专利名称：二氧化碳流体抗溶剂法制备多孔微球的方法
二氧化碳流体抗溶剂法制备多孔微球的方法
技术领域：
本发明涉及一种药物载体的制备方法，具体涉及一种制备多孔微球的方法，尤其是涉及一种二氧化碳流体抗溶剂法制备多孔微球的方法。
背景技术：
与具有相同粒径的实心高分子微球相比，多孔微球具有多孔网状结构，不仅可以用于吸附、固定化酶、生物大分子的分离纯化等领域，而且在医药载体方面，凭借自身较低的密度、不规则的表面形态，较好的空气动力学特性和肺部沉降性能，已成为适于肺部给药 剂型的首选。传统的多孔微球制备方法主要有喷雾干燥法和乳化法。前者操作简单重现性好，但其制备温度较高时，蛋白质类大分子药物或其他热敏性物质往往容易变性失活；后者涉及较繁琐的有机溶剂去除步骤，且有机溶剂残留较高，存在较高的生物安全隐患。超临界流体抗溶剂法是利用超临界流体的特性萃取溶液中的有机溶剂使溶质析出的过程，我们凭借这一基本原理已经成功制备出了超细聚乳酸微球、磁性-聚乳酸纳米粒等药物载体，但是由于这些药物载体的几何粒径较小(一般小于I μ m)，用作肺部给药载体并不适合。相应地，同样的原理也适用于含有一定体积水的油包水乳液体系，该油包水乳液体系以聚合物基质为油相，包裹着由无数细小的碳酸氢铵组成的水相，当作为抗溶剂的超临界流体与该油包水乳液接触时，超临界流体迅速扩散到油包水乳液的液滴中，萃取走液滴内的有机溶剂，而液滴内原来溶解的溶质成分由于不溶于超临界流体则析出形成了聚合物微球，原来油包水乳液的液滴内包含的碳酸氢铵与该聚合物微球同时抗溶剂析出，且析出的碳酸氢铵均匀分布在该聚合物微球的内部(当形成的油包水乳液是均匀、稳定的体系时)，之后将收集到的样品通过加热分解，就会使碳酸氢铵分解为无毒无害的二氧化碳、氨气和水，并在微球内部及表面形成了孔洞结构。与传统制备方法相比，超临界流体二氧化碳抗溶剂法优势在于制备条件温和，温度低，工艺简单，没有或者基本没有有机溶剂溶剂残留、产品几何粒径和空气动力学粒径较符合肺部给药要求，因此特别适合用作构建肺部给药药物载体。超临界二氧化碳抗溶剂法制备多孔微球的报道较少，基于已见的报道，从业者总结发现存在着以下问题多孔微球表面的孔洞在扫面电子显微镜下并不明显，需借助仪器方可识别；甚至是出现多孔微球表面无孔、内部中空或孔洞互相不贯通的问题。这些问题对于作为药物载体进行肺部给药而言是不利的。
发明内容本发明所要解决的技术问题在于提供一种二氧化碳流体抗溶剂法制备多孔微球的方法，使制得的多孔微球具有几何粒径大、空气动力学直径小的特性。本发明是通过以下技术方案解决上述技术问题的一种二氧化碳流体抗溶剂法制备多孔微球的方法，其具体步骤如下
(I)制备油相按质量比为I : I 3 : I称取聚合物和表面活性剂并溶于适量有机溶剂中混匀则获得质量浓度为I. 5% 2. 5%的油相；其中聚合物溶于有机溶剂而不溶于二氧化碳流体；(2)制备油包水乳液以配置好质量浓度为100mg/mL 300mg/mL的碳酸氢铵水溶液为水相，之后将步骤(I)所获得的油相与该水相按体积比为10 I. O或10 I. 5进行混合以形成混合液，接着将该混合液置于冰浴条件下进行超声乳化以制得油包水乳液；(3)高压釜预处理将二氧化碳经制冷系统液化，接着由高压柱塞泵将液化后的 二氧化碳加压并泵入高压釜中，待高压釜内达到预定的温度和压力时，其中该温度为28°C、压力为8MPa 12MPa，维持二氧化碳的泵入速率，开启高压釜的放气阀以I. 