专利名称：一种注射用泮托拉唑钠冻干制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种含泮托拉唑钠的药物组合物，特别涉及一种注射用泮托拉唑钠冻干制剂及其制备方法，属于西药制剂技术领域。
背景技术：
泮托拉唑钠(Pantoprazole Sodium,PAN-Na)是继奥美拉唑、兰索拉唑后的质子泵抑制剂，通过特异性作用于胃粘膜壁细胞，降低细胞中H+-K+ATP酶的活性，从而抑制胃酸的分泌，用于治疗十二指肠溃疡、胃溃疡、急性胃粘膜病变、复合性胃溃疡等急性上消化道出血。注射用泮托拉唑钠目前国内有多家药厂生产上市，临床上主要采用专用溶剂溶解后加入到O. 9%氯化钠注射液中作静脉滴注。另外，关于泮托拉唑钠冻干粉针制剂的文献报道如下CN101011397A公开了一种泮托拉唑钠冻干粉针剂及其制备方法。该泮托拉唑钠冻干粉针剂，PH值为9. 5-11. 5，其配方包括下述重量份数比的组分泮托拉唑钠I份，支持剂O. 5-1份，弱酸强碱盐0-0. 06份，无机碱适量。其制备方法包括以下步骤1)按下述重量份数配比取料支持剂O. 5-1份，弱酸强碱盐0-0. 06份，泮托拉唑钠I份；2)将支持剂和弱酸强碱盐用注射用水溶解，用无机碱调PH值至9. 5-11. 5，加入泮托拉唑钠，溶解后用无机碱调PH值至9. 5-11. 5 ；3)过滤；4)冻干，得到泮托拉唑钠冻干粉针剂。CN101810588A公开了一种注射用泮托拉唑钠冻干药物组合物及其制备方法。该注射用泮托拉唑钠冻干药物组合物包括如下组分泮托拉唑钠I重量份、甘露醇O. 01-0. I重量份、依地酸二钠O. 02-0. 03重量份、亚硫酸钠O. 07-0. 10重量份和枸橼酸钠0-0. I重量份。CN1679563A公开了一种泮托拉唑钠冻干粉针剂，按重量份数计，其组成包括泮托拉唑钠I份，赋形剂0-0. 125份，弱酸强碱盐O. 075-0. 125份，依地酸二钠O. 025-0. 0375
份，无机碱适量。尽管上述文献报道的泮托拉唑钠冻干粉针剂解决了制剂稳定性的问题，然而由于加入的辅料过多，有可能引起其他未知的副作用，影响患者的用药安全性。另外，目前已上市的注射用泮托拉唑钠存在持续性的腹泻等不良反应。因此，通过制剂研究降低泮托拉唑钠所产生的腹泻不良反应，对临床中患者的用药依存性和治疗效果均有积极的促进作用。
发明内容
鉴于现有技术的不足，本发明的目的在于通过对注射用泮托拉唑钠的处方和工艺进行大量筛选试验研究，提供一种注射用泮托拉唑钠冻干制剂及其制备方法。发明人意外地发现，该注射用泮托拉唑钠冻干制剂不仅解决了制剂稳定性的问题，而且降低了现有产品存在的腹 与不良反应。本发明的第一个目的是这样实现的
一种注射用泮托拉唑钠冻干制剂，由含有如下重量份的组分溶于注射用水后配制成药液冻干而成
泮托拉唑钠60-80份
甘氨酸100-300份
葡萄糖50-100份
氢氧化钠调节所述药液pH=10. 5-10. 8本发明第一个目的还可以这样实现所述的注射用泮托拉唑钠冻干制剂，由含有如下重量份的组分溶于注射用水后配
制成药液冻干而成
泮托拉唑钠60份
甘氨酸150-200份
葡萄糖50-80份
氢氧化钠调节所述药液pH=10. 5-10. 8。所述的注射用泮托拉唑钠冻干制剂，由含有如下重量份的组分溶于注射用水后配
制成药液冻干而成
泮托拉唑钠80份
甘氨酸180-250份
葡萄糖60-90份
氢氧化钠调节所述药液pH=10. 5-10. 8。在本发明一个优选的实施例中，所述的注射用泮托拉唑钠冻干制剂，由如下重量份的组分溶于注射用水后配制成药液冻干而成
泮托拉唑钠60份
甘氨酸165份
葡萄糖70份
氢氧化钠调节所述药液PH=IO. 5-10. 8。在本发明另一个优选的实施例中，所述的注射用泮托拉唑钠冻干制剂，由如下重
