一种新型助分娩凝胶及其制备方法和应用的制作方法

专利名称：一种新型助分娩凝胶及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药产品领域，涉及一种新型助分娩凝胶，是具有良好润滑和抗菌作用的组合物，特别在产妇分娩的时候使用，本发明还涉及它的制备方法和应用。
背景技术：
产妇分娩是一个复杂的过程，妇产医学研究证明，分娩由分娩物(胎儿、羊膜、胎盘)、产道和分勉等三方面因素决定，妇产医学研究表明，促进分娩的力是宫缩和重力，而抑制分娩的力是子宫口和产道的阻力，人婴儿的分娩分为3个阶段开口期、娩出期和后产期。初产妇的正常分娩持续时间平均为12个小时，而经产妇的正常分娩持续时间平均为8个小时，与初产妇相比，经产妇的平均分娩持续时间较短的原因是产道的张力减小，因为经产妇的软组织管道[子宫段-子宫颈管-软组织附属管(阴道和外阴)]经过先前的阴道分·娩而变薄。因此，有关人分娩力学的主要学说是产道的张力(开放产道、伸展产道和使产道变薄所需的力)被认为是重要的阻碍分娩的力。产妇在自然分娩过程中的痛苦是不可改变的客观事实，由于产妇在分娩时的痛苦和恐惧，往往使分娩过程充满诸多风险，不仅会对产妇身体造成巨大伤害，也会使婴儿因为难产、缺氧而造成脑部损伤，甚至还会造成母或婴死亡，因此，很多产妇在分娩时选择剖腹手术，但由于剖腹手术存在一定的风险，不但不利于产妇分娩后的复恢，而且也不利于婴儿的成长。世界卫生组织(WHO)多次撰文呼吁鼓励自然分娩，降低非适应证剖宫产，建议将剖宫产率的警戒线控制在15%以下，2010年WHO最新统计公布2007-2008年亚洲九国分娩方式的抽样调查报告，指出中国剖宫产率已达到46. 2%,个别医院甚至达到68%，其中无医学指征剖宫产比例达11%，成为世界上剖宫产率最高的国家之一，世界卫生组织建议将剖宫产率的警戒线定在15%，我国距此目标相距甚远。减轻产妇在自然分娩中的痛苦，不仅是关爱，更利于降低无指征的剖宫产，更有利于防止分娩时的危险事件发生，例如产妇身体过度伤害、婴儿伤害，甚至危及母婴生命等
坐寸ο根据物理学原理观察分娩过程，胎头靠宫缩在产道中下降时必然遭遇产道的阻力，这阻力主要来源于胎头与产道间的相互作用力，如以N来代表，它与胎头产道摩擦力(F)呈正相关，胎头与产道间的压力越大产生的摩擦力也就就大，这种关系可以用物理学公式来表示即F=fN，f代表摩擦系数。当子宫收缩力大于F时，胎儿就能够在产道内顺利下降，相反当子宫收缩力小于F时，胎儿下降就不顺利而出现难产。此时胎头与产道间的压力显著增高，可使颅脑直接挫伤或因颅内持续缺血、水肿及出血，使颅内压力升高，最终引发颅脑灌注不足，成为胎儿死亡的重要原因之一，可见了解胎头与产道间的压力十分重要。一种助产的新思路是，如果设法减少胎头产道间摩擦力就有可能使胎头娩出变得较为顺利，根据物理学公式F=fN，提示胎头、产道间摩擦力取决于压力和摩擦系数，改善摩擦系数具有可行性和可操作性。早在公元前4世纪的古希腊时期就已有利用橄榄油和水作为滑润剂为马匹接生的记载，这种手法也逐渐变为如今兽医界的“黄金法则”。美国专利3，814，797公开了含水的润滑组合物，其基于(A)偏磷酸钾，(B)藻酸、羧甲基纤维素、羧甲基淀粉及其盐，和(C)弱酸的钠盐，例如碳酸钠或磷酸钠；
