专利名称：用于联合抗病毒治疗的组合物和用途的制作方法
技术领域：
本发明总的来说涉及含有具抗病毒活性(更具体地说是具有抗HIV特性)的化合物的联合物。特别地，本发明涉及含有具不同结构的抗病毒剂的化学稳定联合物。
背景技术：
人类免疫缺陷病毒(HIV)感染以及相关疾病是全球范围内主要的公共健康问题。人类免疫缺陷病毒I型(Hiv-I)编码至少三种病毒复制所必需的酶逆转录酶(RT)、蛋白酶(Prt)和整合酶(Int)。尽管靶向逆转录酶和蛋白酶的药物已经被广泛使用并且也显示出具有疗效，特别是当联合应用时，但是毒性和耐药性菌株的出现使其应用受到限制(Palella 等人，N. Engl. J. Med. (1998) 338 :853_860 ；Richman, D. D. Nature (2001) 410 995-1001)。人类免疫缺陷病毒I型(HIV-I)蛋白酶(Prt)对于病毒的复制具有重要作用，因而是被认可的抗病毒药物的有效靶点。HIV Prt裂解病毒Gag和Gag-Pol多聚蛋白质得到病毒结构蛋白(pl7、p24、p7和p6)以及三种病毒酶。已经证实，使用各种RT抑制剂进行联合治疗可以在持续的时间内将病毒复制高度有效地抑制在无法量化的水平内。另外，使用RT和Prt抑制剂(PI)进行联合治疗在抑制HIV复制方面已经显示出协同效应。然而遗憾的是，由于出现耐药性、不能依从复杂化的给药方案、药物代谢动力学的相互作用、毒性反应以及缺乏效果导致目前高百分比(通常为30-50%)的患者不能接受这种联合治疗。因此，需要一类可以有效对抗突变型HIV菌株、具有截然不同的耐药性曲线、副作用更少、给药方案更简单、同时口服有效的新HIV-I抑制剂。特别地，需要一种更简单化的给药方案，例如每天口服给药一次，最好是服用尽可能少的药丸。化合物的联合应用可以在降低毒性反应的同时获得相当的抗病毒效果、或者是获得增强的药物疗效。总的给药剂量越低越可以降低HIV耐药性变异体的出现几率。很多种不同方法被用于测量含有各种化合物的联合物在不同测定系统中的合并作用效果(Furman W002/068058)。如果药丸负荷降低、给药方案更加简化的话，以及任选如果各种化合物之间还表现为协同作用的话，那么剂量越低就意味着患者的依从性越好(Loveday，C. " Nucleoside reverse transcriptase inhibitor resistance" (2001)JAIDS Journalof Acquired Immune Deficiency Syndromes 26 :S10_S24)。据证实，AZT (齐多夫定 ,3'-叠氮，3'-脱氧胸苷)与那些作用于HIV-I复制步骤而不是逆转录步骤的药剂联合时具有协同的抗病毒活性，这类药剂包括重组可溶性⑶4castanospermine和重组干扰素-α。然而，需要注意的是，化合物联合物可能导致毒性反应增强。例如，AZT和重组干扰素-α对于正常人的骨髓原始细胞具有增强的毒性作用。
抗病毒剂联合物的化学稳定性是联合制剂成功的一个重要方面，本发明就提供了这种联合物的实例。为了治疗被某些病毒例如HIV感染的患者，需要一类新的口服活性药物的联合物，这类联合物可以提供加强的治疗安全性和有效性，同时产生较低的耐药性，并且预期具有较高的患者依从性。
发明内容
发明概述本发明提供了抗病毒化合物的联合物，具体地说是用于抑制HIV的组合物和方法。在示例性方面，本发明包括一种具有抗HIV活性的含替诺福韦地索普西富马酸盐(tenofovir disoproxil fumarate)和恩曲他滨(emtricitabine)的组合物。含有替诺福韦DF和恩曲他滨的所述组合物不仅在化学上是稳定的，并且还具有协同作用和/或可以降低单独的替诺福韦DF和恩曲他滨或者两者的副作用。考虑到药丸负荷的降低和给药方案的简化，这样的组合物可能会增加患者的依从性。