专利名称：高剂量三斜晶阿德福韦酯制剂、其制备方法及其应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及速效、高效和安全的三斜晶阿德福韦酯高剂量制剂、其制备方法及其应用。
背景技术：
阿德福韦酯(Adefovir Dipivoxil,简称AD)的化学结构式为9_[2_〔〔〔双(三甲基乙酰氧)甲基〕氧磷基〕甲氧基〕乙基]腺嘌呤，它对111￥、耶￥、人01^、肥￥-1和肥￥-2都具有较强的体外抗病毒活性。临床研究发现，阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎疗效确切、不良反应较低。美国专利4，724，233和4，808，716，EP 481，214等揭示了阿德福韦酯、制备及应用，其所制备的阿德福韦酯都为无定形形式，其物理性能不利于临床的后续使用。 中国专利00137059. 6揭示了含单斜晶阿德福韦酯结晶的组合物、其应用及合成所述AD的方法。申请人吉尔利德科学股份有限公司同时研制开发了单斜晶阿德福韦酯，于2002年9月经美国FDA批准上市，商品名H印sera。由上海瑞广生化科技开发有限公司申请(后转让给上海益生源药业有限公司)的中国专利02151032. 6公开了其空间群为P-I的三斜晶阿德福韦酯，上海益生源药业有限公司开发了所述阿德福韦酯，于2007年9月经SFDA批准上市，商品名优贺丁。目前已经上市的阿德福韦酯药品的剂量均为IOmg/片或IOmg/粒，临床治疗慢性乙型肝炎患者常用剂量均为IOmg/天。阿德福韦酯是浓度依赖性的抗HBV药物，在一定范围内，体内血药浓度越大，抗HBV效果越好。阿德福韦酯自2002年上市以来，多年临床应用研究发现常规剂量IOmg/天治疗慢性乙型肝炎患者，其抗HBV起效缓慢，综合治疗效果不甚理想。慢性乙型肝炎群体个体差异较大患者更需要较高剂量的阿德福韦酯，但一般的阿德福韦酯在高剂量长期应用时，具有一定的肾脏损害等副作用。因此，高剂量阿德福韦酯特别是高剂量三斜晶阿德福韦酯未见开发和应用。另外，不同的晶型的阿德福韦酯生物利用度不同，抗HBV效果不同，不同晶型的阿德福韦酯，毒副作用特别是高剂量下毒副作用差别也很大。进一步的是，制剂工艺直接关系制剂中原料药的晶型延续。目前制剂的生产工艺均采用湿法制粒工艺制备片剂或胶囊，在制粒-压片/灌装胶囊的过程中，由于原料药溶解或部分溶解导致原料药晶型破坏或部分破坏，致使药物体内难以发挥原有晶型的优势。在制粒、干燥等过程中，由于阿德福韦酯易分解，致使有关物质高达3%飞%，有效含量降低，影响阿德福韦酯临床使用安全性。阿德福韦酯的疗效及毒副作用与其制剂中的有效含量和有关的杂质即有关物质的含量关系密切，有效含量越高，疗效越高，有关物质含量越高，毒副作用越大。因此，该技术领域迫切需要开发出高剂量的三斜晶阿德福韦酯制剂，制备所述高剂量制剂的新颖工艺。
发明内容
本发明的一个目的是提供速效、高效和安全的三斜晶阿德福韦酯的高剂量制剂。本发明的再一个目的是提供所述高剂量制剂的制备方法。本发明的另一个目的是提供高剂量的三斜晶阿德福韦酯在制药中的应用。本发明的目的通过下列构思实现一种三斜晶阿德福韦酯制剂，它包含15_25mg/单位剂量的三斜晶阿德福韦酯和药学上可接受的载体。所述的三斜晶阿德福韦酯是空间群为p-1的三斜晶阿德福韦酯，晶胞参数a= 6.020(2) A， b = 11.155(4) A， c = 20.833(8) A，a =93. 798(6) 。 ￠=97.458(6)° y =102. 897(6) °·所述的二斜晶阿德福韦酯晶体，可以通过，例如下列步骤制得将9-[2-[[[双(二甲基乙酰氧)甲基]氧磷基]甲氧基]-乙基]腺嘌呤粗品加热溶于无水乙醇中，趁热滤去不溶物；向所得的无水乙醇溶液中加入第二结晶化溶剂搅拌至结晶充分，过滤后真空干燥，得到9-[2-[[[双(三甲基乙酰氧)甲基]氧磷基]甲氧基]-乙基]腺嘌呤晶体，所述的第二结晶化溶剂选自二异丙醚或二正丁醚。在一个技术方案中，所述的高剂量三斜晶阿德福韦酯制剂是片剂或胶囊制剂形式，使用Cu-Ka辐射，以20表示的X-射线粉末衍射光谱在约4. 28、4. 34、6. 10、6.62、
7.70,8. 78,10. 48,12. 16,13. 72,17. 42,19. 90,20. 10,21. 42,22. 80 有峰。在优选的实施方案中，三斜晶阿德福韦酯制剂的单位剂量为15 20mg;最好是17mg/单位剂量。因此，本发明三斜晶阿德福韦酯高剂量制剂的一个实施方案是提供一种三斜晶阿德福韦酯片剂，它包含15-25mg/片，优选的是15-20mg/片，最好是17mg/片的三斜晶阿德福韦酯和药学上可接受的载体，所述的药学上可接受的载体选自稀释剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂。本发明三斜晶阿德福韦酯高剂量制剂的另一个实施方案是提供一种三斜晶阿德福韦酯胶囊，它包含15-25mg/胶囊，优选的是15-20mg/胶囊，最好是17mg/胶囊的三斜晶阿德福韦酯和药学上可接受的载体。本发明的另一方面涉及本发明三斜晶阿德福韦酯片剂的制备方法，包括a.将三斜晶阿德福韦酯、无水乳糖、预胶化淀粉、羧甲淀粉钠、滑石粉、硬脂酸镁过80目筛，滑石粉置60°C烘干备用；b.分别称取处方量的三斜晶阿德福韦酯与处方量的预胶化淀粉和羧甲基淀粉钠，采取等量递加法加入摇滚混合器充分混匀；c.将上述的混合粉料，和处方量的乳糖采用梯度等量法进入摇滚混合器充分混匀；d.然后和处方量的硬脂酸镁和滑石粉采用梯度等量法进入摇滚混合器充分混匀；e.根据含量，计算应压片重；f.用0 7. Omm的冲模压片，平均片重约150mg ；g.包装，质量检验。
所得的高剂量三斜晶阿德福韦酯制剂，例如片剂或胶囊制剂中三斜晶阿德福韦酯含量99. 09T102. 0% (HPLC);有关物质(mono-PMEA，即阿德福韦单新戊酸酯)含量兰I. 0% ；总杂质S 3. 0%，质量标准明显高于现有临床使用阿德福韦酯。本发明在高剂量三斜晶阿德福韦酯片剂或胶囊制剂干法制粒工艺中采取梯度扩展法，即分级倍增混合干法制粒压片/灌粒制剂新工艺，解决由于原料药阿德福韦酯在制剂中重量比例较小，传统的干法制粒压片工艺难以达到混合均匀难题，保证原料药在制剂中的混合均匀度，保证高剂量三斜晶阿德福 韦酯片剂或胶囊制剂的含量均一性。本发明在高剂量三斜晶阿德福韦酯片剂或胶囊制剂的配方中选择提高流动性的润滑剂辅料，适当提高润滑剂辅料的比例，同时选用高质量崩解剂，科学配方，解决由于干法制粒压片/灌粒制剂工艺要求原、辅料流动性要高的难题，保证高剂量三斜晶阿德福韦酯片剂或胶囊制剂的生产连续性和片重/粒重均一性。本发明药学上可接受的载体(与药用赋形剂、药用辅料等可互换使用)包括但不限于稀释剂、填充剂、崩解剂、表面活性剂、助悬剂、粘合剂、润滑剂、着色剂。