美国专利3，971，848公开了用于粘膜的润滑剂组合物，其含有岩藻多糖和藻酸盐的混合物，该组合物可以任选地与羧甲基纤维素、聚丙烯酸钠、多磷酸钠钾、聚环氧乙烷等混合，并用于使分娩容易；
美国专利4，267，168公开了一种液体杀生物组合物，其可用作清洗剂、表面消毒剂或阴道润滑剂。该组合物包含月桂基二乙醇酰胺、丙二醇、甘油、聚果胶酸钠和银离子；
JP46, 024, 256公开了一种润滑剂组合物，其基本上由聚丙烯酸盐组成，并可在兽医学中用作促进性子宫液；
JP45, 000, 153和JP4，500，012公开了一种在兽医学中用于促进分娩的润滑荆组合·物，其包含藻酸的盐或酯和阿拉伯胶；
JP46, 034，991公开了一种包含在液体中的聚环氧乙烧粉末的润滑剂组合物，所述液体由浓度为>80%的有机溶剂、羟丙基纤维素、硫酸钠和去污剂组成。在兽医学中，该组合物可在稀释后进行使用以有助于胎儿的取出；
PCT/EP03/0054公开了生理学上毫无问题的有机物质用于制备不含有偏磷酸的碱金属盐的组合物的用途，所述组合物在妇女的阴道分娩中用作润滑剂。提及了合适的生理学上毫无问题的有机物质的许多实例。该发明的目标是，通过在人中使用润滑剂来减小分娩医学中所认识到的、重要的、阻碍分娩的力，即在分娩物和产道之间的摩擦力；
国际公布W02006/050951 (中国专利公开号CN101087587A)公开了一种使人分娩容易的具有良好粘附性质和润滑作用的凝胶组合物，含有卡波姆类聚丙烯酸、水溶性纤维素类增稠剂、保湿剂和水等；
中国专利公开号CN102228720A公开了一种分娩用润滑剂，由水、氯化钠、丙二醇、甘油、纤维素羟乙基醚和黄原胶组成。但是，不足的是，一方面，由于产妇在分娩过程中会有羊水、血液等生理体液从产道中流出，往往会减弱润滑剂组合物的润滑效果，产妇的软组织管道对于水溶性的润滑剂虽然便于清洁，但对于天然的具有润滑性能的成分的亲和更好，不会使生理体液减弱其润滑效果，因此，上述技术方案所提供的组合物的润滑效果欠佳；并且另一方面，现实的情况是，因为产妇和胎儿在分娩过程中的免疫水平很低，产道会出血且往往会进行会阴切口术，分娩过程中极有可能增加局部和全身感染的机会，因此，使助产润滑剂既具有高效的润滑效果、又安全又有抗菌性能，是十分重要的，但是抗生素类化学物质在助产润滑剂使用，往往对婴儿不利，甚至是很危险的。

发明内容
本发明的目标是提供一种助分娩凝胶组合物，使人分娩容易，所述组合物是安全生理上相容的，具有好的润滑作用和粘附性质，并且具有良好的抗菌作用，且这种抗菌性能的物质对婴儿和产妇是安全的；本发明还提供了该助分娩凝胶的制备方法和应用。本发明人惊喜地发现，含有壳聚糖的凝胶具有一定的成膜性，在阴道湿环境下，具有良好的润滑性和粘附性，并且由于壳聚糖是一种天然生物多聚物，是自然界存在的惟一的高分子碱性多糖，具有非常优异的生物相容性和良好的抗菌性能，更令本发明人惊喜的是，聚乙二醇能显著提高壳聚糖凝胶的润滑性，壳聚糖和聚乙二醇的组合物，具有更加优秀的润滑作用。本发明通过将安全的并具有抗菌作用的天然物质---壳聚糖和聚乙二醇作为助分娩凝胶的成分，并且通过具有促润滑作用的粘附组合物以达到本发明的目标。并且，以外的发现，壳聚糖凝胶除了具有良好的润滑性能、与产妇的软组织管道良好的相容和粘附性能，更惊喜的发现，壳聚糖凝胶对于油脂类的增滑剂有良好的溶解性能，当壳聚糖和油脂类的增滑剂存在时，油脂类的增滑剂可以容易的进行水洗清洁，不至于使得凝胶产生油腻感。