专利名称：营养药物性组合物及其用途的制作方法
营养药物性组合物及其用途本申请是2001年I月16日递交的题目为“新颖的营养药物性组合物”的中国发明专利申请200680002592. 4的分案申请。本发明涉及新颖的营养药物性(nutraceutical)组合物。糖尿病是一种普遍的慢性病，迄今无法治愈。糖尿病的发生和流行呈指数级增加，并且是发达国家和发展中国家最为常见的代谢疾病之一。糖尿病是多种原因引起的复杂疾病，其特征为受损的碳水化合物、蛋白质和脂肪代谢以及胰岛素分泌和/或胰岛素耐受抵抗。这引起提高的空腹血糖浓度和餐后血糖浓度，如果不处理则引起并发症。该疾病有两种主要的种类胰岛素依赖型糖尿病(IDDM，T1DM)和非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM，T2DM)。 TlDM = I型糖尿病。T2DM = 2型糖尿病。TlDM和T2DM糖尿病与高血糖症、血内胆固醇过高症和高脂血症相关。TlDM和T2DM中各自的绝对胰岛素缺乏和对胰岛素不敏感引起肝、肌肉和脂肪组织葡萄糖利用降低以及血糖水平提闻。未控制的闻血糖症与提闻的和过早的死亡相关，因为增加了微血管疾病和大血管疾病的风险，所述疾病包括肾病、神经病、视网膜病、高血压、中风和心脏病。近期证据表明严格的血糖控制是预防TlDM和T2DM中这些并发症的主要因素。因此，通过药物或疗法的最佳血糖控制是治疗糖尿病的重要途径。T2DM治疗最初涉及饮食和生活方式的改变，当这些手段不能维持适当的血糖控制时，用口服降血糖药和/或外源胰岛素治疗患者。目前治疗T2DM的口服药剂包括控制胰岛素分泌的药剂(磺脲剂)、促进肝内胰岛素活动的药剂(缩二胍剂)、胰岛素增感剂(噻唑烷二酮)和抑制葡萄糖吸收的药剂(α-葡糖苷酶抑制剂)。然而，目前可得的试剂通常不能长期维持合适的血糖控制，因为胰腺细胞功能的逐渐丧失引起高血糖症的逐渐恶化。随着时间进展，能够维持目的血糖水平的患者比例显著降低，施用附加的/其他的药剂成为必须。另外，药物可能具有有害的副作用，并涉及高初始失效率和次级失效率。最后，降血糖药的使用可有效控制血糖水平，但不能预防糖尿病所有的并发症。因此，用于治疗所有类型糖尿病的现有方法不能达到血糖量正常和预防糖尿病并发症的理想。因此，尽管治疗TlDM和T2DM的疗法选择基本上依赖于施用胰岛素和口服降血糖药物，仍需要具有最小副作用的安全有效的营养添加剂用于治疗和预防糖尿病。许多患者对能够最小化伴随高剂量药物的副作用并产生额外临床益处的其他替代疗法感兴趣。患有糖尿病的患者对具有温和抗糖尿病效应并且没有主要副作用的被认为是“天然”的治疗方法非常感兴趣，所述治疗可以用做辅佐治疗。T2DM是渐进的慢性病，直到负责产生胰岛素的胰腺细胞(胰岛细胞)发生显著损伤时才会被识别。因此，对发展饮食添加剂存在增长的兴趣，所述饮食添加剂可用于预防β细胞损伤并从而预防显性T2DM在风险人群(特别是有患T2DM高风险的老年人)中发展。由于葡萄糖和脂质对β细胞有损伤，所以可通过降低血糖和/或血脂水平来保护胰腺β细胞。可通过不同的机制降低血糖水平，例如通过增强胰岛素敏感性和/或通过降低肝糖产生。也可通过不同的机制降低血脂水平，例如通过增强脂质氧化和/或脂质储存。保护胰腺β细胞的另一可能策略为降低氧化应激(oxidative stress)。氧化应激也可引起β细胞损伤及引起胰岛素分泌损失和发展为显性 T2DM。因此，T2DM是由多种器官位点共存缺陷引起的复杂疾病肌肉和脂肪组织对胰岛素的抵抗、有缺陷的胰腺胰岛素分泌、无限制的肝糖产生。这些缺陷通常伴随脂质异常和内皮官能障碍。