所述的适宜填充剂或稀释剂包括但不限于乳糖、甘露醇、山梨醇、微晶纤维素、淀粉、改性淀粉、糊精、环糊精及其衍生物、磷酸钙、碳酸镁、蔗糖(糖粉)、聚乙二醇(各种分子量的聚乙二醇)、预胶化淀粉、木糖醇、果糖、麦芽糖醇、右旋糖酐、葡萄糖、硫酸钙、磷酸氢钙；所述崩解剂包括但不限于羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮(交联聚维酮)、预胶化淀粉、玉米淀粉、交联羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素1丐，等等；所述表面活性剂包括但不限于十_■烧基硫酸纳、十四烧基硫酸纳、十TK烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠、聚山梨酯(如聚山梨酯-80)、脂肪酸山梨醇；所述助悬剂包括但不限于羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、阿拉伯胶、黄原胶、羧甲基纤维素钠；所述粘合剂包括但不限于聚维酮、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、明胶、瓜耳胶、黄原胶；所述润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、硬脂基富马酸钠。本发明再一方面涉及本发明的三斜晶阿德福韦酯制剂，特别是片剂或胶囊剂在制备减轻乙肝病毒引起的肝炎症状的药物中的应用。本发明的高剂量三斜晶阿德福韦酯制剂能适应不同慢性乙型肝炎患者人群，慢性乙型肝炎患者每日口服一片或一粒；一个疗程连续服用不超过9个月。本发明所述的高剂量三斜晶阿德福韦酯制剂具有如下的优点I、安全性高。长期毒性实验和毒代动力学实验表明增加常规剂量至20mg/天，延长服用时间至9个月，包括肾毒性在内的副作用未见明显增加。2、抗HBV效果与剂量具有明显的剂量依赖关系，优选的每单位制剂含有三斜晶阿德福韦酯15 25mg ;再优选的每单位制剂含有三斜晶阿德福韦酯16mg 19mg ;而每单位制剂含有三斜晶阿德福韦酯17mg显示最佳量效比和价效比。3、一项增加优贺丁剂量的抗HBV临床试验研究结果表明，增加慢性乙型肝炎患者每日服用优贺丁的剂量，抗HBV起效快、疗效高、综合治疗效果理想。
图I为二斜晶阿德福韦酷结晶的结构及原子编号图。
图2为二斜晶阿德福韦酷结晶单位晶胞的堆积图。图3为17mg组片剂粉末X-衍射图谱。图4为15mg组片剂粉末X-衍射图谱。图5为16mg组片剂粉末X-衍射图谱。图6为18mg组片剂粉末X-衍射图谱。 图7为19mg组片剂粉末X-衍射图谱。图8为20mg组片剂粉末X-衍射图谱。
具体实施例方式下面基于具体的实施例对本发明作进一步的阐述，所例举的实施例仅供阐述用，并非用来限定本发明的保护范围。实施例I :特定的其空间群为P-I的三斜晶阿德福韦酯的制备干燥反应釜N2保护，将阿德福韦酯粗品IOOOg加热溶于乙醇IOL中，趁热滤去不溶物，于2(T25°C加入二异丙醚至浑浊，然后搅拌至结晶充分，过滤后真空干燥24小时，得三斜晶阿德福韦酯，收率85 90%，含量彡99. 0%(HPLC)，熔点99 101°C。所得的三斜晶阿德福韦酯单晶X衍射数据如下晶体属三斜晶系，空间群为P-1,晶胞参数如下a = 6.020(2) A， b= I 1.155(4) A， c = 20.833(8) A，a =93. 798(6) ° . ^ =97. 458(6) ° . y =102. 897 (6) ° Z=2。三斜晶阿德福韦酯粉末X-衍射的数据如下