壳聚糖(Chitosan),化学名为聚(1，4) _2_氛基_2_脱氧-β-D-匍萄糖,是甲壳素部分或全部脱乙酰后得到的一种天然生物多聚物，是自然界存在的惟一的高分子碱性多糖，又称作可溶性甲壳素、壳糖葡糖胺、几丁聚糖、甲壳胺，具有生物相容性好、无毒副作用、易被吸收、来源丰富等特点，已在食品工业、化工、医用高分子材料的合成等领域得到广泛·的开发和应用。壳聚糖是生物相容性极好的天然高分子物质。本发明助分娩凝胶，是一种具有润滑作用的组合物，包含(a)壳聚糖、(b)聚乙二醇、(C)水溶性增稠剂和(d)保湿剂及(e)任选的水。本发明助分娩凝胶的组分(a)是壳聚糖及其衍生物，包括但不限于羧甲基壳聚糖、壳聚糖盐酸盐、壳聚糖乳酸盐、壳聚糖醋酸盐、壳聚糖硫酸脂、壳聚糖季胺盐、壳聚寡糖、类透明质酸壳聚糖或甲壳素，等等，分子量通常为至少20000D，优选直至300000D，或者选用其标准粘度为20mPa. S 50000mPa. S的壳聚糖，最优选标准粘度为20mPa. S IOOmPa. S的壳聚糖，例如 20mPa. S、30mPa. S、40mPa. S、50 m Pa. S、60 m Pa. S、70 m Pa. S、80 m Pa. S,等等，脱乙酰度通常大于90%，优选大于95%，
组分(a)在助分娩凝胶总质量中的质量比例可以在宽的范围，例如O. 1% 10%范围变动，特别是当所述组合物作为含水的凝胶剂存在时，组分(a)的质量比例优选为O. 2% 8%，特别优选O. 3% 5%，更加优选O. 4% 4%，该质量比例最优选为O. 5% 3% ；
本发明助分娩凝胶的组分(b)聚乙二醇包括各种不同聚合度的聚乙二醇，例如聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇1000、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000或聚乙二醇6000，等
坐寸，
组分(b)在本发明助分娩凝胶总质量中的质量比例通常是O. 5% 20%，优选1% 18%，特别优选3% 15%，最优选5% 10% ；
本发明助分娩凝胶的组分(c)水溶性增稠剂或多种增稠剂的混合物，优选的实例是纤维素衍生物、聚乙烯醇、泊洛沙姆或卡波姆，具体的，纤维素衍生物例如羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素的一种或几种的混合物，聚乙烯醇包括不同聚合度和醇解度的聚乙烯醇，例如包括但不限于PVA17-88、PVA17-92、PVA17-99，泊洛沙姆包括泊洛沙姆-188或泊洛沙姆-407等型号，卡波姆包括卡波姆-940、卡波姆-941、卡波姆-934或卡波姆-1342等型号。优选的，选用羟乙基纤维素作为本发明助分娩凝胶的增稠剂，羟乙基纤维素包括其标准粘度为IOOOmPa. S IOOOOOmPa. S等粘度型号的产品，优选标准粘度为IOOOOmPa. S 80000mPa. S粘度型号的羟乙基纤维素，例如80000mPa. S、60000mPa. S、50000mPa. S、40000mPa. S或30000mPa. S等粘度型号的羟乙基纤维素，等等；
组分(c)在本发明助分娩凝胶总质量中的质量比例通常是O. 1% 10%，优选O. 2% 8%，特别优选O. 5% 5%，最优选1% 3% ；
