺类溶剂、约80-95%体积的辅助溶剂与锌盐混合，升温到65-75°C并保持1.5-2. 5小时，然后将氟苯尼考溶解在所述混合溶液中，加入剩余的辅助溶剂，经砂芯滤棒过滤，所得澄清溶液灌封后经115°C流通蒸汽灭菌，可制得本发明的氟苯尼考注射液。与现有技术相比，本发明有如下优点本发明制得的新型的氟苯尼考注射液，具有良好的可注射性、物理和化学稳定性；而且，由于该注射液中含锌，比不含锌的氟苯尼考注射液抗菌作用更强。通过采用棋盘法，测定氟苯尼考注射液(不含锌盐)与本发明制得的氟苯尼考注射液(含锌盐)对大肠杆菌078体外抗菌活性的试验结果表明氟苯尼考注射液 (不含锌盐)对大肠杆菌078最小抑菌浓度(MIC)为0. 64mg/L,部分大肠杆菌078对其耐药。本发明制得的氟苯尼考注射液(含锌盐)对大肠杆菌078最小抑菌浓度(MIC)O. 16mg/ L。本发明氟苯尼考锌螯合物注射液可减少氟苯尼考的用量，减少细菌耐药性的产生，符合动物专用和食品安全的要求。
具体实施例方式下列实施例详细阐述了本发明，在不偏离本发明公开的目的和意图的前提下，可以进行各种改进。实施例1氟苯尼考锌螯合物注射液，包括以下重量份数的组份氟苯尼考10，锌盐1，酰胺类溶剂15，辅助溶剂10。实施例2氟苯尼考锌螯合物注射液，包括以下重量份数的组份氟苯尼考50，锌盐5，酰胺类溶剂65，氟苯尼考锌盐
10-50， 1-5， 15-65， 10-65，酰胺类溶剂辅助溶剂
辅助溶剂65。实施例3氟苯尼考锌螯合物注射液，包括以下重量份数的组份氟苯尼考20-40，锌盐2-3，酰胺类溶剂 15-65，辅助溶剂10-65，所述锌盐可以是氧化锌、硫酸锌、氯化锌或者乙酸锌等，优选氧化锌。所述酰胺类溶剂包括N，N— 二甲基甲酰胺和N，N— 二甲基乙酰胺。酰胺类溶剂选用其中的一种即可。所述辅助溶剂为丙二醇或者丙三醇，优选丙二醇。氟苯尼考锌螯合物注射液的制备方法，其包括的步骤为将上述重量份数的N， N—二甲基甲酰胺、80-95%体积辅助溶剂与锌盐混合，升温到70°C左右并保持2小时，然后将氟苯尼考溶解在该溶液中，并用剩余的辅助溶剂调整体积，经砂芯滤棒过滤，所得澄清溶液灌封后经115°C流通蒸汽灭菌，可制得本发明的氟苯尼考注射液。实施例4氟苯尼考锌螯合物注射液，包括以下组份氟苯尼考10，氧化锌2. 5，N，N-—二甲基甲酰胺25，丙二醇加至 IOOmL ；所述氟苯尼考锌螯合物注射液的制备方法，包括的步骤如下上述重量份数的N， N—二甲基甲酰胺、约90%丙二醇与锌盐混合，升温到70°C左右并保持2小时，然后将氟苯尼考溶解在该溶液中，并用剩余的丙二醇调整体积，经砂芯滤棒过滤，所得澄清溶液灌封后经115°C流通蒸汽灭菌，可制得本发明的氟苯尼考注射液。实施例5氟苯尼考锌螯合物注射液，包括以下组份氟苯尼考30g，氧化锌5g，N, N-—二甲基甲酰胺39g，丙二醇加至 100mL。所述氟苯尼考锌螯合物注射液的制备方法，包括的步骤如下将上述N，N— 二甲基甲酰胺、约90%丙二醇与锌盐混合，升温到70°C左右并保持2小时，然后将氟苯尼考溶解在该溶液中，并用剩余的丙二醇调整体积，经砂芯滤棒过滤，所得澄清溶液灌封后经115°C 流通蒸汽灭菌，可制得本发明的氟苯尼考注射液。实施例6氟苯尼考锌螯合物注射液，包括以下组份氟苯尼考30g，乙酸锌7. 5g，
N，N-—二甲基乙酰胺 35g，丙二醇加至 100mL。所述氟苯尼考锌螯合物注射液的制备方法，包括的步骤如下将上述N，N— 二甲基乙酰胺、约90%丙二醇与锌盐混合，升温到70°C左右并保持2小时，然后将氟苯尼考溶解在该溶液中，并用剩余的丙二醇调整体积，经砂芯滤棒过滤，所得澄清溶液灌封后经115°C 流通蒸汽灭菌，可制得本发明的氟苯尼考注射液。为了验证氟苯尼考锌螯合物注射液的药效，我们进行了该药对猪传染性胸膜肺炎的临床疗效试验。2010年3月-9月，在广东省四会市郊华侨农场猪场中选择20_30千克自然感染传染性胸膜肺炎放线杆菌并经确诊的病猪。品种长白大杂种猪，未经任何药物治疗。诊断标准猪突然发病，体温升高(41 42°C )，心率增加，呼吸困难、加快或腹式呼吸、咳嗽，精神沉郁，食欲废绝。