权利要求
1.一种三斜晶阿德福韦酯制剂，其特征在于，所述的制剂包含15-25mg/单位剂量，优选的是15-20/单位剂量，最好是17mg/单位剂量的三斜晶阿德福韦酯和药学上可接受的载体。
2.如权利要求I所述的制剂，其特征在于，所述的制剂为片剂形式或胶囊剂形式。
3.如权利要求I或2所述的制剂，其特征在于，所述的三斜晶阿德福韦酯是空间群为P-ι的三斜晶阿德福韦酯，晶胞参数a = 6.020(2) A , b = 11.155(4)A， c = 20.833(8) A , α =93. 798(6) ° · β =97. 458 (6)。. y =102. 897 (6) °。
4.如权利要求I所述的制剂，其特征在于，所述的制剂使用Cu-Kα辐射，以2Θ表示的 X-射线粉末衍射光谱在 4. 28,4. 34,6. 10,6. 62,7. 70,8. 78、10. 48、12. 16、13. 72、17. 42、19. 90,20. 10,21. 42,22. 80 有峰。
5.一种三斜晶阿德福韦酯片剂，它包含15-25mg/片，优选的是15_20mg/片，最好是 17mg/片的三斜晶阿德福韦酯和药学上可接受的载体，所述的药学上可接受的载体选自稀释剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂。
6.一种三斜晶阿德福韦酯胶囊，它包含15-25mg/胶囊，优选的是15_20mg/胶囊，最好是17mg/胶囊的三斜晶阿德福韦酯和药学上可接受的载体。
7.如权利要求5所述的三斜晶阿德福韦酯片剂的制备方法，包括 a.将三斜晶阿德福韦酯、稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂分别过6(Γ100目筛，优选的是80目筛；润滑剂置4(T80°C烘干，优选的是60°C烘干备用； b.分别称取三斜晶阿德福韦酯与粘合剂、崩解剂，采取等量递加法加入摇滚混合器充分混匀； c.将上述的混合粉料，和稀释剂采用梯度等量法进入摇滚混合器充分混匀； d.然后和润滑剂采用梯度等量法进入摇滚混合器充分混匀； e.根据含量，计算应压片重； f.用冲模压片。
8.如权利要求1-4所述的三斜晶阿德福韦酯制剂在制备减轻乙肝病毒引起的肝炎症状的药物中的应用，其中，所述的药物为每日口服一单位剂量形式，一个疗程连续服用不超过9个月。
9.如权利要求5所述的三斜晶阿德福韦酯片剂在制备减轻乙肝病毒引起的肝炎症状的药物中的应用，其中，所述的药物为每日口服一片形式，一个疗程连续服用不超过9个月。
10.如权利要求6所述的三斜晶阿德福韦酯胶囊在制备减轻乙肝病毒引起的肝炎症状的药物中的应用，其中，所述的药物为每日口服一胶囊形式，一个疗程连续服用不超过9个月。
全文摘要
本发明涉及三斜晶阿德福韦酯制剂，其特征在于，所述的制剂包含15-25mg/单位剂量的三斜晶阿德福韦酯和药学上可接受的载体。本发明也涉及所述制剂的制备方法。本发明进一步涉及所述的三斜晶阿德福韦酯制剂在制备减轻乙肝病毒引起的肝炎症状的药物中的应用。本发明高剂量三斜晶阿德福韦酯制剂具有安全性高，抗乙肝病毒起效快、疗效高、综合治疗效果理想等优点。
文档编号A61K9/48GK102716136SQ20121021140
公开日2012年10月10日 申请日期2012年6月25日 优先权日2012年6月25日
发明者周剑竑, 张峥, 李淑君, 李科, 汪元璋, 牛春娟, 范国萍, 陆慧丽 申请人:上海益生源药业有限公司