8m3/h的速率进行放气，并调节高压釜的外部干燥箱及管路水浴温度以保持高压釜内的压力、温度恒定；(4)将步骤(2)制得的油包水乳液通过高压泵并经由内径为25G 27G的钢制针头喷入步骤(3)的高压釜中，使包埋有碳酸氢铵颗粒的聚合物微球析出，其中油包水乳液喷入高压爸的流速为I. OmL/min 2. OmL/min ；(5)当油包水乳液喷完后，维持步骤(3)的高压釜内压力及温度不变，继续通入二氧化碳淋洗以清除残留的溶剂，淋洗时间为15 30min ;淋洗结束后对该高压釜进行缓慢卸压，待该高压釜内的压力降至常压时，收集得到蓬松的粉末状产品；(6)将步骤(5)收集到的粉末状产品置于50°C真空干燥条件下进行加热分解，得到多孔微球。进一步地，所述步骤(2)中超声乳化时的超声条件为超声总共历时3min，且每超声3s停留3s ;超声功率为200W 400W。进一步地，所述聚合物为左旋聚乳酸、聚乳酸和聚乙二醇酸嵌段共聚物、聚甲基丙烯酸甲酯、聚乙烯甲基醚/马来酸酐、醇溶蛋白中的一种。进一步地，所述有机溶剂为二氯甲烷、丙酮、乙醇中的一种。进一步地，所述表面活性剂为司班类、吐温类、泊洛沙姆类(如PF-127)或烷基糖苷类的任一种。本发明二氧化碳流体抗溶剂法制备多孔微球的方法的有益效果在于能够制得几何粒径较大且空气动力学直经较小的多孔微球，且该多孔微球不仅表面的孔洞较大，在扫面电子显微镜下能够明显的显示，而且其内外孔径相互贯通；从而使得该多孔微球符合作为肺部给药药物载体的要求。
下面参照附图结合实施例对本发明作进一步的描述。图I是本发明中实施例一所得多孔微球的SEM形貌图。图2是本发明中实施例二所得多孔微球的SEM形貌图。图3是本发明中实施例三所得多孔微球的SEM形貌图。图4是本发明中实施例四所得多孔微球的SEM形貌图。图5是本发明中实施例五所得多孔微球的SEM形貌图。图6是本发明中实施例六所得多孔微球的SEM形貌图。图7是本发明中实施例七所得多孔微球的SEM形貌图。
图8是本发明中实施例八所得多孔微球的SHM形貌图。图9是本发明中实施例九所得多孔微球的SEM形貌图。图10是本发明中实施例十所得多孔微球的SHM形貌图。图11是本发明中实施例i^一所得多孔微球的SEM形貌12是本发明中实施例十二所得负载甲氨蝶呤多孔微球的SEM形貌图。图13是本发明中实施例十三所得负载替加氟多孔微球的SEM形貌图。图14是本发明中实施例一所得多孔微球放大后的SEM形貌图。
图15是本发明中实施例七所得多孔微球放大后的SEM形貌图。
具体实施方式本发明一种二氧化碳流体抗溶剂法制备多孔微球的方法，其具体步骤如下(I)制备油相按质量比为I : I 3 : I称取聚合物和表面活性剂并溶于适量有机溶剂中混匀则获得质量浓度为I. 5% 2. 5%的油相；其中聚合物溶于有机溶剂而不溶于超临界二氧化碳流体；(2)制备油包水乳液以配置好质量浓度为100mg/mL 300mg/mL的碳酸氢铵水溶液为水相，之后将步骤(I)所获得的油相与该水相按体积比为10 I. O或10 1.5进行混合以形成混合液，接着将该混合液置于冰浴条件下进行超声乳化以制得油包水乳液；(3)高压釜预处理将二氧化碳经制冷系统液化，接着由高压柱塞泵将液化后的二氧化碳加压并泵入高压釜中，待高压釜内达到预定的温度和压力时，其中该温度为28°C、压力为8MPa 12MPa，维持二氧化碳的泵入速率，开启高压釜的放气阀以I. 8m3/h的速率进行放气，并调节高压釜的外部干燥箱及管路水浴温度以保持高压釜内的压力、温度恒定；(4)将步骤(2)制得的油包水乳液通过高压泵并经由内径为25G-27G的钢制针头喷入步骤(3)的高压釜中，使包埋有碳酸氢铵颗粒的聚合物微球析出，其中油包水乳液喷入高压釜的流速为I. OmL/min 2. OmL/min ； (5)当油包水乳液喷完后，维持步骤(3)的高压釜内压力及温度不变，继续通入二氧化碳淋洗以清除残留的溶剂，淋洗时间为15 30min ;淋洗结束后对该高压釜进行缓慢卸压，待该高压釜内的压力降至常压时，收集得到蓬松的粉末状产品；