本发明涉及含有[2- (6-氨基-嘌呤-9-基)-I-甲基-乙氧基甲基]-膦酸二异丙氧基羰基氧基甲基酯富马酸酯(替诺福韦地索普西富马酸盐，替诺福韦df，TDF, Viread )和(21 ，53，顺式)-4-氨基-5-氟-1-(2-羟甲基-1，3-氧硫杂环戊烷-5-基)-(1!1)-嘧啶-2-酮(恩曲他滨，Emtriva , (-)-顺式FTC)的治疗联合物，及其在包括被对核苷和/或非核苷抑制剂具有耐药性的HIV突变株感染在内的HIV感染的治疗中的应用。本发明还涉及含有所述替诺福韦地索普西富马酸盐和恩曲他滨的联合物的药物组合物和制剂。本发明另一方面在于含有替诺福韦地索普西富马酸盐的生理学功能衍生物或恩曲他滨的生理学功能衍生物的药物制剂。本发明的治疗联合物和药物组合物以及制剂含有PMEA或PMPA (替诺福韦)化合物与恩曲他滨或(2R，5S，顺式)-4_氨基-l-(2-羟甲基-1，3-氧硫杂环戊烷-5-基)-(IH)-嘧啶-2-酮(3TC，拉米夫定，Epivir )的联合物，及其在HIV感染的治疗中的应用。本发明一方面在于一种治疗或预防受感染动物中HIV感染的症状或影响的方法，它包括向所述动物施用(即用于治疗)治疗有效量的含有[2-(6_氨基-嘌呤-9-基)-1_甲基-乙氧基甲基]-膦酸二异丙氧基羰基氧基甲基酯富马酸盐(替诺福韦DF，TDF)或其生理学功能衍生物、和(2R，5S，顺式)-4_氨基-5-氟-I-(2-羟甲基_1，3_氧硫杂环戊烷-5-基)-(1Η)_嘧啶-2-酮(恩曲他滨)或其生理学功能衍生物的联合物。本发明另一方面在于含有替诺福韦地索普西富马酸盐和恩曲他滨、或其生理学功能衍生物的联合物的单位剂型。可以配制该单元剂型供口服或其它途径给药，并且就这类具有不同结构的组分的特性而言，所述单位剂型具有出人意料的化学稳定性。本发明另一方面涉及含有替诺福韦地索普西富马酸盐和恩曲他滨的抗病毒组合物的化学稳定的联合物。在本发明又一方面，所述含有替诺福韦地索普西富马酸盐和恩曲他滨的化学稳定的联合物进一步含有第三种抗病毒剂。在所述三组分混合物中，为了保证与第三种抗病毒剂联合，利用了替诺福韦地索普西富马酸盐和恩曲他滨所具有的独特的化学稳定性。具体的可使用的第三种药物示例性而非限制性地包括表A中的药物。所述第三组分优选为适用于抗病毒用途的药物，更优选为NNRTI或蛋白酶抑制剂(PI)，进一步更优选为NNRTI。在一具体优选实施方案中，本发明涉及含有替诺福韦地索普西富马酸盐和恩曲他滨以及依法韦仑的化学稳定混合物的联合物。本发明另一方面在于一种患者用药包，它含有选自替诺福韦地索普西富马酸盐和恩曲他滨中的至少一种、通常为两种、以及任选三种活性成分和其它抗病毒剂，以及含有关于联合使用替诺福韦地索普西富马酸盐和恩曲他滨的说明的信息插页。本发明另一方面在于一种制备前述联合物的方法，它包括将联合物中的替诺福韦DF和恩曲他滨混和成为药物以获得抗病毒效果。在本发明又一方面，提供了本发明的联合物在制备用于治疗任意一种前述病毒感染或病症的药物中的应用。发明详述尽管是结合所列举的权利要求对本发明进行说明，但是应该理解这并不意味着将本发明限制于这些权利要求中。相反，本发明意在涵盖落入如权利要求书定义的本发明范围之内的所有变型、修饰、和等同替换。定义除非另有说明，本文所使用的下列术语和短语具有下面的含义当本文中使用商标时，申请人意在单独包括该商标产品以及该商标产品中的(各种)活性药物成分。术语“化学稳定性”是指联合物中的两种主要抗病毒剂基本上保持稳定而不发生化学降解。优选它们在物理混和时保持足够稳定，从而允许在商业上可以利用该联合产品所具有的贮存寿命。通常，“化学稳定”是指当两种组分被物理混和形成药物剂型时，第一种组分不会作用于第二种组分而使其降解。更典型地，“化学稳定”是指第一种组分所具有的酸性不会催化或加速第二种组分的酸分解。举例来说(并非限制)，在本发明一个方面中，“化学稳定”是指替诺福韦地索普西富马酸盐基本上不会由于恩曲他滨具有酸性而发生降解。上下文中的“基本上”是指当该产品为药物剂型时，替诺福韦地索普西富马酸盐在24小时内发生的酸降解作用至少大约低于10%，优选低于1%，更优选低于O. 1%，进一步更优选低于O. 01 %。术语“协同”和“协同作用”是指同时使用化合物所获得的效果高于单独使用这些化合物所获得的效果总和，也就是高于根据单独施用这两种活性成分所能预期的效果。当化合物为下述情形时可以获得协同效应(I)以联合制剂的形式联合配制并给药或递送；
