专利名称：来氟米特和丙二腈酰胺类似物的新用途的制作方法
技术领域：
本文中所提供的技术是涉及来氟米特及其活性代谢衍生物在治疗中枢神经系统(CNS)-创伤相关疾病中的新用途。
背景技术：
中枢神经系统(CNS)-创伤一般是由伤害所引起，例如不致命的脊柱和头部受伤，给人的身体带来毁灭性的生理和心理的影响。这些伤害许多是由常见事件造成，例如车祸、严重跌落、潜水事故、压倒的工伤和枪伤或刺伤。脊髓损伤(SCI)和创伤性脑损伤(TBI)通过直接和间接两种方式或继发性方式引起组织损伤。直接的组织损伤通常是由对组织的直接机械性损伤造成。继发性组织损伤被认为是由内源性的、自我毁灭的，神经化学物质的激活引起的。其他类型的急性CNS损伤，如中风或缺氧，也表现出继发性组织损伤，表明许多继发性损伤与神经外伤相关。创伤性脑损伤(TBI)是机械损伤中的一种。TBI的病理生理学一般可分为原发性损伤和继发性损伤。原发性损伤是在冲击时发生的，而继发性损伤是在对原发性损伤的身体反应的次级影响后发生的。每一个原发性损伤和继发性损伤都可以分为病灶型和弥漫型。病灶型倾向于由接触力引起的，而弥漫型很可能是由非接触、加速-减速、或旋转力引起的。弥漫性轴索损伤(DAI)是由与加速-减速和旋转损伤相关的力引起的。DAI是一种轴突的轴突剪切损伤，其最经常在中线结构，包括大脑皮层的矢状窦旁白质、胼胝体、以及与脑梗毗邻的脑桥交界处。外伤损伤后可能会发展为脑外伤后综合征。该综合征包括脑积水、意识水平改变、头痛、偏头痛、恶心、呕吐、记忆力减退、头晕、复视、视力模糊、情绪不稳、睡眠障碍、易怒、注意力无法集中、精神紧张、行为障碍、认知功能障碍、以及癫痫。癫痫通常是在挫伤、颅骨凹陷性骨折和头部严重受伤后观察到的。颅内感染是TBI的另一个潜在并发症。当颅底骨折或脑脊液漏时，感染的风险增加。CNS损伤/损害的其他引起原因包括神经化学和细胞的变化、低血压、缺氧、缺血、电解质失衡、伴随脑灌注压(CPP)降低的ICP升高和脑疝的风险。脑区域循环的急性损失会导致脑缺血和相应的神经功能缺失。无论被分类为出血性的或缺血的，中风通常表现为突然发作的病灶性神经功能障碍，例如无力、感知障碍、或语言困难。缺血性中风具有异类的原因，包括血栓形成、栓塞、低灌注，而出血性中风是脑实质的或蛛网膜下的。由于血流量的减少，神经细胞停止运作，和不可逆的神经缺血和损伤使得血流速度不到18mL/100mg/分。细胞水平的中风损伤所涉及的过程被称为缺血级联。在几秒钟至几分钟内的葡萄糖和氧传递到神经元的损失，开始细胞缺血级联。该过程开始于细胞的电生理功能的停止。在中风后的几小时至几天内结果的神经元和神经胶质细胞的损伤产生水肿，对周围的神经组织造成进一步的伤害。
脊髓损伤(SCI)是一种由对脊髓损害导致的变化，无论是暂时或永久的，在其正常的运动、感知或植物神经功能中。
原发性SCI起因于机械破坏、断裂、硬膜外病变、或神经元素的干扰。这种损伤通常与脊柱骨折和/或脱位同时发生。然而，原发性SCI也可能会发生在没有脊柱骨折或脱位的情况下。由于子弹或武器的穿透伤也可能会导致原发性SCI。更常见的是，位移的骨头碎片造成穿透脊髓或节段脊柱神经损伤。硬膜外病变也可能引起原发性SCI。脊髓硬膜外血肿或脓肿会引起急性脊髓压迫和损伤。来自转移性疾病的脊髓受压是一种常见的肿瘤紧急情况。带或不带脊柱屈曲和/或延长的纵向干扰可能会导致没有脊柱骨折或脱位的原发性 SCI。继发性SCI的病理生理过程涉及众多的细胞和分子事件，在受伤后的最初几天发生。继发性SCI的最重要的原因是对脊髓的血管损伤，由撞击引起的动脉破坏、动脉血栓形成、及血流灌注不足所造成。