专利名称：4-氨基喹唑啉及4-氨基喹啉类化合物及其用途的制作方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，涉及一类新的4-氨基喹唑啉类衍生物，以及该类化合物和另一类4-氨基喹啉类化合物用于制备抗肿瘤药物的用途，还涉及以该化合物为活性成分的药物组合物，以及用于治疗和/或预防各种癌症和增生性疾病的药物中的用途。
背景技术：
恶性肿瘤是一种严重危害人类健康的常见病和多发病，目前临床上使用的抗肿瘤药物大多为细胞毒类药物，这类药物有着不可避免的缺点，如低选择性、毒副作用强和易产生抗药性等。发现高效、低毒、特异性强的新型靶向抗癌药物已成为当今抗肿瘤药物研究开发的重要方向。在人类肿瘤细胞中，约有50%的肿瘤含有突变或缺失的p53基因，p53基因是目前发现的最重要的抑癌基因之一。在另外50%含有正常p53基因的肿瘤细胞中，也经常出现P53蛋白的失活。近十年来，对于p53通路的深入研究使人们寻找到多个抗肿瘤药物的新靶点，开发出许多活性突出的小分子药物，如Nutlins类、M1-219和CP-31398等(Science，2004,303(5659):844-848 ；SHANGARYS, QIND, MCEACHERND, etal.ProcNatlAcad SciUSA,2008，105(10):3933-3938) Joster报道了一系列能稳定mutp53活性构象的4-氨基喹唑啉类化合物，CP-31398是其中的一个代表性化合物。实验研究显示，CP-31398对肿瘤的生长抑制率为75%，没有观察到明显毒副作用(Science，1999，286 (5449):2507-10 ；F0STERBA,COFFEYHA, CONNELLRD.W00032175, 2000)。在对4-氨基喹唑啉类化合物进行广泛研究的基础上，对多个结构位点进行修饰和改造，合成了一系列结构新颖的4-氨基喹唑啉类化合物。体外抗肿瘤活性筛选试验表明，该类化合物有 显著的抗肿瘤活性，并且具有分子量小、合成简单、毒副作用小等优点。4-氨基喹啉类化合物最初是作为免疫抑制剂进行研究报道的Oioorganic &Medicinal Chemistry Letters, 1999 (9): 1819-1824),该类化合物具有免疫激活拮抗作用，未发现相关的抗肿瘤研究报道。通过对4-氨基喹唑啉类化合物进行构效关系研究，我们设计合成了一系列4-氨基喹啉类化合物，并对其进行了体外抗肿瘤活性筛选，研究结果显示该类化合物具有突出的抗肿瘤活性，此结果表明4-氨基喹啉类化合物具有制备抗肿瘤药物的用途。因此，研制一种4-氨基喹唑啉及4-氨基喹啉类化合物具有广阔的发展前
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发明内容
本发明的目的在于提供一种4-氨基喹唑啉及4-氨基喹啉类化合物及其用途，通过对4-氨基喹唑啉类化合物进行构效关系研究，我们设计合成了一系列4-氨基喹啉类化合物，并对其进行了体外抗肿瘤活性筛选，研究结果显示该类化合物具有突出的抗肿瘤活性，此结果表明4-氨基喹啉类化合物具有制备抗肿瘤药物的用途，并且具有分子量小、合成简单、毒副作用小。
本发明的目的是这样实现的:一种4-氨基喹唑啉类化合物，通式I的化合物、其构型异构体及其构型异构体混合物，或其药学上可接受的盐和/或水合物，
权利要求
1.一种4-氨基喹唑啉类化合物，其特征在于:通式I的化合物、其构型异构体及其构型异构体混合物，或其药学上可接受的盐和/或水合物，