(6)将步骤(5)收集到的粉末状产品置于50°C真空干燥条件下进行加热分解，得到多孔微球。其中，聚合物为左旋聚乳酸、聚乳酸和聚乙二醇酸嵌段共聚物、聚甲基丙烯酸、聚乙烯甲基醚/马来酸酐、醇溶蛋白中的一种；有机溶剂为二氯甲烷、丙酮、乙醇中的一种；表面活性剂为、司班类、吐温类、泊洛沙姆类(如PF-127)或烷基糖苷类的任一种；当步骤(2)中超声乳化时的超声条件为超声总共历时3min、且每超声3s停留3s，超声功率为200W 400W时，所制得的油包水乳液的均匀度及稳定性是最优的。为了本发明的方法进行进一步的阐述说明，申请人例举了如下实施例。实施例一称取112. 5mg左旋聚乳酸和37. 5mg表面活性剂PF-127并将二者溶于IOmL 二氯甲烷中混匀得质量浓度为I. 5%的油相；以配置好质量浓度300mg/mL的碳酸氢铵水溶液为水相，取该水相I. OmL逐滴滴加至所述质量浓度为I. 5%的油相中混合以形成混合液，之后将该混合液置于冰浴条件下进行超声乳化以制得油包水乳液；对高压釜进行预处理，具体地将二氧化碳经制冷系统液化，接着由高压柱塞泵将液化后的二氧化碳加压并泵入高压釜中，待高压釜内达到预定的温度和压力时，其中该温度为28°C、压力为8MPa，维持二氧化碳的泵入速率，开启高压釜的放气阀以I. 8m3/h的速率进行放气，并调节高压釜的外部干燥箱及管路水浴温度以保持高压釜内的压力、温度恒定；将制得的油包水乳液通过高压泵并经由内径为26G(即O. 24 μ m)的钢制针头喷入预处理过的高压釜中，使得包含有致孔剂碳酸氢铵的左旋聚乳酸微球抗溶剂析出，其中油包水乳液喷入高压釜的流速为2. OmL/min ；当油包水乳液喷完后，维持高压釜内压力及温度不变，继续通入二氧化碳淋洗以清除残留的溶剂，淋洗时间为15min ;淋洗结束后对高压釜进行缓慢卸压，待高压釜内的压力降至常压时，收集得到蓬松的粉末状产品；将收集到的粉末状产品置于50°C真空干燥条件下进行加热分解，得到多孔微球，该多孔微球在扫描电子显微镜(SEM)下观察到的形貌如图I所
/Jn ο实施例二油包水乳液喷入高压釜的流速变为I. OmL/min，其它条件与操作同实施例一，所得 到的多孔微球在扫描电子显微镜下观察到的形貌如图2所示。实施例三称取157. 5mg左旋聚乳酸和52. 5mg表面活性剂PF-127并将二者溶于IOmL 二氯甲烷中混匀得质量浓度为2. 1%的油相；以配置好质量浓度300mg/mL的碳酸氢铵水溶液为水相，取该水相I. OmL逐滴滴加至所述质量浓度为2. I %的油相中形成混合液，之后将该混合液置于冰浴条件下进行超声乳化以制得油包水乳液；对高压釜进行预处理，具体地将二氧化碳经制冷系统液化，接着由高压柱塞泵将液化后的二氧化碳加压并泵入高压釜中，待高压釜内达到预定的温度和压力时，其中该温度为28°C、压力为8MPa，维持二氧化碳的泵入速率，开启高压釜的放气阀以I. 8m3/h的速率进行放气，并调节高压釜的外部干燥箱及管路水浴温度以保持高压釜内的压力、温度恒定；将制得的油包水乳液通过高压泵并经由内径为26G (即O. 24 μ m)的钢制针头喷入预处理过的高压釜中，使得油包水乳液中碳酸氢铵、及左旋聚乳酸形成的左旋聚乳酸微球同时抗溶剂析出，其中油包水乳液喷入高压釜的流速为2. OmL/min ;当油包水乳液喷完后，维持高压釜内压力及温度不变，继续通入二氧化碳淋洗以清除残留的溶剂，淋洗时间为30min ;淋洗结束后对高压釜进行缓慢卸压，待高压釜内的压力降至常压时，收集得到蓬松的粉末状产品；将收集到的粉末状产品置于50°C真空干燥条件下进行加热分解，得到多孔微球，该多孔微球在扫描电子显微镜下观察到的形貌如图3所示。