本发明助分娩凝胶的组分(d)是保湿剂或多种保湿剂的混合物，优选的实例是甘油或丙二醇，特别是甘油、1，2-丙二醇，
组分(d)在本发明助分娩凝胶总质量中的质量比例通常是O. 5% 20%，优选1% 18%，特别优选3% 15%，最优选5% 10% ；·
本发明助分娩凝胶的任选存在的组分(e)是水，包括纯化水、去离子水、蒸馏水、注射用水等等，水在助分娩凝胶总质量中的质量比例通常是50% 95%，优选60% 90%，特别优选70% 85%。当然，任选的，组合物也可以以具有较低水含量或者干燥的形式(例如作为粉末、颗粒)存在和使用，或/和在使用前不久进行稀释或溶解成适宜粘度和浓度的凝胶形式。进一步的，视需要，本发明助分娩凝胶还含有增滑剂，增滑剂优选植物油或动物油脂或多种油脂的混合物，例如橄榄油、精制玉米油、大豆油、花生油、蓖麻油、菜籽油、玉米胚芽油、大豆色拉油、菜籽色拉油、玉米色拉油、棕榈油、棉籽油、芝麻油、葵花籽油、辣椒油、油酸、油酸乙酯、氢化植物油、卵磷脂、豆磷脂、植物胚芽油、羊毛脂或维生素E，等等，最优选精制玉米油、橄榄油、大豆油、大豆磷脂、羊毛脂或维生素E ;增滑剂能使得本发明助分娩凝胶的润滑性能更加良好，但是其含量需要控制适当，否则这些油脂类的增滑剂会改变助分娩凝胶的水溶性特点，使得组合物有油腻感，不利于产道清洁和分娩接生工作，增滑剂在本发明助产凝胶中的质量比例通常是O. 1% 5%，优选O. 3% 3%，特别优选O. 5% 2%。惊喜的是，壳聚糖凝的存在使得油脂类的增滑剂具有亲水性而使本发明助产凝胶保持良好的水性凝胶之特性，增滑剂的存在会使得本发明助产凝胶具有更加优秀产道润滑性和亲和性，当然，本发明之前已经阐述，壳聚糖的存在会使得油脂类的增滑剂可以容易的进行水洗清洁，不至于使得凝胶产生油腻感。除了上面提及的组分，本发明助产凝胶也可以包含其它助剂，例如表面活性剂、分散剂、其它增稠剂、pH调节剂、载体、填充剂、稳定剂，并且，所述组合物优选不含防腐剂。必要的，本发明助分娩凝胶优选包含用于调节出基本上等渗的渗透摩尔浓度的试齐U，例如氯化钠，其质量比例通常为助分娩凝胶总质量的O. 1% O. 9%，优选O. 2% O. 8%，特别优选O. 3% O. 5%ο本发明助分娩凝胶的pH值通过加入合适的酸碱试剂调节至4 8，特别优选5 6，酸例如乳酸、盐酸或醋酸，碱例如氢氧化钠、氢氧化钾或三乙醇胺。本发明助分娩凝胶的粘度优选为O. 5 30Pa. S，特别优选2 20Pa. S，最优选5 20Pa. S，最优选 O. 8 18Pa. S。本发明助分娩凝胶可以以无菌的形式存在，其中可以通过例如蒸汽湿热灭菌法或/和通过Y射线辐射来灭菌。本发明助分娩凝胶的制备方法包括下列步骤
(1)制备由壳聚糖(a)和水(e)组成的第一混合物，任选的，通过加入酸如盐酸、乳酸或醋酸来调节PH值，或/和通过加入氯化钠来调节等渗度，其中所述第一混合物优选为凝胶形式，
(2)制备由水溶性增稠剂(C)、保湿剂(d)和水(e)组成的第二混合物，其中所述第二混合物优选为凝胶形式，
(3)合并上述两种混合物和聚乙二醇(b)，混合均匀，
(4)任选的，进行均化，和
(5)任选的，进行灭菌。该制备过程或其个别步骤可以取决于对本发明助分娩凝胶所预先规定的操作或取决于可能存在的添加剂而变化，例如在该过程中可以至少部分地除去或/和添加水或/和保湿剂。特别的，根据上述的本发明助分娩凝胶，优选出以下几种配方组成