(2)以单独制剂的形式交替或平行递送；或者(3)通过某些其它方案进行给药。当在交替疗法中递送时，如果这些化合物被例如以单独的片剂、药丸或胶囊剂、或者容纳在分别的注射器中的不同注射剂的形式连续进行给药或递送的话，可以获得协同效应。一般来说，在交替疗法中，各种活性成分的有效剂量是被连续也就是依次施用的，而在联合疗法中，两种或更多种活性成分的有效剂量是被同时施用的。协同的抗病毒效果是指比由联合物中的各个化合物效果进行单纯加和所预期得到的效果高的抗病毒效果。术语“生理学功能衍生物”是指当与本发明联合物中的其它药物活性化合物联合施用时，具有与替诺福韦DF或恩曲他滨相当或者近似相当的生理功能的药物活性化合物。本文所使用的术语“生理学功能衍生物”包括任意一种下述形式生理学上可接受的盐、醚、酯、前药、溶剂化物、立体异构体包括对映异构体、非对映异构体或立体异构富集或外消旋、混合物、以及经患者服用后能够提供(直接或间接)上述化合物或其抗病毒活性代谢物或残余物的任意一种其它化合物。“生物利用度”是指将药剂引入至体内后，药物活性剂被目标组织利用的程度。提高药物活性剂的生物利用度可以为患者提供更有效率和更有效的治疗，这是因为对于既定剂量而言，更多的药物活性剂在目标组织位点上被获得利用。本发明联合物中的化合物可被称作“活性成分”或“药物活性剂”。本文所使用的术语“前药”是指当向生物学系统施用时，由于(各种)自发化学反应、(各种)酶催化化学反应、和/或(各种)代谢化学反应而生成药物物质即活性成分的任意一种化合物。“前药基团”是指在全身、或细胞内代谢过程中通过水解、酶裂解、或者通过某些其它途径与活性抑制剂化合物分开的不稳定官能基团(Bundgaard, Hans, " Designand Application of Prodrugs " , Drug Design and Development (1991), P. Krogsgaard-Larsen 和 H. Bundgaard, Eds. Harwood Academic Publishers,第 113-191页)。前药基团可以起提高溶解性、吸收性和亲脂性的作用，从而优化药物的递送、生活利用度和效能。因此，“前药”是指治疗活性化合物的共价修饰类似物。“烷基”是指除去母系烷烃、烯烃、或炔烃中单个碳原子上的一个氢原子后得到的饱和或不饱和、支链、直链、链状或环状烃基。常见的烧基由1-18个饱和和/或不饱和碳组成，例如正、伯、仲或环碳原子。其实例包括但并不仅仅限于甲基、Me (-CH3)、乙基、Et (-CH2CH3)、乙块基(-C = CH)、乙烯基、乙烯基(-CH = CH2)、I-丙基、正-Pr、正丙基(-CH2CH2CH3)、2_ 丙基、异-Pr、异丙基(-CH(CH3)2)、烯丙基(-CH2CH = CH2)、炔丙基(-CH2C = CH)、环丙基(-C3H5)、1_ 丁基、正-Bu、正丁基(-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-I-丙基、异-Bu、异丁基(-CH2CH(CH3)2)、2_ 丁基、仲-Bu、仲丁基(-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基、叔-Bu、叔丁 基(-C (CH3) 3)、I-戊基、正-戊基(-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH (CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2- 丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、环戊基(-C5H9)、3-甲基-2- 丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-I- 丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-I- 丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、I-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、5-己烯基(-CH2CH2CH2CH2CH =CH2) U-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3) (CH2CH2CH3))、环己基(-C6H11)、
2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4_ 甲基 _2_ 戍基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戍基(-C(CH3) (CH2CH3)2)、2-甲基-3-戍基(-CH (CH2CH3) CH (CH3) 2)、2，3- 二甲基-2- 丁基(_C (CH3) 2CH (CH3) 2)、以及 3，3- 二甲基-2- 丁基(-CH (CH3) C (CH3) 3。“芳基”是指除去母系芳香环系中单个碳原子上的一个氢原子后得到的具有6-20个碳原子的单价芳族烃基。常见的芳基包括但并不仅仅限于由苯、取代苯、萘、蒽、联苯等衍生得到的基团。“芳烷基”是指其中一个与碳原子(通常为末端或SP3碳原子)相连的氢原子被芳基替代的脂肪族烷基。常见的芳烷基包括但并不仅仅限于苄基、2-苯基乙-I-基、2-苯基乙烯-I-基、萘甲基、2-萘基乙-I-基、2-萘基乙烯-I-基、萘基苄基、2-萘基苯基乙-I-基等。芳烷基例如具有6-20个碳原子，该芳烷基中的烷基部分包括烷烃基、烯烃基或炔烃基具有1-6个碳原子，芳基部分具有5-14个碳原子。
“取代的烷基”、“取代的芳基”、和“取代的芳烷基”分别指其中一个或多个氢原子各自独立地被取代基取代的烷基、芳基、和芳烷基。常见的取代基包括但并不仅仅限于-X、-r、-o_、-or、-sr、-s_、-nr2、-nr3、= nr、-cx3、-cn、-ocn、-scn、-n = C = o、-ncs、-no、-no2、=
N2、-N3、NC( = 0)R、-C( = 0)R、-C( = 0) NRR-S ( = 0)20'_S( = 0)20H、_S( = 0)2R、_0S(=0)20R、-S ( = 0)2NR、-S ( = 0)R、-OP ( = 0) O2RR, -P ( = 0) O2RR-P ( = 0) (O)2, _P( = 0)(0H)2、-C( = 0)R、-C( = 0) X、-C (S) R、-C(O) OR、-C(O)O'-C (S) OR、-C(O) SR、-C (S) SR、-C(O)NRR、-C(S)NRR, -C(NR)NRR，其中各X独立地表示卤素F、Cl、Br、或I ;以及各R独立地表示-H、烷基、芳基、杂环、或前药基团。“杂芳基”和“杂环”是指其中一个或多个环原子为例如氮、氧、和硫的杂原子的环系。杂环描述在Katritzky, Alan R. , Rees, C. ff.,和 Scriven, E. ComprehensiveHeterocyclic Chemistry(1996)Pergamon Press ；Paquette, Leo A. Principles of Modern Heterocyclic Chemistry ff. A. Benjamin,New York, (1968)，特别是第 1、3、4、6、7、和9章；"The Chemistry of Heterocyclic Compounds,A series of Monographs" (Johnffiley&Sons, New York，1950至今)，尤其是第13、14、16、19、和28卷。示例性杂环包括但并不仅仅限于各种取代基，即由吡咯、吲哚、呋喃、苯并呋喃、噻吩、苯并噻吩、2-吡啶基、