实施例四油包水乳液喷入高压釜的流速变为I. OmL/min，其它条件与操作同实施例三，所得到的多孔微球在扫描电子显微镜下观察到的形貌如图4所示。实施例五称取153. 4mg左旋聚乳酸和76. 7mg表面活性剂PF-127并将二者溶于IOmL 二氯甲烷中混匀得质量浓度为2. 3%的油相；以配置好质量浓度300mg/mL的碳酸氢铵水溶液为水相，取该水相I. OmL逐滴滴加至所述质量浓度为2. 3%的油相中形成混合液，之后将该混合液置于冰浴条件下进行超声乳化以制得油包水乳液；对高压釜进行预处理，具体地将二氧化碳经制冷系统液化，接着由高压柱塞泵将液化后的二氧化碳加压并泵入高压釜中，待高压釜内达到预定的温度和压力时，其中该温度为28°C、压力为8MPa，维持二氧化碳的泵入速率，开启高压釜的放气阀以I. SmVh的速率进行放气，并调节高压釜的外部干燥箱及管路水浴温度以保持高压釜内的压力、温度恒定；将制得的油包水乳液通过高压泵并经由内径为26G (即O. 24 μ m)钢制针头喷入预处理过的高压釜中，使得油包水乳液中碳酸氢铵、及左旋聚乳酸形成的左旋聚乳酸微球同时抗溶剂析出，其中油包水乳液喷入高压釜的流速为I. 5mL/min ;当油包水乳液喷完后，维持高压釜内压力及温度不变，继续通入二氧化碳淋洗以清除残留的溶剂，淋洗时间为30min ;淋洗结束后对高压釜进行缓慢卸压，待高压釜内的压力降至常压时，收集得到蓬松的粉末状 产品；将收集到的粉末状产品置于50°C真空干燥条件下进行加热分解，得到多孔微球，该多孔微球在扫描电子显微镜下观察到的形貌如图5所示。实施例六钢制针头的内径变为27G(即O. 21 μ m)，其它条件与操作同实施例五，所得到的多孔微球在扫描电子显微镜下观察到的形貌如图6所示。实施例七逐滴滴加至油相中的水相体积变为1.5mL，钢制针头的内径变为27G(即O. 21 μ m)，其它条件与操作同实施例五，所得到的多孔微球在扫描电子显微镜下观察到的形貌如图7所示。实施例八称取150. Omg左旋聚乳酸和100. Omg表面活性剂PF-127并将二者溶于IOmL 二氯甲烷中混匀得质量浓度为2. 5%的油相；以配置好质量浓度300mg/mL的碳酸氢铵水溶液为水相，取该水相I. OmL逐滴滴加至所述质量浓度为2. 5%的油相中形成混合液，之后将该混合液置于冰浴条件下进行超声乳化以制得油包水乳液；对高压釜进行预处理，具体地将二氧化碳经制冷系统液化，接着由高压柱塞泵将液化后的二氧化碳加压并泵入高压釜中，待高压釜内达到预定的温度和压力时，其中该温度为28°C、压力为12MPa，维持二氧化碳的泵入速率，开启高压釜的放气阀以I. 8m3/h的速率进行放气，并调节高压釜的外部干燥箱及管路水浴温度以保持高压釜内的压力、温度恒定；将制得的油包水乳液通过高压泵并经由内径为27G(即O. 21 μ m)的钢制针头喷入预处理过的高压釜中，使得油包水乳液中碳酸氢铵、及左旋聚乳酸形成的左旋聚乳酸微球同时抗溶剂析出，其中油包水乳液喷入高压釜的流速为I. OmL/min ;当油包水乳液喷完后，维持高压釜内压力及温度不变，继续通入二氧化碳淋洗以清除残留的溶剂，淋洗时间为30min ;淋洗结束后对高压釜进行缓慢卸压，待高压釜内的压力降至常压时，收集得到蓬松的粉末状产品；将收集到的粉末状产品置于50°C真空干燥条件下进行加热分解，得到多孔微球，该多孔微球在扫描电子显微镜下观察到的形貌如图8所示。