考虑到T2DM的多重病理生理学损伤，组合疗法是处理该疾病的吸引人的疗法。本发明涉及包含蛋白质水解产物和亮氨酸的新颖的营养药物性组合物。该包含亮氨酸的营养药物性组合物还可包含未水解的蛋白质和碳水化合物作为治疗或预防糖尿病或其他葡萄糖耐量受损相关病症(如X综合症和肥胖症)的活性成分。另一方面，本发明涉及这类化合物作为用于所述治疗或预防的 营养添加剂的用途，例如作为多维生素制剂的添加齐U，所述制剂包含维持正常代谢功能所必需但不在体内合成的维生素和矿物质。另一方面，本发明涉及治疗I型和2型糖尿病以及用于在患有前驱糖尿病(pre-diabetes)或葡萄糖耐量受损(IGT)或肥胖症的个体中预防T2DM的方法，其包括对需要这类治疗的受试者施用亮氨酸和蛋白质水解产物或未水解的蛋白质和/或碳水化合物。本发明的组合物尤其旨在治疗TlDM和T2DM，并在患有前驱糖尿病或葡萄糖耐量受损(IGT)或肥胖症的个体中预防T2DM。本发明涉及包含一种氨基酸和蛋白质水解产物的组合物。优选所述一种氨基酸为亮氨酸。“ 一种氨基酸”或“是亮氨酸的一种氨基酸”在本文中应理解为在旨在根据本发明使用的组合物或成分中存在的多种氨基酸中，至少70wt%的存在氨基酸为一种氨基酸(例如亮氨酸)，优选至少80wt%、更优选至少90wt%的存在的氨基酸为一种氨基酸，而存在少于30wt%，优选少于20wt%、更优选少于10wt%的其他氨基酸。该一种氨基酸(优选亮氨酸)和蛋白质水解产物的组合有利的用于提高血液中的血浆胰岛素，特别是对于2型糖尿病或前驱糖尿病。令人惊奇的是，发现与水解产物组合的一种氨基酸可用于2型糖尿病或前驱糖尿病，优选降低血中餐后葡萄糖浓度或提高血中餐后胰岛素分泌。令人惊奇的是，已经发现与两种氨基酸(例如亮氨酸和苯丙氨酸)与水解产物的组合相比，使用亮氨酸和水解产物的组合给出相等的、甚至更好的结果。包含活性成分(即亮氨酸和蛋白质水解产物或未水解蛋白质和/或碳水化合物)组合的组合物协同刺激胰岛素分泌并促进葡萄糖到胰岛素敏感的目标组织(如脂肪组织、骨骼肌和肝)的分配，并从而对糖尿病的治疗起到促进效应。本文中使用的术语“营养药物性(nutraceutical) ”表示了同时在营养领域及医药领域应用中的有效性。因此，新颖的营养药物性组合物可作为食物和饮料的添加剂，也可作为药物制剂用于肠道或非肠道应用，所述药物制剂可以是固体制剂，例如胶囊或药片，或是液体制剂，例如溶液或悬浮液。从前文明显可知，术语“营养药物性组合物”也包括含有亮氨酸和蛋白质水解产物或未水解蛋白质和/或碳水化合物以及上面指明的活性成份的食物和饮料。可通过将蛋白质来源与单一蛋白酶或蛋白酶组合共同温育制备蛋白质水解产物。这类蛋白酶可以是任何类型的蛋白酶，包括但不仅限于内蛋白酶、氨肽酶、羧肽酶或双氨肽酶和三氨肽酶。蛋白质来源原则上可以是任何蛋白质来源。优选的来源是酪素或乳清蛋白。根据本发明的包含乳清蛋白的组合物可以是任何包含乳清蛋白的组合物，例如奶、奶油和奶酪乳清。乳清蛋白制剂可以以若干形式获得，如乳清蛋白浓缩物(WPC)和乳清蛋白分离物(WPI)。用于水解的适当蛋白质底物也包括全脂奶、脱脂奶、酸酪素、酶凝干酪素、酸乳清产品或奶酪乳清产品。另外，蔬菜底物如小麦麸、磨碎的大麦和得自例如大豆、水稻或玉米的蛋白质组分是合适的底物。可通过将蛋白质底物与一种蛋白水解酶或多种蛋白水解酶的组合接触来制备蛋白质水解产物。使用多于一种蛋白酶的情况下，这些蛋白酶可同时加入蛋白质底物中。或者，蛋白酶可以以预定的顺序加入蛋白质中。任选地，添加下一个蛋白酶前将水解过程中较早使用的蛋白酶灭活。可通过多种途径进行灭活，方法的选择取决于需要被灭活的蛋白酶。