SCI通过来自于损害的缺血或脊髓动脉的冲击来持续。因缺血的SCI可能会在主动脉血流被暂时停止的手术过程中发生。脊髓损伤也可由毒性引起。在脊髓损伤中一个最引人注目的毒性是由兴奋性氨基酸类神经递质的积累和随后造成的损害所施加的。谷氨酸引起的兴奋性毒性导致细胞内钙升高。升高的细胞内钙离子进而导致钙依赖蛋白酶和脂肪酶的激活，又由于细胞骨架的组成部分破裂进一步造成损害，包括神经丝蛋白和细胞膜溶解。花生四烯酸和类花生酸例如前列腺素的过量产生与脂质过氧化和氧自由基相关。从受损的神经细胞膜的血管活性类花生酸的释放通过诱导血管痉挛从而引起进行性创伤后脑缺血。内源性阿片类药物也有可能参与继发性损伤过程中，或通过其对局部或体循环的影响或通过对脊髓的直接影响。SCI会导致神经性休克。神经性休克指的是由于自主神经功能障碍和急性SCI中的脊髓交感神经系统控制的中断产生的血流动力学的低血压、心动过缓、和周围血管扩张，并且有别于脊柱和低血容量性休克。低血容量性休克往往是与心动过速有关。脊髓休克定义为所有神经功能的完全丧失，包括反射和直肠音，低于特定水平，与自主神经功能障碍有关。由于儿茶酚胺的释放注意到血压的最初增加，然后是血压过低。观察弛缓性麻痹，包括肠和膀胱，且有时发生持续性阴茎异常勃起。这些症状往往持续数小时至数天，直到反射弧低于损伤再次开始发挥功能的水平。目前治疗SCI的目的是改善疾病患者的运动功能和感知。目前，没有试剂能持续有效的治疗这种疾病。皮质类固醇是主要的治疗物。皮质类固醇，如甲基强的松龙被认为可减少急性SCI的继发效应，并且在过去十年中，尤其是在北美在非穿透性急性SCI中使用大剂量的甲基强的松龙脊髓一直在增加。然而，结果的有效性是值得怀疑的。因此，能够治疗CNS-创伤有关的疾病的新的方法和化合物是必要的。发明概述
在第一方面，本发明披露的实施例提供了用于治疗中枢神经系统(CNS)-创伤相关的疾病的化合物。在另一方面，本发明披露的实施例提供了包含了本发明公开的化合物的药物组合物、单一单位剂量形式及试剂盒，适合于用于治疗中枢神经系统(CNS)-创伤相关的疾病。在进一步的方面，本发明公开的实施例涉及治疗和预防CNS-创伤相关的疾病的方法，包括给予需要这种治疗或预防的病人在治疗上或在预防上有效量的本发明公开的化合物。 进一步的，本发明公开的实施例涉及到异恶唑-4 -甲酰胺或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、笼形物、或它们的前药用于治疗中枢神经系统(CNS)-创伤相关的疾病。在其它方面，本发明公开涉及丙二腈酰胺类似物或药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、笼形物、或它们的前药用于治疗中枢神经系统(CNS)-创伤相关的疾病。进一步的，本发明公开的实施例涉及使用来氟米特或丙二腈酰胺类似物用于治疗中枢神经系统(CNS)-创伤相关的疾病。
附图的简要说明
图1是挫伤和灌服来氟米特后的BBB值。 图2是来氟米特处理动物和赋形剂对照处理动物在DP063的各个BBB值。图3是在赋形剂对照动物、来氟米特处理动物和健康对照动物中的探索站立试验结果。图4是挫伤和灌服20mgHR325治疗后的BBB值。图5是20mgHR325处理动物和赋形剂对照处理动物在DP063的各个BBB值。图6是在赋形剂对照动物、20mgHR325处理动物和健康对照动物中的探索站立试