量份的组分溶于注射用水后配制成药液冻干而成泮托拉唑钠80份
甘氨酸200份
葡萄糖80份
氢氧化钠调节所述药液pH=10. 5-10. 8。本发明的第二个目的是这样实现的所述注射用泮托拉唑钠冻干制剂的制备方法，包括如下步骤(I)量取总体积70% -85%量的注射用水，待温度降至40°C以下时，先后加入处方量的葡萄糖、甘氨酸，搅拌至溶解；然后边搅拌边加入处方量的泮托拉唑钠， 搅拌使其溶解；(2)用lmol/L氢氧化钠溶液调节溶液pH = 10. 5-10. 8，加注射用水定容，搅匀；(3)称取配制量O. I %的针用活性炭加入溶液中，搅拌吸附15min，过滤脱碳，用O. 45 μ m微孔滤膜粗滤，用O. 22 μ m微孔滤膜精滤；(4)无菌条件下灌装药液，装盘，送入冻干机中冷冻干燥。优选地，所述冻干粉针剂的制备方法，其中冷冻干燥过程如下样品进箱，将样品温度降至-40°C以下保温1-2小时；开启冷凝器，使温度降至-50°C以下，箱内真空度抽至IOPa以下，升华O. 8-1. 2小时后，将样品升温至-15土 TC，升华干燥8-9小时；然后在2. 8-3. 2小时内将样品从-15± I V升温至_5± I °C，在4_6小时内从_5± I °C升温至35± I°C，最后保持真空度3-5Pa，保温3_4小时后充氮，压塞，出箱。与现有技术相比，本发明涉及的注射用泮托拉唑钠冻干制剂及其制备方法具有如下优点和显著进步(I)不良反应降低。通过动物试验发现，本发明的泮托拉唑钠冻干制剂可以显著降低现有产品存在的腹泻不良反应，这预示着其对患者用药的依存性和治疗效果均有积极的促进作用。(2)稳定性高。通过加速试验验证后发现，本发明的泮托拉唑钠冻干制剂在加速条件下，其成型良好，骨架疏松，复溶效果好。另外，其碱度、澄明度、有关物质及含量均为发生明显变化。这说明本发明制备的注射用泮托拉唑钠稳定性良好。
具体实施例方式以下通过实施例形式对本发明的上述内容再作进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。实施例I注射用泮托拉唑钠的制备处方组成
泮托拉唑钠60g (泮托拉唑钠以游离酸计)
甘氨酸165g
葡萄糖70g
氢氧化钠调节所述药液pH=10. 5-10. 8。制备工艺
(I)量取总体积2500ml的注射用水，待温度降至40°C以下时，先后加入处方量的葡萄糖、甘氨酸，搅拌至溶解；然后边搅拌边加入处方量的泮托拉唑钠，搅拌使其溶解；(2)用lmol/L氢氧化钠溶液调节溶液pH = 10. 5_10. 8，加注射用水定容至3000ml，搅匀；(3)称取配制量O. I %的针用活性炭加入溶液中，搅拌吸附15min，过滤脱碳，用O. 45 μ m微孔滤膜粗滤，用O. 22 μ m微孔滤膜精滤；(4)无菌条件下灌装药液，装盘，送入冻干机中冷冻干燥。其中，所述的冷冻干燥过程如下样品进箱，将样品温度降至-40°C以下保温I. 5小时；开启冷凝器，使温度降至_50°C以下，箱内真空度抽至IOPa以下，升华I小时后，将样品升温至_15°C左右，升华干燥8. 5小时；然后在3小时内将样品从-15°C升温至_5°C左右，在5小时内从_5°C升温至35 °C左右，最后保持真空度4Pa，保温3. 5小时后充氮，压塞，出箱。
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实施例2注射用泮托拉唑钠的制备处方组成
泮托拉唑钠80g (泮托拉唑钠以游离酸计)
甘氨酸200g
葡萄糖80g