灭活处理包括但不仅限于热处理和pH变化。另外，可使用市售蛋白酶。蛋白质底物的水解程度(DH)是一个重要的参数。蛋白质水解产物能够达到的DH取决于大量参数，包括但不仅限于具体蛋白酶的选择、允许水解进行的时间、反应条件(pH、温度、盐浓度等)和进行蛋白酶水解之前对蛋白质底物的预处理。适用于本发明加工的水解产物DH范围可以是5-50，优选10-40，更优选15-35。水解产物可含有游离氨基酸。测定 DH的方法为本领域专家所知,例如由Church等描述的OPA方法(Anal Biochem(1985) 146,343)。可以通过多种途径对水解产物进一步加工，所述方法包括但不仅限于喷雾干燥、超滤、冷冻干燥、真空干燥。干燥后将干材料研磨并/或过滤以获得特定颗粒大小范围的组分。可向水解产物中添加化合物以促进干燥或影响干燥的水解产物的最终特性，如其结块的趋势或其可湿性。根据本发明，令人惊奇地发现包含亮氨酸和蛋白质水解产物，或亮氨酸和未水解蛋白质，或亮氨酸、蛋白质水解产物和碳水化合物，或亮氨酸、未水解蛋白质和碳水化合物的组合物协同刺激胰腺的胰岛素分泌并促进葡萄糖分配到胰岛素敏感的目标组织。组合物的效应比起通过亮氨酸或蛋白质水解产物或未水解蛋白质或碳水化合物单独效应叠加所估计的预期效应大得多。因此，包含亮氨酸和蛋白质水解产物或未水解蛋白质和/或碳水化合物协同提高胰腺的胰岛素分泌并促进葡萄糖分配到胰岛素敏感的目标组织。因此，包含亮氨酸和蛋白质水解产物或未水解蛋白质和/或碳水化合物的组合物能够用于预防或治疗TlDM和T2DM，并用于在患有前驱糖尿病、葡萄糖耐量受损(IGT)或肥胖症的个体中预防 T2DM。使用亮氨酸和蛋白质水解产物或未水解蛋白质和/或碳水化合物(其各自显示不同的作用机制)的组合对达到和维持糖尿病患者中目标血糖水平有效。由于它们的不同作用，所以本发明考虑了上述活性成分的组合以便利用它们的协同效应和多器官效应。由于组合物的各个活性成分不同的作用机制，该组合物不仅改善血糖控制，而且引起一些配置中药物剂量降低并使负作用最小化。由于它们不同的作用机制和位点，上述饮食添加剂的具体组合还利用协同效应达到大于单一制剂可以达到的葡萄糖降低度。因此，虽然TlDM和T2DM治疗中选择的疗法主要依赖于施用胰岛素和口服降血糖药物，但是合适的营养学疗法对于成功治疗糖尿病也非常重要。多维生素和矿物质添加剂可以添加进本发明的营养药物性组合物中以获得适当数量的某些食谱中缺失的必需营养。多维生素和矿物质添加剂还可用于疾病预防和防止营养缺失和不足，所述营养缺失和不足由糖尿病患者中有时观察到的生活方式和日常不当饮食模式引起。另外，氧化应激也涉及胰岛素抵抗的发展。活性氧可通过破坏胰岛素受体信号级联削弱胰岛素刺激的葡萄糖吸收。用抗氧化剂如α生育酚(维生素Ε)、抗坏血酸(维生素C)控制氧化应激可具有治疗糖尿病的价值。因此，多维生素添加剂的摄入可添加进上述活性物质以保持良好平衡的营养。氨基酸(优选亮氨酸)和蛋白质水解产物的另一重要用途是提高需要提高糖原水平人员的糖原水平，或提高有此需要的人员的胰岛素分泌。后一用途可提供给例如运动员和其他从事体育锻炼的人员。蛋白质水解产物和氨基酸(优选亮氨酸)可作为添加剂适当地用于任何能量补充品或代谢营养品中。能量补充品或营养品可以是饮料形式，如运动饮料、能量饮料或其他软饮，或适用于运动员或需要提高糖原水平或提高胰岛素产生的其他人员的任何其他营养品制剂。能量补充品或营养品优选是可以口服的形式。提高的糖原水平或提高的胰岛素分泌可引起例如糖原储存的更快重建和降解的肌肉蛋白质的更快重建。运动饮料是推想用于给运动员再补充水分以及恢复电解质、糖和其他营养物的饮料。