3-吡啶基、4-吡啶基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、2-咪唑、4-咪唑、3-吡唑、4-吡唑、哒嗪、嘧啶、吡嗪、嘌呤、噌啉、？让&1&2丨1^、喹唑啉、喹喔啉、3-(1，2，4-的-三唑基、5-(1，2，4-N)-三唑基、5-四唑基、4- (1-0，3-N) - 恶唑、5- (1-0，3-N)-,唑、4- (1_S，3-N)-噻唑、5-(l-S，3-N)_噻唑、2-苯并”恶唑、2-苯并噻唑、4-(1，2，3-N)-苯并三唑和苯并咪唑衍生的基团。本文所使用的立体化学定义和转化通常是根据S. P. Parker编著，McGraw-HillDictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hi 11 Book Company, New York ;以及 Eliel,E.和 Wilen, S. , Stereochemistry of Organic Compounds(1994)John ffiley&Sons,Inc.,New York。很多有机化合物存在旋光形式，也就是说它们有能力使平面偏振光所处的平面发生旋转。在描述旋光化合物时，前缀D和L或者R和S用来表示分子在其(多个)手性中心附近的绝对构型。前缀d和I或者⑴和㈠用来表示平面偏振光被化合物旋转的方向，其中(_)或I表示该化合物为左旋的。具有前缀(+)或d的化合物为右旋的。对于指定的化学结构而言，被称作立体异构体的这些化合物除了它们彼此呈镜像之外，其余均相同。特定的立体异构体又被称作对映异构体，这类异构体的混合物通常被称作对映混合物。对映异构体的50 50混合物被称作外消旋混合物或外消旋体。术语“外消旋混合物”和“夕卜消旋体”是指两种对映异构物质的等摩尔混合物，不具旋光性。术语“手性”是指对其镜像伙伴(partner)具有非重叠特性的分子，而“非手性”是指对其镜像伙伴是可重叠的分子。术语“立体异构体”是指具有相同化学结构，但是原子或基团的空间排列不同的化合物。“非对映异构体”是指具有两个或更多个手性中心的立体异构体，其分子彼此不呈镜像。非对映异构体具有不同的物理性质，例如熔点、沸点、光谱特性、和反应活性。非对映异构体可以通过高分辨率分析方法例如电泳法和色谱法分离。“对映异构体”是指化合物的两种立体异构体，它们彼此呈非可重叠镜像。
联合物中的活性成分本发明提供了同时使用两种或更多种活性成分的新联合物。在部分实施方案中获得了协同的抗病毒效果。在其它实施方案中获得了化学稳定的联合物。所述联合物包括至少ー种选自(I)替诺福韦地索普西富马酸盐及其生理学功能衍生物的活性成分、以及至少一种选自(2)恩曲他滨及其生理学功能衍生物的活性成分。术语“协同的抗病毒效果”是指比由联合物中的单独组分(a)和(b)的效果进行单纯加和所预期得到的效果高的抗病毒效果。替诺福韦地索普西富马酸盐(也被称作Viread ,替诺福韦DF，替诺福韦地索普西，TDF，Bis-POC-PMPA(美国专利号 5935946、5922695、5977089、6043230、6069249)是替诺
福,的一种如药，具有下面的结构
权利要求