典型病猪剖检可见特征性的肺胸膜纤维素性坏死性和出血性肺炎、纤维性胸膜炎。肺和胸膜粘连，肺呈紫红色，有坏死灶、干酪样病灶和空洞等。1试验药物氟苯尼考锌螯合物注射液，规格5ml 氟苯尼考1. 5g，由下列组分配制注射液氟苯尼考30g (重量/体积)氧化锌5g (重量/体积)N, N-—二甲基甲酰胺39g (重量/体积)丙二醇加至IOOml (重量/体积)制备方法为，将酰胺类溶剂、约90%辅助溶剂与锌盐混合，升温到70°C并保持2小时，然后将氟苯尼考溶解在该溶液中，并用剩余的辅助溶剂调整体积，经砂芯滤棒过滤，所得澄清溶液灌封后经115°C流通蒸汽灭菌，可制得本发明的氟苯尼考注射液。2对照药品氟苯尼考注射液，由下列组分配制注射液氟苯尼考30g (重量/体积)N, N-—二甲基甲酰胺39g (重量/体积)丙二醇加至IOOml (重量/体积)氟苯尼考注射液除不含氧化锌外，其余成分和配制方法与氟苯尼考锌螯合物注射
液一样。3试验分组试验药物组氟苯尼考锌螯合物注射液，按每1千克体重肌肉注射0. 1ml，每48小时用药一次，连用2次。停药后继续观察3天。药物对照组氟苯尼考注射液，每1千克体重肌肉注射0. 1ml，每48小时用药一次，连用2次。停药后继续观察3天。患病不给药对照组不给予任何药物治疗，对患猪的临床症状变化进行观察记录。4疗效判断标准无效注射给药3天后试验猪精神、体温、食欲、呼吸等症状未见好转，甚至恶化出现死亡病例。无效率根据无效头数占该组试验头数的百分比计算无效率。
有效注射给药3天后试验猪食欲增加、精神状态有明显好转、有轻度腹式呼吸或咳嗽。总有效率有效头数与治愈头数之和为总有效头数，根据总有效头数占该组试验头数的百分比计算总有效率。治愈注射给药3天后试验猪精神状态、食欲、呼吸、体温各方面均恢复正常，停药后无复发。治愈率根据治愈头数占该组头数的百分比计算治愈率。5试验结果氟苯尼考锌螯合物注射液对猪传染性胸膜肺炎的临床治疗对比试验结果
权利要求
1.氟苯尼考锌螯合物注射液，其特征在于，以包括以下重量份数的组份制成
2.根据权利要求1所述的氟苯尼考锌螯合物注射液，其特征在于，所述氟苯尼考的重量份数为20-40。
3.根据权利要求1所述的氟苯尼考锌螯合物注射液，其特征在于，所述锌盐的重量份数为2-3。
4.根据权利要求3所述的氟苯尼考锌螯合物注射液，其特征在于，所述锌盐是氧化锌、 硫酸锌、氯化锌或者乙酸锌。
5.根据权利要求1所述的氟苯尼考锌螯合物注射液，其特征在于，所述酰胺类溶剂包括N，N— 二甲基甲酰胺和N，N— 二甲基乙酰胺。
6.根据权利要求1所述的氟苯尼考锌螯合物注射液，其特征在于，所述辅助溶剂为丙二醇或者丙三醇。
7.根据权利要求1-6任一所述的氟苯尼考锌螯合物注射液的制备方法，其特征在于， 包括的步骤为将上述重量份数的酰胺类溶剂、80-95%的辅助溶剂与锌盐混合，升温到 65-75°C并保持1. 5-2. 5小时，然后将氟苯尼考溶解在所述混合溶液中，加入剩余的辅助溶剂，过滤，所得澄清溶液灌封后灭菌。氟苯尼考锌盐10-50， 1-5， 15-65， 10-65。酰胺类溶剂辅助溶剂
全文摘要
本发明公开一种氟苯尼考锌螯合物注射液，包括以下重量份数的组份氟苯尼考10-50，锌盐1-5，酰胺类溶剂15-65，辅助溶剂10-65；氟苯尼考锌螯合物注射液的制备方法包括的步骤为将上述重量份数的酰胺类溶剂、约80-95％的辅助溶剂与锌盐混合，升温到65-75℃并保持1.5-2.5小时，然后将氟苯尼考溶解在所述混合溶液中，加入剩余的辅助溶剂，经砂芯滤棒过滤，所得澄清溶液灌封后经115℃流通蒸汽灭菌。本发明有如下优点具有良好的可注射性、物理和化学稳定性；比不含锌的氟苯尼考注射液抗菌作用更强；可减少氟苯尼考的用量，减少细菌耐药性的产生，符合动物专用和食品安全的要求。
文档编号A61K9/08GK102488709SQ201110449580
公开日2012年6月13日 申请日期2011年12月28日 优先权日2011年12月28日
发明者卢锐宏, 萧子慈 申请人:广州市和生堂动物药业有限公司