运动饮料通常是等渗的，这意味着它们含有与人体相同比例的营养物。(来源http://en.wikipedia. org/wiki/Sports_drink) 能量饮料是含有(合法)兴奋剂、微生物(特别是维生素B)和矿物质，旨在为使用者提供能量爆发的饮料。普遍成分包括咖啡因、瓜拉那(Guarana)(得自瓜拉那植物的咖啡因)、牛磺酸、多种形式的人参、麦芽糊精、肌醇、肉毒碱、肌酸、葡糖醛酸内酯和银杏。有的可含有高水平的糖或葡萄糖。许多这类饮料被调味和/或调色。(来源http://en.wikipedia. org/wiki/Energy_drink)软饮是不含酒精，与含酒精的硬饮相对的饮料。通常该术语仅用于冷饮。热巧克力、热茶和热咖啡不认为是软饮。该术语最初仅涉及碳酸饮料，且仍然通常以该方式使用。(来源http //en. wikipedia. org/wiki/Soft_drink)在本发明优选的一个方面，本发明的营养药物性组合物含有亮氨酸和蛋白质水解产物。亮氨酸以给服用者提供从每kg体重约O. OOlg到每kg体重约Ig的每日剂量的量适当存在于本发明的组合物中。食物或饮料适当的含有每份约O. 05g到每份约50g的亮氨酸。如果营养药物性组合物是药物制剂，该药物制剂可含有亮氨酸的量为每剂量单元(如每胶囊或药片)约O. OOlg到约lg，或对液体制剂而言每日剂量约O. 035g到每日剂量约70g。蛋白质水解产物以给服用者提供每kg体重约O. Olg到每kg体重约3g的每日剂量的量适当存在于本发明的组合物中。食物或饮料适当的含有每份约O. Ig到每份约IOOg的蛋白质水解产物。如果营养药物性组合物是药物制剂，该药物制剂可含有蛋白质水解产物的量为每剂量单元(如每胶囊或药片)约O.Olg到约5g，或对液体制剂而言每日剂量约O. 7g到每日剂量约210g。在本发明优选的另一方面，该组合物含有上述亮氨酸和未水解的蛋白质。未水解的蛋白质以给服用者提供每kg体重约O. Olg到每kg体重约3g的每日剂量的量适当存在于本发明的组合物中。食物或饮料适当的含有每份约O. Ig到每份约IOOg的未水解蛋白质。如果营养药物性组合物是药物制剂，该药物制剂可含有未水解蛋白质的量为每剂量单元(如每胶囊或药片)约O.Olg到约5g，或对液体制剂而言每日剂量约O. 7g到每日剂量约210g。在本发明优选的另一方面，组合物含有如上所述亮氨酸和蛋白质水解产物或未水解蛋白质和碳水化合物。碳水化合物以给服用者提供每kg体重约O. Olg到每kg体重约7g的每日剂量的量适当存在于本发明的组合物中。食物或饮料适当的含有每份约O. 5g到每份约200g的碳水化合物。如果营养药物性组合物是药物制剂，该药物制剂可含有碳水化合物的量为每剂量单元(如每胶囊或药片)约O. 05g到约IOg,或对液体制剂而言每日剂量约
O.7g到每日剂量约490g。优选的本发明营养药物性组合物包 含亮氨酸和蛋白质水解产物或未水解蛋白质和/或碳水化合物，特别是下列组合亮氨酸和蛋白质水解产物；亮氨酸和蛋白质水解产物和碳水化合物；亮氨酸和未水解蛋白质；亮氨酸和未水解蛋白质和碳水化合物；最优选亮氨酸和蛋白质水解产物的组合。剂量范围(对70kg重的人而言)亮氨酸每天O. 005g-70g蛋白质水解产物每天O. 07g-210g未水解蛋白质每天O. 07g-210g碳水化合物每天O. lg-490g图例图I :2型糖尿病患者(T2D)和健康对照受试者(CON)摄取碳水化合物(CH0 ;空心条)，碳水化合物和蛋白质水解产物(CH0+PR0 ;阴影条)和碳水化合物、蛋白质水解产物和游离亮氨酸(CH0+PR0+LEU ;实心条)后4小时内血浆胰岛素浓度(A)和应答(B)的均值( + SEM)。