实施例九称取125. Omg左旋聚乳酸和125. Omg表面活性剂PF-127并将二者溶于IOmL 二氯甲烷中混匀得质量浓度为2. 5%的油相；以配置好质量浓度300mg/mL的碳酸氢铵水溶液为水相，取该水相I. 5mL逐滴滴加至所述质量浓度为2. 5%的油相中形成混合液，之后将该混合液置于冰浴条件下进行超声乳化以制得油包水乳液；对高压釜进行预处理，具体地将二氧化碳经制冷系统液化，接着由高压柱塞泵将液化后的二氧化碳加压并泵入高压釜中，待高压釜内达到预定的温度和压力时，其中该温度为28°C、压力为12MPa，维持二氧化碳的泵入速率，开启高压釜的放气阀以I. SmVh的速率进行放气，并调节高压釜的外部干燥箱及管路水浴温度以保持高压釜内的压力、温度恒定；将制得的油包水乳液通过高压泵并经由内径为25G(即O. 26 μ m)的钢制针头喷入预处理过的高压釜中，使得油包水乳液中碳酸氢铵、及左旋聚乳酸形成的左旋聚乳酸微球同时抗溶剂析出，其中油包水乳液喷入高压釜的流速为I. OmL/min ;当油包水乳液喷完后，维持高压釜内压力及温度不变，继续通入二氧化碳淋洗以清除残留的溶剂，淋洗时间为30min ;淋洗结束后对高压釜进行缓慢卸压，待高压釜内的压力降至常压时，收集得到蓬松的粉末状产品；将收集到的粉末状产品置于50°C真空干燥条件下进行加热分解，得到多孔微球，该多孔微球在扫描电子显微镜下观察到的形貌如图9所示。实施例十称取138. Omg左旋聚乳酸和92. Omg表面活性剂PF-127并将二者溶于IOmL 二氯甲烷中混匀得质量浓度为2. 3%的油相；以配置好质量浓度300mg/mL的碳酸氢铵水溶液为水相，取该水相I. 5mL逐滴滴加至所述质量浓度为2. 3%的油相中形成混合液，之后将该混合液置于冰浴条件下进行超声乳化以制得油包水乳液；对高压釜进行预处理，具体地将二 氧化碳经制冷系统液化，接着由高压柱塞泵将液化后的二氧化碳加压并泵入高压釜中，待高压釜内达到预定的温度和压力时，其中该温度为28°C、压力为8MPa，维持二氧化碳的泵入速率，开启高压釜的放气阀以I. 8m3/h的速率进行放气，并调节高压釜的外部干燥箱及管路水浴温度以保持高压釜内的压力、温度恒定；将制得的油包水乳液通过高压泵并经由内径为26G (即O. 24 μ m)的钢制针头喷入预处理过的高压釜中，使得油包水乳液中碳酸氢铵、及左旋聚乳酸形成的左旋聚乳酸微球同时抗溶剂析出，其中油包水乳液喷入高压釜的流速为I. OmL/min ;当油包水乳液喷完后，维持高压釜内压力及温度不变，继续通入二氧化碳淋洗以清除残留的溶剂，淋洗时间为30min ;淋洗结束后对高压釜进行缓慢卸压，待高压釜内的压力降至常压时，收集得到蓬松的粉末状产品；将收集到的粉末状产品置于50°C真空干燥条件下进行加热分解，得到多孔微球，该多孔微球在扫描电子显微镜下观察到的形貌如图10所示。实施例^^一称取133. 3mg左旋聚乳酸和66. 7mg表面活性剂PF-127并将二者溶于IOmL 二氯甲烷中混匀得质量浓度为2. 0%的油相；配置好质量浓度200mg/mL的碳酸氢铵水溶液I. OmL,逐滴滴加至所述质量浓度为2. 