2.根据权利要求1所述的4-氨基喹唑啉类化合物，其特征在于:通式I化合物、其构型异构体及其构型异构体混合物，或其药学上可接受的盐和/或水合物， 其中:R1为任意1-3个选自氢、卤代、C1-C6烷基的取代基；R2和R3相同或不同，分别独立地选自氢、5-10元杂环基
3.根据权利要求1所述的4-氨基喹唑啉类化合物，其特征在于:通式I化合物、其构型异构体及其构型异构体混合物，或其药学上可接受的盐和/或水合物， 其中: R1为氢，卤代； R2和R3相同或不同，分别独立地选自氢、5-10元杂环基、
4.根据权利要求1所述的4-氨基喹唑啉类化合物，其特征在于:通式I化合物、其构型异构体及其构型异构体混合物，或其药学上可接受的盐和/或水合物， 其中: R1为氢；R2为氢，R3选自5-10元杂环基
5.根据权利要求1所述的4-氨基喹唑啉类化合物，其特征在于:通式I化合物、其构型异构体及其构型异构体混合物，或其药学上可接受的盐和/或水合物， 其中:R2为氢，R3选自6元杂环基
6.根据权利要求1所述的4-氨基喹唑啉类化合物，其特征在于:通式I化合物、其构型异构体及其构型异构体混合物，或其药学上可接受的盐和/或水合物， 其中:R2 为氢，R3 为
7.根据权利要求1所述的4-氨基喹唑啉类化合物，其特征在于:通式I化合物、其构型异构体及其构型异构体混合物，或其药学上可接受的盐和/或水合物， 其中:
8.根据权利要求1所述的4-氨基喹唑啉类化合物，其特征在于:下列通式I衍生物、其构型异构体及其构型异构体混合物，或其药学上可接受的盐和/或水合物: 2-[2-(4-氯苯亚甲基)肼基]-4-(2-二甲氨基-1-乙氨基)喹唑啉； 2-[2-(4-氟苯亚甲基)肼基]-4-(2-二甲氨基-1-乙氨基)喹唑啉； 2-[2-(2-氯-4-氟苯亚甲基)肼基]-4-(2-二甲氨基-1-乙氨基)喹唑啉；2-[2-(4-甲基苯亚甲基)肼基]-4-(2-二甲氨基-1-乙氨基)喹唑啉； 2-[2-(4-氯苯亚甲基)肼基]-4-(3-二甲氨基-1-丙氨基)喹唑啉； 2-[2- (2-氯-4-氟苯亚甲基)肼基]-4- (3- 二甲氨基-1-丙氨基)喹唑啉； 2-[2-(3，4_亚甲二氧基苯亚甲基)肼基]-4-(3-二甲氨基-1-丙氨基)喹唑啉； 2-[2-(2-羟基苯亚甲基)肼基]-4-(3-二甲氨基-1-丙氨基)喹唑啉； 2-[2-(I"-吡咯-2-亚甲基)肼基]-4-[3-(吗啉-4-基)-1-丙氨基]喹唑啉； 2-[2-(4-氯苯亚甲基)肼基]-4-[3-(吗啉-4-基)-1-丙氨基]喹唑啉； 2-[2-(噻吩-2-亚甲基)肼基]-4-[3-(吗啉-4-基)-1-丙氨基]喹唑啉； 2-[2-(4-羟基-3，5-二甲基苯亚甲基)肼基]-4-[3-(吗啉_4_基)-1-丙氨基]喹唑啉； 2-[2-(4-氯苯亚甲基)肼基]-4-OV-甲基哌啶-4-氨基)喹唑啉； 2-[2-(4-氟苯亚甲基)肼基]-4-OV-甲基哌啶-4-氨基)喹唑啉； 2-[2-(2-氯-4-氟苯亚甲基)肼基]-4-OV-甲基哌啶-4-氨基)喹唑啉；2-[2-(2-羟基苯亚甲基)肼基]-4-OV-甲基哌啶-4-氨基)喹唑啉； 2-[2-(3-甲氧基苯亚甲基)肼基]-4-OV-甲基哌啶-4-氨基)喹唑啉； 2-[2-(1-苄基-1"-咪唑-2-亚甲基)肼基]-4-(2-二甲氨基-1-乙氨基)喹唑啉；2-{2-[1-(4-甲基苄基)-1"-咪唑-2-亚甲基]肼基}-4-(2-二甲氨基-1-乙氨基)喹唑啉； 2- {2- [1- (4-氟苄基)-1N-咪唑-2-亚甲基]肼基} -4- (2- 二甲氨基-1-乙氨基)喹唑啉； 2- {2-[1- (2，3- 二氯苄基)-XH-咪唑-2-亚甲基]肼基} -4- (2- 