* :与CHO试验相比有显著差异，P < O. 05，# :与CH0+PR0试验相比有显著差异，P < O. 05。相同试验的各组间未发现胰岛素应答差异。每组η = 10。图2 2型糖尿病患者(T2D)和健康对照受试者(CON)摄取碳水化合物(CH0 ;空心条)，碳水化合物和蛋白质水解产物(CH0+PR0 ;阴影条)和碳水化合物、蛋白质水解产物和游离亮氨酸(CH0+PR0+LEU ;实心条)后4小时内血糖浓度(A)和应答(B)的均值(土SEM)。
*:与CHO试验相比有显著差异，P < O. 05，# :糖尿病组相比有显著差异，P < 0.01。每组η=IO0图3 2型糖尿病患者(T2D)和健康对照受试者(CON)摄取碳水化合物(CH0 ;空心条)，碳水化合物和蛋白质水解产物(CH0+PR0 ;阴影条)和碳水化合物、蛋白质水解产物和游离亮氨酸(CH0+PR0+LEU ;实心条)后4小时内血浆必需氨基酸(除亮氨酸外，EAA-LEU)和非必需氨基酸(NEAA)应答的均值(土SEM)。* :与CHO试验相比有显著差异，P < O. 05，
#:与CH0+PR0试验相比有显著差异，Ρ < O. 05。相同试验的各组间未发现氨基酸应答差异。每组η = 10。下述实施例将更进一步地阐述本发明。Α.可以用下列组分按照传统配制工序来制备药物组合物实施例I软明胶胶囊使用下列组分按照传统工序来制备软明胶胶囊活性成份亮氨酸O. lg，蛋白质水解产物O. 3g
其它组分甘油、水、明胶、植物油实施例2硬明胶胶囊使用下列组分按照传统工序来制备硬明胶胶囊活性成 份亮氨酸O. 3g，蛋白质水解产物O. 7g其它组分填料适量的乳糖或纤维素或纤维素衍生物润滑剂如果需要的话，硬脂酸镁(O. 5% )实施例3药片使用下列组分按照传统工序来制备药片活性成份亮氨酸O. 4g，未水解蛋白质O. 4g其它组分微晶纤维素、二氧化硅(SiO2)、硬脂酸镁、交联羧甲基纤维素钠。B.可以使用下列组分按照传统工序来制备食物产品实施例4含30%果汁的软饮典型份量240ml活性成份该食物产品中加入了亮氨酸、蛋白质水解产物和作为碳水化合物来源的麦芽糊精。亮氨酸每份O. 5g-5g蛋白质水解产物每份I. 5g-15g麦芽糊精每份3g_30gI.用下述组分制备软饮复合物果汁浓缩物和水溶性香料
[g]
1.1橙汁浓缩物
60.3。白利糖度(Brix)，5.15%酸度 657.99
柠檬浓缩物
43.5°白利糖度，32.7%酸度95.96
水溶性橙味香料13.43
水溶性杏味香料6.71
水26.46I. 2 颜料[g]β -胡萝卜素 10% CffSO. 89水67. 65I. 3酸和抗氧化剂抗坏血酸4. 11无水柠檬酸O. 69水43. 18
L 4稳定剂果胶O. 20苯甲酸钠2.74水65.60I. 5油溶件呑料油溶性橙味香料O. 34蒸馏得到的甜橙油0.34I. 6活件成份以上文提到的浓度存在的活性成份(这指上文提到的活性成份亮氨酸、蛋白质 水解产物和麦芽糊精)。果汁浓缩物和水溶性香料在没有空气掺入的条件下混合起来。颜料被溶于去离子水中。抗坏血酸和柠檬酸溶于水中。苯甲酸钠溶于水中。搅拌下加入果胶，煮沸令其溶解。冷却所述溶液。甜橙油和油溶性香料预先混合起来。I. 6中提到的活性成份被干燥地混合起来，然后优选搅拌添加到果汁浓缩物混合物(I. D中。为制备所述的软饮复合物，3. I. I至3. I. 6的所有部分都被混合到一起，然后用Turrax以及高压均质机(P1 = 200bar, p2 = 50bar)对其进行均质。II.用下述组分来制备瓶装糖浆