方案一，一种助分娩凝胶，以质量百分比计含有· 壳聚糖O. 1% 10%,优选O. 2% 5%，
聚乙二醇-400或-6001% 15%,优选3% 10%，
羟乙基纤维素O. 1% 10%,优选O. 5% 4%，
甘油或丙二醇O. 5% 20%，优选3% 15%，
氯化钠O. 1% O. 9%,优选O. 2% O. 8%,
乳酸或盐酸适量，调节壳聚糖凝胶pH至3 6，
纯化水余量；
制备方法(1)将壳聚糖加入适量纯化水中，搅拌均匀，逐渐加入适量的乳酸或盐酸，使反应物形成凝胶，并使凝胶的PH值在3 6，并加入氯化钠溶解，搅拌均匀，得到第一混合物凝胶；
(2)将羟乙基纤维素均匀分散于适量纯化水中，待充分溶胀后，加入甘油或丙二醇，混匀，得到第二混合物凝胶；
(3)合并上述两种混合物凝胶和聚乙二醇-400或聚乙二醇-600，混合均匀，并调节pH为5 6，混匀、均化、脱气，灭菌，即得本发明助分娩凝胶。方案二，一种助分娩凝胶，以质量百分比计含有
壳聚糖O. 1% 10%,优选O. 2% 8%，
聚乙二醇-1000或聚乙二醇-1500 1% 15%,优选2% 5%，
羟乙基纤维素O. 2% 8%，优选O. 5% 5%，
甘油或丙二醇O. 5% 20%，优选5% 15%，
氯化钠O. 1% O. 9%,优选O. 3% O. 5%,
乳酸或盐酸适量，调节壳聚糖凝胶pH至3 6，
纯化水余量；
制备方法(1)将壳聚糖加入适量纯化水中，搅拌均匀，逐渐加入适量的乳酸或盐酸，使反应物形成凝胶，并使凝胶的PH值在3 6，并加入氯化钠溶解，搅拌均匀，得到第一混合物凝胶；
(2)将羟乙基纤维素均匀分散于适量纯化水中，待充分溶胀后，加入甘油或丙二醇，混匀，得到第二混合物凝胶；
(3)合并上述两种混合物凝胶和聚乙二醇-1000或聚乙二醇-1500，溶解并混合均匀，并调节pH为5 6，混匀、均化、脱气，灭菌，即得本发明助分娩凝胶。方案三，一种助分娩凝胶，以质量百分比计含有壳聚糖O. 3% 5%，优选O. 5% 2%，
聚乙二醇-400或聚乙二醇-600 1% 15%,优选3% 10%,
卡波姆O. 1% 5%，优选O. 3% 2%，
甘油或丙二醇1% 15%，优选5% 10%，
氯化钠O. 1% O. 9%,优选O. 2% O. 8%,
氢氧化钠或三乙醇胺适量，调节卡波姆凝胶pH至7 7. 5，
乳酸或盐酸适量，调节壳聚糖凝胶pH至3 6，
纯化水余量；· 制备方法(1)将壳聚糖加入适量纯化水中，搅拌均匀，逐渐加入适量的乳酸或盐酸，使反应物形成凝胶，并使凝胶的PH值在3 6，并加入氯化钠溶解，搅拌均匀，得到第一混合物凝胶；
(2)将卡波姆均匀分散于适量纯化水中，待充分溶胀后，混匀，用氢氧化钠或三乙醇胺调节pH至7 7. 5，得到卡波姆凝胶，将到卡波姆凝胶与甘油或丙二醇混合均匀，得到第二混合物凝胶；
(3)合并上述两种混合物凝胶和聚乙二醇-400或聚乙二醇-600，混合均匀，并调节pH为5 6，混匀、均化、脱气，灭菌，即得本发明助分娩凝胶。方案四，一种助分娩凝胶，以质量百分比计含有
壳聚糖O. 3% 5%，优选O. 5% 2%，
聚乙二醇-400或聚乙二醇-6001% 15%,优选3% 10%,
羟乙基纤维素或泊洛沙姆O. 2% 8%，优选O. 5% 2. 5%，
甘油或丙二醇3% 15%，优选5% 8%，
氯化钠O. 1% O. 9%,优选O. 2% O. 7%,