二甲氨基-1-乙氨基)喹唑啉； 2- {2-[1- (4-甲基苄基)-1H-咪唑-2-亚甲基]肼基} -4- (3- 二甲氨基_1_丙氨基)喹唑啉； 2- {2- [1- (2，3- 二氯苄基)-1H-咪唑-2-亚甲基]肼基} -4- (3- 二甲氨基-1-丙氨基)喹唑啉； 2- {2-[1- (4-甲基苄基)-W-咪唑-2-亚甲基]肼基} -4-[3-(吗啉-4-基)-1-丙氨基]喹唑啉； 2- {2-[1- (4-氟苄基)-1H-咪唑-2-亚甲基]肼基} -4-[3-(吗啉-4-基)_1_丙氨基]喹唑啉； 2- {2-[1- (2，3- 二氯苄基)-1H-咪唑-2-亚甲基]肼基} -4-[3-(吗啉-4-基)_1_丙氨基]喹唑啉； 2- {2-[1- (3-氯苄基)-1H-咪唑-2-亚甲基]肼基} -4-[3-(吗啉-4-基)_1_丙氨基]喹唑啉； 2-[2-(1-苄基-\H-咪唑-2-亚甲基)肼基]-4-OV-甲基哌啶-4-氨基)喹唑啉； 2-{2-[1-(4-甲基苄基)-1"-咪唑-2-亚甲基]肼基}-4-OV-甲基哌啶-4-氨基)喹唑啉； 2-{2-[1-(4-氟苄基)-1"_咪唑-2-亚甲基]肼基}-4-OV-甲基哌啶-4-氨基)喹唑啉；2- {2-[1- (2，3- 二氯苄基)-1"-咪唑-2-亚甲基]肼基} -4- OV-甲基哌啶_4_氨基)喹唑啉； 2- {2-[1- (3-氟苄基)-1H-吲哚-3-亚甲基]肼基} -4- (2- 二甲氨基-1-乙氨基)喹唑啉； 2- {2-[1- (4-氯苄基)-1H-吲哚-3-亚甲基]肼基} -4- (2- 二甲氨基-1-乙氨基)喹唑啉；2- {2-[1- (4-叔丁基苄基)-1H-吲哚-3-亚甲基]肼基} -4- (2- 二甲氨基-1-乙氨基)喹唑啉； 2-{2-[1-(3-氟苄基)-1"_吲哚-3-亚甲基]肼基}-4-(3-二甲氨基-1-丙氨基)喹唑啉； 2-{2-[1-(4-氯苄基)-1"_吲哚-3-亚甲基]肼基}-4-(3-二甲氨基-1-丙氨基)喹唑啉； 2- {2-[1- (3-三氟甲基苄基)-XH-吲哚-3-亚甲基]肼基} -4- (3- 二甲氨基_1_丙氨基)喹唑啉； 2- {2-[1- (2-氯苄基)-1H-吲哚-3-亚甲基]肼基} -4-[3-(吗啉-4-基)-1-丙氨基]喹唑啉； 2- {2-[1- (2，3- 二氯苄基)-1H-吲哚-3-亚甲基]肼基} -4-[3-(吗啉-4-基)_1_丙氨基]喹唑啉； 2-{2-[1-(3-三氟甲基苄基)-1N-吲哚-3-亚甲基]肼基}-4-[3-(吗啉-4-基)_1_丙氨基]喹唑啉； 2-{2-[1-(2-氟苄基)-1"_吲哚-3-亚甲基]肼基}-4-OV-甲基哌啶-4-氨基)喹唑啉； 2-{2-[1-(4-氯苄基)-1"_吲哚-3-亚甲基]肼基}-4-OV-甲基哌啶-4-氨基)喹唑啉； 2- {2-[1- (2，3- 二氯苄基)-1H-吲哚-3-亚甲基]肼基} -4- OV-甲基哌啶_4_氨基)喹唑啉； 2-{2-[1-(4-氰基苄基)-1"-吲哚-3-亚甲基]肼基}-4-OV-甲基哌啶-4-氨基)喹唑啉； 2- {2-[1- (3-氯苄基)-1H-苯并咪唑-2-亚甲基]肼基} -4- (2- 二甲氨基-1-乙氨基)喹唑啉； 2- {2-[1- (3，4- 二氯苄基)-XH-苯并咪唑-2-亚甲基]肼基} -4- (2- 二甲氨基-1-乙氨基)喹唑啉； 2- {2-[1- (4-叔丁基苄基)-XH-苯并咪唑-2-亚甲基]肼基} -4- (2- 二甲氨基-1-乙氨基)喹唑啉； 2- {2-[1- (2，3- 二氯苄基)-XH-苯并咪唑-2-亚甲基]肼基} -4- (3- 