[g]
软饮复合物74.50
水50.00
糖衆，60。白利糖度150.00所述瓶装糖浆的组分被混合到一起。用水将所述瓶装糖浆稀释到1L，成为现成可用的饮料。变化可以对所述饮料进行巴氏消毒来代替使用苯甲酸钠。所述饮料还可经过碳酸化。实施例5五谷面包典型份量50g活性成份该食物产品中加入了亮氨酸和未水解蛋白质和碳水化合物(以五谷粉的形式)亮氨酸每份O. 5g-5g未水解蛋白质每份I. 5g-15g其他组分[%]
五谷粉(five cereal flour)(碳水化合物来源)56.8
水39.8
酵母2.3 盐1.1所述酵母被溶于一部分水中。将所有组分混合到一起制成面团。在揉捏过程结束时加盐。发酵之后，对面团进行再次处理，并将其分开，然后制成块状。烘焙之前，用水冲刷所述的块表面，并撒上面粉。稈序:揉挥:螺旋揉捏系统第一档4分钟，第二档5分钟面团发酵60分钟面团温度22°C -240C发酵时间30分钟烘焙:烤箱荷兰式烤箱烘焙温度250°C /220°C烘焙时间50-60分钟实施例6 Milano类型的曲奇饼典型份量30g活性成份该食物产品中加入了亮氨酸和蛋白质水解产物和碳水化合物(以550型小麦粉的形式)亮氨酸每份O. 3g_3g蛋白质水解产物每份O. 9g-9g
其他组分[%]
小麦面粉，550型(碳水化合物来源)41.0糖20.5
脂肪/黄油20.5
全蛋(液)18.0
柠檬香料适量 烘焙剂适量在搅拌条件下将所有组分缓慢加入,制成甜酥点心团(sweet short pastry)。之后，将所述点心团冷藏(4°C )至少2小时，之后将其抹平成厚度为大约5mm。烘焙前切成小块，在表面刷上蛋黄。烘焙:
烤箱鼓风式烤箱(fan oven)烘焙温度180°C烘焙时间15分钟实施例7叶司面包典型份量IOOg活性成份该食物产品中加入了亮氨酸和未水解蛋白质和碳水化合物(以550型小麦粉的形式)亮氨酸每份O. 6g_6g
蛋白质水解产物每份I. 8g-18g
其他组分[%]
小麦面粉，550型(碳水化合物来源)55.4水33.2
酵母2.8
盐1.1
脂肪/黄油5.5
麦芽0.6
乳化烘焙剂1.4所述酵母被溶于一部分水中。所有组分被混合到一起，形成面团。在揉捏过程结束时加入盐。之后，对所述面团进行再次处理，将其分开，放置于烘焙用烤模上以发酵。烘焙之后，所述的块直接从模子里取出。稈序:揉挥:螺旋揉捏系统第一档5-6分钟，第二档3-4分钟面团发酵无面团温度22°C-24°C发酵时间40分钟烘焙:烤箱荷兰式烤箱烘焙温度220°C烘焙时间35-40分钟实施#il 8酸奶一7疑固型(Yoghurt set type) , 3· 5%的月旨肪典型份量225g活性成份该食物产品中加入了亮氨酸和蛋白质水解产物和碳水化合物(以糖的形式)亮氨酸每份O. 5g-5g蛋白质水解产物每份I. 5g-15g
其他组分[%]
全脂奶(3.8%的脂肪)90.5
脱脂奶粉2.0
糖(碳水化合物来源)5.0
培养物2.5所述的奶被加热至35°C，然后加入奶粉、稳定剂、糖和活性成份。该混合物被加热至65 以溶解所有组分。然后在高压均质机中(P1 = 150bar, p2 = 50 bar)于65 下对所述混合物进行均质。再在80°C下对该乳状物进行20分钟的巴氏消毒。冷却到45°C后，力口入天然酸奶/培养物，混匀。再将该混合物装入若干杯子，在45°C下发酵3-4小时，直到pH达到4. 3，然后将其贮藏在4°C下。实施例9酸奶-搅拌型，3. 5%的脂肪典型份量225g该食物产品中加入了亮氨酸和蛋白质水解产物和碳水化合物(以糖的形式)亮氨酸每份O. Ig-Ig蛋白质水解产物每份O. 3g-3g