验结果。图1是挫伤和灌服3mg、20mg和60mg HR325治疗后的BBB值。图8是3mg、20mg和60mg HR325处理动物和赋形剂对照处理动物在DP063的各个BBB 值。图9是在赋形剂对照动物、3mg和20mg HR325处理动物和健康对照动物中的探索
站立试验结果。图10是挫伤和灌服3mg和IOmg特立氟胺治疗后的BBB值。图11是3mg和IOmg特立氟胺处理动物和赋形剂对照处理动物在DP063的各个BBB 值。图12是挫伤和灌服IOmg和30mgHR325治疗后的BBB值。图13是IOmg和30mg HR325处理动物和赋形剂对照处理动物在DP063的各个BBB值。发明详述
本文公开的是使用来氟米特、活性代谢物和/或其衍生物来治疗中枢神经系统(CNS)-创伤相关的疾病。例如，(CNS)-创伤相关疾病包括完全性脊髓损伤、不完全性脊髓损伤、脊髓挫伤、脊髓压迫症、脊髓创伤、脊髓损伤、截瘫、四肢瘫痪、四肢麻痹、脊髓中央综合症、脊髓半侧损害综合症、前线综合症、脊髓圆锥综合症、马尾综合症、创伤性脑损伤、TB1、脑损伤、脑损害、颅脑损伤、弥漫性轴索损伤(DAI)、头部创伤、脑震荡、脑挫裂伤、硬膜下血肿、硬膜外血肿、蛛网膜下腔出血、脑出血和CNS压缩。在有利的本发明实施例中，(CNS)-创伤相关疾病是脊髓损伤，如完全性脊髓损伤、不完全性脊髓损伤、脊髓挫伤、脊髓压迫症、脊髓创伤、脊髓损伤。在有利的实施例中，(CNS)-创伤相关疾病是脊髓挫伤。在进一步有利的实施例中，用于治疗创伤相关疾病的化合物是来氟米特、来氟米特的活性代谢物和/或丙二腈酰胺类似物。在一个有利的实施例中，来氟米特的活性代谢物是丙二腈酰胺和/或其衍生物。来氟米特及其主要的代谢物、丙二腈酰胺(MNA)都是第一个由安万特制备。例如，丙二腈酰胺715 (FK778)是衍生自来氟米特特立氟胺的活性代谢物(之前A771726)。本发明公开的具体化合物是在美国专利号5532259、国际专利申请W091/717748及在Kuo等(Kuo等，1996)中所描述的衍生物和代谢物，通过引用的方式包含在本文中。在一些实施例中，在W02004/006834A2中所描述的来氟米特类似物也用于在本发明公开中所述的治疗。根据说明书中所示的在用于化合物的制备的Kuo等(Kuo等，1996 )的实施例中，每一个都通过引用包含在本文中。在有利的实施例 中，来氟米特的活性代谢物的衍生物是丙二腈酰胺类似物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。用于治疗(CNS)-创伤相关疾病的化合物的具体的实施例中包括但不限于以下结构的化合物(化合式I至VI):
权利要求
1.化学式(I)的化合物，
2.化学式(I)的化合物，
3.根据权利要求2所述的用途，其中所述衍生物是丙二腈酰胺类。
4.根据权利要求2所述的用途，其中所述衍生物选自: i)(I (3 -甲基-4-三氟甲基苯基-氨基甲酰基)-2 -环丙基-2氧代-丙腈 ii)N- (4-三氟甲基)-苯基-2-氰基-3-羟基-庚-2-烯-6-羧酸酰胺 i i i ) 2-氰基-3-环丙基-3-氧代-(4-氰基苯基)丙酰胺 或药学上可接受的盐、溶剂化物或其立体异构体。
5.根据权利要求2的用途，其中所述衍生物选自下面的化学式III至VI的化合物:
6.根据权利要求2的用途，其中所述衍生物是
7.根据权利要求1至6中任一权利要求的用途，其中所述化合物的立体异构体是R或S对映体。