0%的油相中形成混合液，之后将该混合液置于冰浴条件下进行超声乳化以制得油包水乳液；对高压釜进行预处理，具体地将二氧化碳经制冷系统液化，接着由高压柱塞泵将液化后的二氧化碳加压并泵入高压釜中，待高压釜内达到预定的温度和压力时，其中该温度为28°C、压力为lOMPa，维持二氧化碳的泵入速率，开启高压釜的放气阀以1.8m3/h的速率进行放气，并调节高压釜的外部干燥箱及管路水浴温度以保持高压釜内的压力、温度恒定；将制得的油包水乳液通过高压泵并经由内径为26G(即O. 24 μ m)的钢制针头喷入预处理过的高压釜中，使得油包水乳液中碳酸氢铵、及左旋聚乳酸形成的左旋聚乳酸微球同时抗溶剂析出，其中油包水乳液喷入高压釜的流速为1.5mL/min;当油包水乳液喷完后，维持高压釜内压力及温度不变，继续通入二氧化碳淋洗以清除残留的溶剂，淋洗时间为20min ;淋洗结束后对高压釜进行缓慢卸压，待高压釜内的压力降至常压时，收集得到蓬松的粉末状产品；将收集到的粉末状产品置于50°C真空干燥条件下进行加热分解，得到多孔微球，该多孔微球在扫描电子显微镜下观察到的形貌如图11所
/Jn ο实施例十二称取138. Omg左旋聚乳酸和92. Omg表面活性剂PF-127并将二者溶于IOmL 二氯甲烷中混匀得质量浓度为2. 3%的油相；配置好质量浓度300mg/mL的碳酸氢铵水溶液I. OmL,并将51. Smg甲氨蝶呤溶于该溶液混匀后作为水相，逐滴滴加至所述质量浓度为2. 3%的油相中形成混合液，之后将该混合液置于冰浴条件下进行超声乳化以制得油包水乳液；对高 压釜进行预处理，具体地将二氧化碳经制冷系统液化，接着由高压柱塞泵将液化后的二氧化碳加压并泵入高压釜中，待高压釜内达到预定的温度和压力时，其中该温度为28°C、压力为8MPa，维持二氧化碳的泵入速率，开启高压釜的放气阀以I. 8m3/h的速率进行放气，并调节高压釜的外部干燥箱及管路水浴温度以保持高压釜内的压力、温度恒定；将制得的油包水乳液通过高压泵并经由26G(0. 24 μ m)钢制针头喷入预处理过的高压釜中，使得油包水乳液中碳酸氢铵、及左旋聚乳酸形成的左旋聚乳酸微球同时抗溶剂析出，其中油包水乳液喷入高压釜的流速为I. OmL/min ;当油包水乳液喷完后，维持高压釜内压力及温度不变，继续通入二氧化碳淋洗以清除残留的溶剂，淋洗时间为30min ;淋洗结束后对高压釜进行缓慢卸压，待高压釜内的压力降至常压时，收集得到蓬松的粉末状产品；将收集到的粉末状产品置于50°C真空干燥条件下进行加热分解，得到多孔微球，该多孔微球在扫描电子显微镜下观察到的形貌如图12所示。实施例十三称取106. 9mg左旋聚乳酸和71. 3mg表面活性剂PF-127以及51. 8mg替加氟将三者共溶于IOmL 二氯甲烷中混匀得质量浓度为2. 3%的油相；配置好质量浓度300mg/mL的碳酸氢铵水溶液I. OmL，逐滴滴加至所述质量浓度为2. 3%的油相中形成混合液，之后将该混合液置于冰浴条件下进行超声乳化以制得油包水乳液；对高压釜进行预处理，具体地将二氧化碳经制冷系统液化，接着由高压柱塞泵将液化后的二氧化碳加压并泵入高压釜中，待高压釜内达到预定的温度和压力时，其中该温度为28°C、压力为8MPa，维持二氧化碳的泵入速率，开启高压釜的放气阀以I. 8m3/h的速率进行放气，并调节高压釜的外部干燥箱及管路水浴温度以保持高压釜内的压力、温度恒定；将制得的油包水乳液通过高压泵并经由内径为26G(即O. 24 μ m)的钢制针头喷入预处理过的高压釜中，使得油包水乳液中碳酸氢铵、及左旋聚乳酸形成的左旋聚乳酸微球同时抗溶剂析出，其中油包水乳液喷入高压釜的流速为I. OmL/min ;当油包水乳液喷完后，维持高压釜内压力及温度不变，继续通入二氧化碳淋洗以清除残留的溶剂，淋洗时间为30min ;淋洗结束后对高压釜进行缓慢卸压，待高压釜内的压力降至常压时，收集得到蓬松的粉末状产品；将收集到的粉末状产品置于50°C真空干燥条件下进行加热分解，得到多孔微球，该多孔微球在扫描电子显微镜下观察到的形貌如图13所示。另外，申请人还对上述各实施例所得到的多孔微球进行了粒径检测与统计，其统计结果如下表I所示。表I各实施例所得多孔微球的粒径统计结果