其他组分[%]
全脂奶(3.8%的脂肪)90.2
脱脂奶粉2.0
稳定剂0.3
糖(碳水化合物来源)5.0
培养物2.5所述的奶被加热至35°C，然后加入奶粉、稳定剂、糖和活性成份。该混合物被加热至65 以溶解所有组分,然后在高压均质机中(P1 = 150bar,p2 = 50bar)于65 下对所述混合物进行均质。再在80°C下对该乳状物进行20分钟的巴氏消毒。冷却到45°C后，加入天然酸奶/培养物，混匀，接着在45°C下发酵3-4小时，直到pH达到4. 3。经过冷却及有力的搅拌之后，所述酸奶被装进若干杯子，在4°C贮藏。实施例10冰淇淋，8%的脂肪典型份量85g活性成份该食物产品中加入了亮氨酸和蛋白质水解产物和碳水化合物(以葡萄糖浆的形式)亮氨酸每份O. Ig-Ig蛋白质水解产物每份O. 3g-3g其他组分[g]
奶(3.7%的脂肪)600.00 奶油(35%的脂肪)166.00 脱脂奶粉49.10 糖(碳水化合物来源)109.00 80%的葡萄糖浆(碳水化合物来源)70.00
冰淇淋稳定剂5.00
香料适量 颜料适量将糖、脱脂奶粉和稳定剂加入到奶和奶油中，混匀，加热至45°C。然后将贮存液形式的颜料和葡萄糖浆以及活性成份加进去。该混合物被加热进行巴氏消毒(80°C，20分 钟)。然后进行均质步骤。之后，该混合物在持续搅拌下被冷却，在5°C下加入香料。将该混合物在5°C下成熟至少4小时，再通过冰淇淋机(膨胀率约为100% )。所述冰淇淋被装入若干杯子，贮藏于-20 V至-30 V。实施例11酒胶糖(winegum)活性成份该食物产品中加入了亮氨酸和蛋白质水解产物和碳水化合物(以冰糖和葡萄糖浆DE38的形式)亮氨酸每30g0. 05g_0. 5g蛋白质水解产物每30g0. 15g-l. 5g
其他组分[g]
明胶，200 Bloom80.0 水 I125.0
冰糖(碳水化合物来源)290.0
水 II120.0
葡萄糖浆DE 38 (碳水化合物来源)390.0梓檬酸10.0
香料2.0
颜料足量
总量(约)1000.0将明胶分散于水I中，搅拌，通过蒸气浴加热或使用微波炉令其溶解。将糖和水II混合，煮沸直到获得澄清溶液。从热源上移开。趁着溶解有糖的溶液还是热的，将其与糖浆混合。缓慢加入明胶溶液。保持静置，直至表面泡沫能被除去，并达到60°C-65°C。在搅拌下加入香料、朽1檬酸和颜料溶液以及活性成份。将其倒入淀粉盘(starch tray)上印制的模子中，在室温放置至少48小时。移走淀粉粉末，用油或蜡抛光。在室温干燥并装入密封小袋中。实施例12该实施例显示共摄取(coingestion)促胰岛素蛋白质水解产物(含有或不含额外的亮氨酸)与一团碳水化合物组合后的餐后血浆胰岛素和葡萄糖应答。十位确诊的长期男性2型糖尿病患者和十位健康对照受试者参与3组试验，其中在摄入不同饮料组合物(碳水化合物，CHO ;碳水化合物加蛋白质水解产物，CH0+PR0 ;或碳水化合物、蛋白质水解产物和游离亮氨酸，CH0+PR0+LEU)后确定血糖、胰岛素和氨基酸应答。与CHO试验(p < O. 05)相比，2型糖尿病患者在CH0+PR0和CH0+PR0+LEU试验中的血浆胰岛素应答分别为141 %和204 %，而对照组在CH0+PR0和CH0+PR0+LEU试验中的血浆胰岛素应答分别为66 %和221%。与CHO试验(P < O. 05)相比，2型糖尿病患者和对照中伴随血糖应答分别为15，降低12%和92，降低97%。