8.根据权利要求1至7中任一权利要求的用途，其中所述中枢神经系统创伤相关疾病是指完全性脊髓损伤、不完全性脊髓损伤、脊髓挫伤、脊髓压迫症、脊髓创伤、脊髓损伤、截瘫、四肢瘫痪、四肢麻痹、脊髓中央综合症、脊髓半侧损害综合症、前线综合症、脊髓圆锥综合症、马尾综合症、创伤性脑损伤、TB1、脑损伤、脑损害、颅脑损伤、弥漫性轴索损伤(DAI)、头部创伤、脑震荡、脑挫裂伤、硬膜下血肿、硬膜外血肿、蛛网膜下腔出血、脑出血或CNS压缩。
9.根据权利要求1至7中任一权利要求的用途，其中所述中枢神经系统创伤相关疾病是脊髓损伤。
10.根据权利要求1至7中任一权利要求的用途，其中所述中枢神经系统创伤相关疾病是脊髓挫伤。
11.一种用于治疗中枢神经系统创伤相关疾的药物组合物，包括以游离形式或药学上可接受的盐的形式或具有生理功能的衍生物的形式的权利要求1中定义的化合物，结合药学上可接受的稀释剂或载体。
12.一种用于治疗中枢神经系统创伤相关疾的药物组合物，包括以游离形式或药学上可接受的盐的形式或具有生理功能的衍生物的形式的权利要求2中定义的化合物，结合药学上可接受的稀释剂或载体。
13.一种用于治疗中枢神经系统创伤相关疾的药物组合物，包括一种化合物，是以游离形式或药学上可接受的盐的的形式或具有生理功能的衍生物的形式的权利要求2中所定义的化合物的衍生物，结合药学上可接受的稀释剂或载体。
14.根据权利要求13的药物组合物，其中所述衍生物是选自以下的丙二腈酰胺类: i)(I (3 -甲基-4-三氟甲基苯基-氨基甲酰基)-2 -环丙基-2氧代-丙腈， ii)N- (4-三氟甲基)-苯基-2-氰基-3-羟基-庚-2-烯-6-羧酸酰胺，及 i i i ) 2-氰基-3-环丙基-3-氧代-(4-氰基苯基)丙酰胺 或药学上可接受的盐、溶剂化物或其立体异构体。
15.用于预防和/或 治疗CNS-创伤相关疾病的药物组合物，其包含治疗有效量的来氟米特或具有生理功能的衍生物结合药学上可接受的载体或赋形剂。
16.用于预防和/或治疗CNS-创伤相关疾病的药物组合物，其包括治疗有效量的特立氟胺或其衍生物结合药学上可接受的载体或赋形剂。
17.根据权利要求16的药物组合物，其中衍生物是选自以下的丙二腈酰胺类: i)(I (3 -甲基-4-三氟甲基苯基-氨基甲酰基)-2 -环丙基-2氧代-丙腈， ii)N- (4-三氟甲基)-苯基-2-氰基-3-羟基-庚-2-烯-6-羧酸酰胺，及 i i i ) 2-氰基-3-环丙基-3-氧代-(4-氰基苯基)丙酰胺 或药学上可接受的盐、溶剂化物或其立体异构体。
18.权利要求11至17中任一权利要求的药物组合物，其中所述中枢神经系统创伤相关疾病是指完全性脊髓损伤、不完全性脊髓损伤、脊髓挫伤、脊髓压迫症、脊髓创伤、脊髓损伤、截瘫、四肢瘫痪、四肢麻痹、脊髓中央综合症、脊髓半侧损害综合症、前线综合症、脊髓圆锥综合症、马尾综合症、创伤性脑损伤、TB1、脑损伤、脑损害、颅脑损伤、弥漫性轴索损伤(DAI)、头部创伤、脑震荡、脑挫裂伤、硬膜下血肿、硬膜外血肿、蛛网膜下腔出血、脑出血或CNS压缩。
19.权利要求11至17中任一权利要求的药物组合物，其中所述中枢神经系统创伤相关疾病是脊髓损伤。
20.权利要求11至17中任一权利要求的药物组合物，其中所述中枢神经系统创伤相关疾病是脊髓挫伤。
全文摘要
本文中所提供的是用于治疗中枢神经系统(CNS)-创伤相关疾病如骨髓损伤的化合物、单一单位剂量形式，并公开了适用于食疗(CNS)-创伤相关疾病的试剂盒。
文档编号A61K31/165GK103153295SQ201180040827
公开日2013年6月12日 申请日期2011年8月23日 优先权日2010年8月24日
发明者G·库普曼斯, B·哈斯, S·姆娜 申请人:艾格埃克斯制药有限公司