1.治疗有效量的含有[2-(6-氨基-嘌呤-9-基)-I-甲基-乙氧基甲基]-膦酸二异丙氧基羰基氧基甲基酯富马酸盐(替诺福韦地索普西富马酸盐)和(21 ，53，顺式)-4-氨基-5-氟-l-(2-羟甲基-1，3-氧硫杂环戊烷-5-基)-(1Η)_嘧啶-2-酮(恩曲他滨)的组合物用于制备治疗有抗病毒治疗需求之患者的药物的用途，所述的抗病毒治疗由抗HIV治疗构成。
2.根据权利要求I的用途，其中所述组合物中的抗-HIV活性成分由替诺福韦地索普西富马酸盐和恩曲他滨组成。
3.根据权利要求2的用途，其中所述组合物含有大约300mg替诺福韦地索普西富马酸盐和大约200mg恩曲他滨。
4.根据权利要求I的用途，其中组合物中与载体物质相关的替诺福韦地索普西富马酸盐和恩曲他滨的总量占总组合物的大约5wt% -大约95wt%，包衣重量除外。
5.根据权利要求I的用途，其中替诺福韦地索普西富马酸盐和恩曲他滨存在于片剂中。
6.根据权利要求5的用途，其中替诺福韦地索普西富马酸盐和恩曲他滨分别以300mg和200mg的量存在。
7.根据权利要求I的用途，其中用湿法制粒进行制备。
8.根据权利要求4的用途，其中组合物中总替诺福韦地索普西富马酸盐和恩曲他滨与除了替诺福韦地索普西富马酸盐和恩曲他滨之外的其它成分的重量比为50 50，包衣重量除外。
9.根据权利要求8的用途，其中按重量百分比计，组合物包含替诺福韦地索普西富马酸盐30，恩曲他滨20，预胶化淀粉5，交联羧甲基纤维素钠6，乳糖单水合物8，微晶纤维素30，硬脂酸镁1，包衣重量除外。
10.根据权利要求I的用途，其中该组合物进一步包含选自HIV蛋白酶抑制剂(PI)、HIV核苷逆转录酶抑制剂(NRTI)、HIV非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)以及HIV整合酶抑制剂的第三活性成分。
11.权利要求10的用途,其中所述的第三活性成分选自Reyataz、Kaletra或Sustiva抗-HIV药剂。
12.根据权利要求I的用途，其中所述的组合物进一步含有可药用助流剂。
13.根据权利要求12的用途，其中所述的助流剂选自二氧化硅、粉末纤维素、微晶纤维素、金属硬脂酸盐、硅酸铝钠、苯甲酸钠、碳酸钙、硅酸钙、玉米淀粉、碳酸镁、无石棉滑石、stearowet C、淀粉、淀粉1500、十二烧基硫酸镁、氧化镁及其组合。
14.根据权利要求13的用途，其中该金属硬脂酸盐选自硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸锌及其组合。
15.药物制剂，其含有[2-(6-氨基-嘌呤-9-基)-I-甲基-乙氧基甲基]-膦酸二异丙氧基羰基氧基甲基酯富马酸盐(替诺福韦地索普西富马酸盐)和(21 ，53，顺式)-4-氨基-5-氟-I- (2-羟甲基-I，3-氧硫杂环戊烷-5-基)-(IH)-嘧啶-2-酮(恩曲他滨)。
16.根据权利要求15的药物制剂，其进一步含有一种或多种可药用载体或赋形剂。
17.根据权利要求16的药物制剂，其中所述的可药用载体或赋形剂选自预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠、聚维酮、乳糖单水合物、微晶纤维素和硬脂酸镁；及其组合。
18.根据权利要求16的药物制剂，其中制剂中替诺福韦地索普西富马酸盐和恩曲他滨的总量与载体和赋形剂物质的比例为约5wt% -约95wt%，即重量比为O. 08，包衣重量除外。
19.根据权利要求18的药物制剂，其中制剂中替诺福韦地索普西富马酸盐与恩曲他滨一起与载体和赋形剂的总重量之比为500 1000,400 900,325 825,225 725，200 700,500 700,500 670,500 763,500 2840 或 500 2270，包衣重量除外。
20.根据权利要求19的药物制剂，其中重量比为O.50,0. 44,0. 39,0.31,0. 29,0.71,O. 75，O. 65，O. 18或O. 22，包衣重量除外。
21.根据权利要求18的药物制剂，其中重量比为O.18-0. 75，包衣重量除外。