血浆亮氨酸浓度与胰岛素应答密切相关(r = O. 43，P < O. 001)。我们得出结论碳水化合物摄取后共摄取含有或不含额外游离亮氨酸的蛋白质水解产物促进胰岛素应答，从而显著降低确诊的长期2型糖尿病患者的餐后葡萄糖偏离。 对象和方法对象十位确诊的长期男性2型糖尿病患者和十位健康的(年龄和BMI匹配)对照受试者被选择参与该研究。受试者的特征列于表I。排除标准为受损的肾功能或肝功能、肥胖症(BMI > 35kg/m2)、心脏病、高血压、糖尿病并发症和外源胰岛素治疗。所有的2型糖尿病患者均使用口服降血糖药物(甲福明二甲双胍和/或磺酰脲)。筛选前两天停用降血糖药物，且在各试验前2天停用磺酰脲而不停用甲福明二甲双胍。所有的受试者已被告知实验的性质和风险后获得他们的书面知情同意书。所有的临床试验由地方医学伦理委员会批准。表I:受试者特征权利要求
1.亮氨酸和蛋白质水解产物的组合用于制造产品的用途，所述产品中，所述亮氨酸以足够向向服用者提供每kg体重O. OOlg至每kg体重Ig的每日剂量的量来使用，所述蛋白质水解产物以足够向服用者提供每kg体重O. Olg至每kg体重3g的每日剂量的量来使用。
2.权利要求I所述的用途，其中所述组合存在于食物中，或用于食物的添加剂组合物中。
3.如权利要求2所述的用途，其中所述食物为饮料。
4.权利要求2所述的用途，其中所述产品用于在患有前驱糖尿病或葡萄糖耐量受损(IGT)或肥胖症的个体中用于治疗I型或2型糖尿病，或用于预防2型糖尿病。
5.权利要求4所述的用途，其中所述产品用于制备药物组合物，所述药物组合物用于在患有前驱糖尿病或葡萄糖耐量受损(IGT)或肥胖症的个体中治疗I型或2型糖尿病，或用于预防2型糖尿病。
6.亮氨酸和蛋白质水解产物的组合用于制造用于提高血浆胰岛素产品的用途，所述产品中，所述亮氨酸以足够向向服用者提供每kg体重O. OOlg至每kg体重Ig的每日剂量的量来使用，所述蛋白质水解产物以足够向服用者提供每kg体重O. Olg至每kg体重3g的每日剂量的量来使用。
7.亮氨酸和蛋白质水解产物的组合用于制造用于提高2型糖尿病或前驱糖尿病的血浆胰岛素的产品的用途，所述产品中，所述亮氨酸以足够向向服用者提供每kg体重O. OOlg至每kg体重Ig的每日剂量的量来使用，所述蛋白质水解产物以足够向服用者提供每kg体重O. Olg至每kg体重3g的每日剂量的量来使用。
8.亮氨酸和蛋白质水解产物的组合用于制造用于降低2型糖尿病或前驱糖尿病的餐后血糖浓度的产品的用途，所述产品中，所述亮氨酸以足够向向服用者提供每kg体重O. OOlg至每kg体重Ig的每日剂量的量来使用，所述蛋白质水解产物以足够向服用者提供每kg体重O. Olg至每kg体重3g的每日剂量的量来使用。
9.亮氨酸和蛋白质水解产物的组合用于制造用于提高2型糖尿病或前驱糖尿病的餐后血液胰岛素浓度的产品的用途，所述产品中，所述亮氨酸以足够向向服用者提供每kg体重O. OOlg至每kg体重Ig的每日剂量的量来使用，所述蛋白质水解产物以足够向服用者提供每kg体重O. Olg至每kg体重3g的每日剂量的量来使用。
全文摘要
本发明涉及一种营养药物性组合物及其用途。具体地，本发明公开了亮氨酸和蛋白质水解产物的组合，其可用于2型糖尿病或前驱糖尿病，优选降低血中餐后葡萄糖浓度或提高血中餐后胰岛素分泌。
文档编号A61K31/198GK102860520SQ20121029103
公开日2013年1月9日 申请日期2006年1月16日 优先权日2005年1月18日
发明者斯文·沃尔夫拉姆, 卢卡斯·约翰尼斯·科尼利厄斯·鲁恩范 申请人:帝斯曼知识产权资产管理有限公司