二甲氨基-1-丙氨基)喹唑啉； 2- {2- [1- (3-三氟甲基苄基)-1"-苯并咪唑-2-亚甲基]肼基} -4- (3- 二甲氨基-1-丙氨基)喹唑啉； 2- {2-[1- (4-甲基苄基)-XH-苯并咪唑-2-亚甲基]肼基} -4- (3- 二甲氨基_1_丙氨基)喹唑啉； 2- {2-[1- (2-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-亚甲基]肼基} -4-[3-(吗啉-4-基)_1_丙氨基]喹唑啉； 2- {2-[1- (4-氯苄基)-1H-苯并咪唑-2-亚甲基]肼基} -4-[3-(吗啉-4-基)_1_丙氨基]喹唑啉； 2-{2-[1-(2, 3- 二氯苄基苯并咪唑-2-亚甲基]肼基}-4-[3-(吗啉-4-基)-1-丙氨基]喹唑啉； 2-[2-(1_苄基-1"-苯并咪唑-2-亚甲基)肼基]-4-OV-甲基哌啶-4-氨基)喹唑啉； 2- {2-[1- (3，4- 二氯苄基)-1N-苯并咪唑-2-亚甲基]肼基} -4- OV-甲基哌啶_4_氨基)喹唑啉； 2-{2-[1-(4-甲基苄基)-1"-苯并咪唑-2-亚甲基]肼基}-4-0V-甲基哌啶-4-氨基)喹唑啉。
9.根据权利要求1所述的4-氨基喹唑啉类化合物，其特征在于:一种药用组合物，包含权利要求1-8中任何一项的化合物、其构型异构体及其构型异构体混合物，或其药学上可接受的盐和/或水合物作为活性成分以及药学上可接受的赋型剂。
10.根据权利要求1所述的4-氨基喹唑啉类化合物，其特征在于:权利要求1-8中任何一项的化合物、其构型异构体及其构型异构体混合物，或其药学上可接受的盐和/或水合物在制备用于治疗和/或预防肿瘤疾病药物中的应用。
11.一种4-氨基喹啉类化合物，其特征在于:通式I化合物、其构型异构体及其构型异构体混合物，或其药学上可接受的盐和/或水合物，在制备用于治疗和/或预防肿瘤疾病药物中的应用，
12.根据权利要求11所述的4-氨基喹啉类化合物，其特征在于:下列通式II衍生物、其构型异构体及其构型异构体混合物，或其药学上可接受的盐和/或水合物: (万)-6-氟-2-[2-(4-甲氧基苯 基)乙烯基]-4-(2-二甲氨基-1-乙氨基)喹啉； (万)-6-氟-2-[2-(4-氟苯基)乙烯基]-4-(2-二甲氨基-1-乙氨基)喹啉； (万)-6-氟-2-[2-(4-甲砜基苯基)乙烯基]-4-(2-二甲氨基-1-乙氨基)喹啉； (.E) -6-氟-2- (2-噻吩-2-基-乙烯基)-4- (2- 二甲氨基-1-乙氨基)喹啉； (万)-6-氟-2-[2-(3，4-亚甲二氧基苯基)乙烯基]-4-(2-二甲氨基-1-乙氨基)喹啉； (万)-6-氟-2-[2-(4-氟苯基)乙烯基]-4-(3-二甲氨基-1-丙氨基)喹啉； 仏)-6-氟-2-[2-(4-甲砜基苯基)乙烯基]-4-(3-二甲氨基-1-丙氨基)喹啉； {E) -6-氟-2- (2-噻吩-2-基-乙烯基)-4- (3- 二甲氨基-1-丙氨基)喹啉； ⑶-6-氟-2-[2-(4-甲氧基苯基)乙烯基]-4-[3-(吗啉-4-基)-1-丙氨基]喹啉； W) -6-氟-2- [2- (4-氟苯基)乙烯基]-4- [3-(吗啉-4-基)-1-丙氨基]喹啉； (万)-6-氯-2-[2-(4-甲氧基苯基)乙烯基]-4-(2-二甲氨基-1-乙氨基)喹啉； (万)-6-氯-2-[2-(4-氟苯基)乙烯基]-4-(2-二甲氨基-1-乙氨基)喹啉； (万)-6-氯-2-[2-(4-甲砜基苯基)乙烯基]-4-(2-二甲氨基-1-乙氨基)喹啉； (.E) -6-氯-2- (2-噻吩-2-基-乙烯基)-4- (2- 