氢氧化钠调节所述药液PH=IO. 5-10. 8。制备工艺(I)量取总体积2400ml的注射用水，待温度降至40°C以下时，先后加入处方量的葡萄糖、甘氨酸，搅拌至溶解；然后边搅拌边加入处方量的泮托拉唑钠，搅拌使其溶解；(2)用lmol/L氢氧化钠溶液调节溶液pH = 10. 5_10. 8，加注射用水定容至3000ml，搅匀；(3)称取配制量O. I %的针用活性炭加入溶液中，搅拌吸附15min，过滤脱碳，用O. 45 μ m微孔滤膜粗滤，用O. 22 μ m微孔滤膜精滤；(4)无菌条件下灌装药液，装盘，送入冻干机中冷冻干燥。其中，所述的冷冻干燥过程如下样品进箱，将样品温度降至-40°C以下保温I. 5小时；开启冷凝器，使温度降至_50°C以下，箱内真空度抽至IOPa以下，升华I小时后，将样品升温至_15°C左右，升华干燥8. 5小时；然后在3小时内将样品从-15°C升温至_5°C左右，在5小时内从_5°C升温至35 °C左右，最后保持真空度4Pa，保温3. 5小时后充氮，压塞，出箱。实施例3注射用泮托拉唑钠的制备处方组成泮托拉唑钠60g (泮托拉唑钠以游离酸计)
甘氨酸200g
葡萄糖75g
氢氧化钠调节所述药液pH=10.5-10.8。制备エ艺同实施例I。实施例4注射用泮托拉唑钠的制备处方组成
泮托拉唑钠80g (泮托拉唑钠以游离酸计)
甘氨酸250g
葡萄糖60g
氢氧化钠调节所述药液pH=10.5-10.8。制备エ艺同实施例I。对比实施例I注射用泮托拉唑钠的制备处方组成泮托拉唑钠 60g (泮托拉唑钠以游离酸计)甘露醇60g氢氧化钠调节所述药液pH = 10. 5-10. 8。制备エ艺(I)量取总体积1800ml的注射用水，待温度降至40°C以下时，先后加入处方量的甘露醇，搅拌至溶解；然后边搅拌边加入处方量的泮托拉唑钠，搅拌使其溶解；(2)用lmol/L氢氧化钠溶液调节溶液pH = 10. 5_10. 8，加注射用水定容至2000ml，搅匀；(3)称取配制量O. I %的针用活性炭加入溶液中，搅拌吸附15min，过滤脱碳，用
O.45 μ m微孔滤膜粗滤，用O. 22 μ m微孔滤膜精滤；(4)无菌条件下灌装药液，装盘，送入冻干机中冷冻干燥。其中，所述的冷冻干燥过程如下样品进箱，将样品温度降至-40°C以下保温I. 5小时；开启冷凝器，使温度降至-50°C以下，箱内真空度抽至IOPa以下，升华I小时后，将样品升温至_15°C左右，升华干燥8. 5小时；然后在3小时内将样品从_15°C升温至_5°C左右，在5小时内从_5°C升温至35°C左右，最后保持真空度4Pa，保温3. 5小时后充氮，压塞，出箱。实施例5注射用泮托拉唑钠制剂的稳定性考察试验按照实施例1-4的处方エ艺制备的注射用泮托拉唑钠样品，以西林瓶密封包装，放在温度40°C、湿度75%的环境下12个月，进行制剂的加速试验。加速试验结果显示，其成型良好，骨架疏松，复溶效果好。另外，其碱度、澄明度、有关物质及含量均为发生明显变化。这说明本发明制备的注射用泮托拉唑钠稳定性良好。
分别取实施例I制备的注射用泮托拉唑钠各I瓶，置于O. 9%氯化钠溶液IOOml中，摇匀，分别在0、1、2、3小时取样測定含量、pH值、有关物质，并检查外观及澄清度。试验结果见表I。表I高温试验考察结果(60°C )
时间(天)外观澄清度 pH值有关物质含量(％)
O无色澄明澄清 7.95 0.31%100.1
Ih无色澄明澄清 8.02 0.29%99.6 2h无色澄明澄清 7.99 0.32%99.8