权利要求
1.一种二氧化碳流体抗溶剂法制备多孔微球的方法，其特征在于具体步骤如下 (1)制备油相按质量比为I: I 3 : I称取聚合物和表面活性剂并溶于适量有机溶剂中混匀则获得质量浓度为I. 5% 2. 5%的油相；其中聚合物溶于有机溶剂而不溶于超临界二氧化碳流体； (2)制备油包水乳液以配置好质量浓度为100mg/mL 300mg/mL的碳酸氢铵水溶液为水相，之后将步骤(I)所获得的油相与该水相按体积比为10 1.0或10 I. 5进行混合以形成混合液，接着将该混合液置于冰浴条件下进行超声乳化以制得油包水乳液； (3)高压釜预处理将二氧化碳经制冷系统液化，接着由高压柱塞泵将液化后的二氧化碳加压并泵入高压釜中，待高压釜内达到预定的温度和压力时， 其中该温度为28°C、压力为8MPa 12MPa，维持二氧化碳的泵入速率，开启高压釜的放气阀以I. 8m3/h的速率进行放气，并调节高压釜的外部干燥箱及管路水浴温度以保持高压釜内的压力、温度恒定； (4)将步骤(2)制得的油包水乳液通过高压泵并经由内径为25G 27G的钢制针头喷入步骤(3)的高压釜中，使包埋有碳酸氢铵颗粒的聚合物微球析出，其中油包水乳液喷入高压爸的流速为I. OmL/min 2. OmL/min ； (5)当油包水乳液喷完后，维持步骤(3)的高压釜内压力及温度不变，继续通入二氧化碳淋洗以清除残留的溶剂，淋洗时间为15 30min ;淋洗结束后对该高压釜进行缓慢卸压，待该高压釜内的压力降至常压时，收集得到蓬松的粉末状产品； (6)将步骤(5)收集到的粉末状产品置于50°C真空干燥条件下进行加热分解，得到多孔微球。
2.根据权利要求I所述的二氧化碳流体抗溶剂法制备多孔微球的方法，其特征在于所述步骤(2)中超声乳化时的超声条件为超声总共历时3min，且每超声3s停留3s ;超声功率为200W 400W。
3.根据权利要求I所述的二氧化碳流体抗溶剂法制备多孔微球的方法，其特征在于所述聚合物为左旋聚乳酸、聚乳酸和聚乙二醇酸嵌段共聚物、聚甲基丙烯酸甲酯、聚乙烯甲基醚/马来酸酐、醇溶蛋白中的一种。
4.根据权利要求I所述的二氧化碳流体抗溶剂法制备多孔微球的方法，其特征在于所述有机溶剂为二氯甲烷、丙酮、乙醇中的一种。
5.根据权利要求I所述的二氧化碳流体抗溶剂法制备多孔微球的方法，其特征在于所述表面活性剂为司班类、吐温类、泊洛沙姆类或烷基糖苷类的任一种。
全文摘要
本发明提供一种二氧化碳流体抗溶剂法制备多孔微球的方法，其操作如下先依次制备油相及油包水乳液，然后将制得的油包水乳液通过高压泵并经由钢制针头喷入预处理过的高压釜中，使包埋有碳酸氢铵颗粒的聚合物微球析出；当乳液喷完后，维持高压釜内压力及温度不变，继续通入二氧化碳淋洗以清除残留的溶剂；淋洗结束后对该高压釜进行缓慢卸压，待该高压釜内的压力降至常压时，收集得到蓬松的粉末状产品；再将收集到的粉末状产品置于50℃真空干燥条件下进行加热分解，得到多孔微球。本发明的优点在于操作过程简单、有机溶剂残留较低、制得的多孔微球具有几何粒径大、空气动力学直径小的特性。
文档编号A61K47/36GK102697738SQ20121022083
公开日2012年10月3日 申请日期2012年6月28日 优先权日2012年6月28日
发明者刘源岗, 王士斌, 赵趁, 陈爱政 申请人:华侨大学