二甲氨基-1-乙氨基)喹啉； ⑶-6-氯-2-(2-吡啶-4-基-乙烯基)-4-(2- 二甲氨基-1-乙氨基)喹啉； (万)-6-氯-2-[2-(4-氟苯基)乙烯基]-4-(3-二甲氨基-1-丙氨基)喹啉； 仏)-6-氯-2-[2-(4-甲砜基苯基)乙烯基]-4-(3-二甲氨基-1-丙氨基)喹啉； (B)-6-氯-2-(2-吡啶-4-基-乙烯基)-4-(3- 二甲氨基-1-丙氨基)喹啉； (万)-6-氯-2-[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯基]-4-(3-二甲氨基-1-丙氨基)喹啉； ⑶-6-氯-2-[2-(4-甲氧基苯基)乙烯基]-4-[3-(吗啉-4-基)-1-丙氨基]喹啉； (B) -6-氯-2- [2- (4-氟苯基)乙烯基]-4- [3-(吗啉-4-基)-1-丙氨基]喹啉； (E) -6-氯-2- (2-噻吩-2-基-乙烯基)-4- [3-(吗啉-4-基)-1-丙氨基]喹啉； W) -6-氯-2- [2- (3，4-亚甲二氧基苯基)乙烯基]-4- [3-(吗啉-4-基)-1-丙氨基]喹啉； 仏)-6-氟-7-氯-2-[2-(4-甲氧基苯基)乙烯基]-4-(3-二甲氨基-1-丙氨基)喹啉； (E) -6-氟-7-氯-2-[2-(4-氟苯基)乙烯基]-4_(3_ 二甲氨基-1-丙氨基)喹啉；{E) -6-甲基-2- {2- [1- (2-氯苄基)-1H-吲哚-3-基]乙烯基} -4- (2- 二甲氨基_1_乙氨基)喹啉；{E) -6-甲基-2- {2- [1- (2，3- 二氯苄基)-1N-吲哚-3-基]乙烯基} -4- (2- 二甲氨基-1-乙氨基)喹啉；{E) -6-氟-2- {2- [1- (2-氯苄基)-1N-吲哚-3-基]乙烯基} -4- (3- 二甲氨基_1_丙氨基)喹啉； (^)-6-氟 _2-{2-[1-(2，3- 二氯苄基)-LY-吲哚-3-基]乙烯基}-4_(3_ 二甲氨基-1-丙氨基)喹啉；{E) -6-氯-2- {2- [1- (2-氯苄基)-1N-吲哚-3-基]乙烯基} -4- (3- 二甲氨基_1_丙氨基)喹啉；{E) -6-氯-2-{2-[1-(2，3- 二氯苄基)-LY-吲哚-3-基]乙烯基}-4_(3_ 二甲氨基-1-丙氨基)喹啉； (￡')-6-氟-2-{2-[l-(2-氯苄基吲哚-3-基]乙烯基}_4-[3_(吗啉-4-基)-1-丙氨基]喹啉；{E) -6-氟-2-{2-[1-(2，3- 二氯苄基、-\H-吲哚-3-基]乙烯基}_4-[3_(吗啉-4-基)-1-丙氨基]喹啉；{E) -6-氟-7-氯-2- {2- [1- (2-氯苄基)-1N-吲哚-3-基]乙烯基} -4- (3- 二甲氨基-1-丙氨基)喹啉。
全文摘要
一种应用于医药技术领域中的4-氨基喹唑啉及4-氨基喹啉类化合物及其用途通式I的化合物、其构型异构体及其构型异构体混合物，或其药学上可接受的盐和/或水合物；通式I化合物、其构型异构体及其构型异构体混合物，或其药学上可接受的盐和/或水合物；通式I化合物、其构型异构体及其构型异构体混合物，或其药学上可接受的盐和/或水合物。该发明化合物有显著的抗肿瘤活性，可用于制备治疗和/或预防肿瘤疾病的药物，并且具有分子量小、合成简单、毒副作用小。
文档编号A61K31/5377GK103172577SQ20121000982
公开日2013年6月26日 申请日期2012年1月13日 优先权日2012年1月13日
发明者宫平, 翟鑫, 刘亚婧, 赵燕芳, 张锋, 姜楠 申请人:沈阳药科大学