3h无色澄明澄清 7.98 0.31%99.5结果表明，本发明制备的泮托拉唑钠冻干粉针剂在O. 9%氯化钠注射液中，3小时内稳定性良好。实施例6泮托拉唑钠冻干粉针剂致大鼠腹泻发生率试验研究健康SD大鼠40只，雄性，体重(180土20) g，随机分为正常对照组(10只)、试验A组(15只)、试验B组(15只)。其中试验A组连续7天加入到O. 9%氯化钠注射液中作静脉滴注上述对比实施例I制备的泮托拉唑钠冻干粉针剂，剂量为IOmg泮托拉唑钠バkg · d)；试验B组连续7加入到O. 9%氯化钠注射液中作静脉滴注本发明实施例I制备的泮托拉唑钠冻干粉针剂，剂量为IOmg泮托拉唑钠バkg · d)；正常对照组连续2天静脉滴注生理盐水100ml/ (kg · d)。给药结束后，将大鼠置于代谢笼，笼底铺白色滤纸以观察大便情況，每日观察记录2次。其腹泻评分方法为O分大便正常；I分轻度腹泻，大便可见轻微湿软；2分中度腹泻，大便较湿且不成形，并且有轻度的肛周着色；3分重度腹泻，水样便并伴有重度肛周着色。(3)试验结果与分析大鼠注射泮托拉唑钠冻干粉针剂后，可观察到腹泻不良反应，腹泻的评分结果见表2如下。表2各组大鼠腹泻情况比较
权利要求
1.一种注射用泮托拉唑钠冻干制剂，其特征在于由含有如下重量份的组分溶于注射用水后配制成药液冻干而成 泮托拉唑钠60-80份 甘氨酸100-300份 葡萄糖50-100份。
氢氧化钠调节所述药液pH=10. 5-10. 8
2.根据权利要求I所述的注射用泮托拉唑钠冻干制剂，其特征在于由含有如下重量份的组分溶于注射用水后配制成药液冻干而成 泮托拉唑钠60份 甘氨酸150-200份 葡萄糖50-80份氢氧化钠调节所述药液pH=10.5-10.8。
3.根据权利要求I所述的注射用泮托拉唑钠冻干制剂，其特征在于由含有如下重量份的组分溶于注射用水后配制成药液冻干而成 泮托拉唑钠80份 甘氨酸180-250份 葡萄糖60-90份氢氧化钠调节所述药液pH=10.5-10.8。
4.根据权利要求2所述的注射用泮托拉唑钠冻干制剂，其特征在于由如下重量份的组分溶于注射用水后配制成药液冻干而成 泮托拉唑钠60份甘氨酸165份葡萄糖70份氢氧化钠调节所述药液pH=10.5-10.8。
5.根据权利要求3所述的注射用泮托拉唑钠冻干制剂，其特征在于由如下重量份的组分溶于注射用水后配制成药液冻干而成 泮托拉唑钠80份甘氨酸200份葡萄糖80份氢氧化钠调节所述药液pH=10.5-10.8。
6.权利要求1-5任一项所述注射用泮托拉唑钠冻干制剂的制备方法，包括如下步骤 (1)量取总体积70%-85%量的注射用水，待温度降至40°C以下时，先后加入处方量的葡萄糖、甘氨酸，搅拌至溶解；然后边搅拌边加入处方量的泮托拉唑钠，搅拌使其溶解；(2)用lmol/L氢氧化钠溶液调节溶液pH= 10. 5-10. 8，加注射用水定容，搅匀；(3)称取配制量O.I %的针用活性炭加入溶液中，搅拌吸附15min，过滤脱碳，用O. 45 μ m微孔滤膜粗滤，用O. 22 μ m微孔滤膜精滤； (4)无菌条件下灌装药液，装盘，送入冻干机中冷冻干燥。
7.根据权利要求5所述冻干粉针剂的制备方法，其特征在于所述的冷冻干燥过程如下样品进箱，将样品温度降至-40°C以下保温1-2小时；开启冷凝器，使温度降至-50°C以下，箱内真空度抽至IOPa以下，升华O. 8-1. 2小时后，将样品升温至-15土 TC，升华干燥8-9小时；然后在2. 8-3. 2小时内将样品从-15 ± I °C升温至-5 ± I °C，在4_6小时内从_5±1°C升温至35± I°C，最后保持真空度3-5Pa，保温3_4小时后充氮，压塞，出箱。
全文摘要
本发明涉及一种注射用泮托拉唑钠冻干制剂及其制备方法，该冻干制剂由含有如下重量份的组分溶于注射用水后配制成药液冻干而成泮托拉唑钠60-80份、甘氨酸100-300份、葡萄糖50-100份和适量氢氧化钠。本发明的注射用泮托拉唑钠冻干制剂不仅解决了制剂稳定性的问题，而且降低了现有产品存在的不良反应。
文档编号A61K31/4439GK102670524SQ20121013547
公开日2012年9月19日 申请日期2012年5月4日 优先权日2012年5月4日
发明者蔡萧芳, 袁红波 申请人:南京正大天晴制药有限公司