22.根据权利要求15的药物制剂，其为药物剂型。
23.根据权利要求22的药物制剂，其中的药物剂型为片剂。
24.根据权利要求15的药物制剂，其中替诺福韦地索普西富马酸盐和恩曲他滨以大约300 200的重量比存在。
25.根据权利要求24的药物制剂，其中含有大约300mg的替诺福韦地索普西富马酸盐和大约200mg的恩曲他滨。
26.根据权利要求15的药物制剂，其适合口服给药。
27.根据权利要求26的药物制剂，其中的药物剂型为胶囊。
28.根据权利要求15的药物制剂，其适合每天一次给予感染的人类。
29.患者用药包，其含有(a)至少一种共配制的包含[2-(6-氨基-嘌呤-9-基)-I-甲基-乙氧基甲基]-膦酸二异丙氧基羰基氧基甲基酯富马酸盐(替诺福韦地索普西富马酸盐)和(2R, 5S,顺式)-4-氨基-5-氟-I-(2-轻甲基-I, 3-氧硫杂环戍烧-5-基)-(IH)- U密啶-2-酮(恩曲他滨)的药物制剂，以及(b)含有关于使用配制的替诺福韦地索普西富马酸盐和恩曲他滨用于治疗有抗病毒治疗需求的患者的说明的信息插页，所述抗病毒治疗由抗HIV治疗构成。
30.根据权利要求29的患者用药包，其中的药物剂型为含有300mg替诺福韦地索普西富马酸盐和200mg恩曲他滨的片剂、锭剂或胶囊剂。
31.权利要求15或29所述的药物制剂，其进一步包含第三种抗病毒剂。
32.权利要求31的制剂，其中所述的第三种药剂选自HIV蛋白酶抑制剂(PI)，HIV核苷逆转录酶抑制剂(NRTI) ；HIV非-核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)，以及HIV整合酶抑制剂。
33.权利要求32的制剂，其中所述的第三种抗病毒剂是PI。
34.权利要求32的制剂，其中所述的第三种抗病毒剂是NNRTI。
35.权利要求32的制剂，其中所述的第三种抗病毒剂选自Reyataz、Kaletra或Sustiva 抗-HIV 药剂。
36.口服药物剂型，其含有替诺福韦地索普西富马酸盐、恩曲他滨和Reyataz。
37.口服药物剂型，其含有替诺福韦地索普西富马酸盐、恩曲他滨和Kaletra。
38.口服药物剂型，其含有替诺福韦地索普西富马酸盐、恩曲他滨和Sustiva。
39.权利要求15的药物制剂，其中按重量百分比计包含替诺福韦地索普西富马酸盐30，恩曲他滨20，预胶化淀粉5，交联羧甲基纤维素钠6，乳糖单水合物8，微晶纤维素30，硬脂酸镁I，包衣重量除外。
40.包含300mg替诺福韦地索普西富马酸盐，200mg恩曲他滨和载体和/或赋形剂的片齐U，所述载体和/或赋形剂的量足以在与干燥剂一起于40°c /25%相对湿度下储藏6个月后产生少于5%的替诺福韦地索普西富马酸盐或恩曲他滨的酸降解。
41.口服制型,其包含Sustiva, 300mg替诺福韦地索普西富马酸盐，200mg emtriva和可药用载体或赋形剂。
全文摘要
本发明涉及用于联合抗病毒治疗的组合物和用途，具体涉及含有[2-(6-氨基-嘌呤-9-基)-1-甲基-乙氧基甲基]-膦酸二异丙氧基羰基氧基甲基酯(替诺福韦地索普西富马酸盐，)和(2R，5S，顺式)-4-氨基-5-氟-1-(2-羟甲基-1，3-氧硫杂环戊烷-5-基)-(1H)-嘧啶-2-酮(恩曲他滨，EmtrivaTM，(-)-顺式FTC)及其生理学功能衍生物的治疗联合物。所述联合物可用于治疗HIV感染，包括被对核苷和/或非核苷抑制剂具有耐药性的HIV突变株感染。本发明还涉及含有所述替诺福韦地索普西富马酸盐和恩曲他滨、及其生理学功能衍生物的联合物的药物组合物和制剂，以及使用这类组合物和制剂的治疗方法。
文档编号A61K31/7076GK102670629SQ20121009439
公开日2012年9月19日 申请日期2004年1月13日 优先权日2003年1月14日
发明者M·M·曼宁, R·奥里亚, T·C·达尔 申请人:吉里德科学公司