乳酸或盐酸适量，调节壳聚糖凝胶pH至3 6，
橄榄油或精制玉米油或大豆油或维生素E 1% 5%，优选O. 3% 3%，
纯化水余量；
制备方法(1)将壳聚糖加入适量纯化水中，搅拌均匀，逐渐加入适量的乳酸或盐酸，使反应物形成凝胶，并使凝胶的PH值在3 6，并加入氯化钠溶解，搅拌均匀，并与橄榄油或精制玉米油或大豆油或维生素E混合均匀，得到第一混合物凝胶；
(2)将羟乙基纤维素或泊洛沙姆均匀分散于适量纯化水中，待充分溶胀后，搅拌混匀，加入甘油或丙二醇，得到第二混合物凝胶；
(3)合并上述两种混合物凝胶和聚乙二醇-400或聚乙二醇-600，混合均匀，并调节pH为5 6，混匀、均化、脱气，灭菌，即得本发明助分娩凝胶。方案五，一种助分娩凝胶，以质量百分比计含有
壳聚糖O. 3% 5%，优选O. 5% 3%，
聚乙二醇 _400、4000 或 60001% 15%，优选 5% 10%，
聚乙烯醇O. 1% 10%,优选1% 5%，
甘油或丙二醇1% 15%，优选5% 10%，
氯化钠O. 1% O. 9%,优选O. 2% O. 8%,
乳酸或盐酸适量，纯化水余量，
其中所述聚乙烯醇包括PVA17-88、PVA17-92或PVA17-99 ；
制备方法(1)将壳聚糖加入适量纯化水中，搅拌均匀，逐渐加入适量的乳酸或盐酸，使反应物形成凝胶，并使凝胶的PH值在3 6，并加入氯化钠溶解，搅拌均匀，得到第一混合物凝胶；
(2)将聚乙烯醇散于适量纯化水中，待充分溶胀后，混匀，进一步与甘油或丙二醇混合均匀，得到第二混合物凝胶；
(3)合并上述两种混合物凝胶和聚乙二醇_400、4000或6000，溶解并混合均匀，并调节PH为5 6，混匀、均化、脱气，灭菌，即得本发明助分娩凝胶。本发明助分娩凝胶优选以5 IOOml的体积进行包装的剂量单位形式，特别是优选以8 20ml的体积进行包装的剂量单位形式,优选是10ml、11ml、15ml,等等。例如,本发·明助分娩凝胶有利的包装于广口瓶、注射器(优选一次性使用注射器)或管中，或者其可作为阴道栓剂使用，特别优选的，本发明助分娩凝胶包装并密封于一次性的阴道或产道给药器中，并如此选择包装的大小，从而使本发明助分娩凝胶的量足够用于单次使用；可使用延长的管或注射器，它们的长度与产道长度基本一致，并且在其末端上安装有用于本发明助分娩凝胶的排出口，例如通常医院中使用的不带针头的注射器或其改进的包装形式。产妇在分娩时，在有规则的宫缩开始之前、在开口期或/和娩出期中施用本发明助分娩凝胶，使用是简单和十分有效的，施用可以进行一次或多次。例如在开口期之前不久或在开口期中施用可具有以下优点产道中的组织得以软化，由此额外地促进分娩。同样的，本发明助分娩凝胶还可用于促进胎盘剥离。在一个优选的实施方案中，本发明助分娩凝胶可另外包含一种或多种药物学的活性物质，其用于某些在分娩过程中的适应症的药物，例如用于减轻疼痛或抑制分娩或促进分娩或止血或人工合成的抗生素等药物活性成分，该药物活性成分的量可以是例如组合物总质量(W/W)的O. 0001 50%，优选O. 01 10%，特别优选O. 01 5%。引导分娩的物质的一些实例是催产素、地诺前列酮、硫前列酮、米索前列醇和透明质酸酶。 抑制分娩的物质的一些实例是硫酸软骨素、海索那林、非诺特罗、硫酸镁、阿托西班、钙拮杭剂和硝酸甘油。止痛物质的一些实例是布比卡因、丁哌卡因、利多卡因、甲哌卡因、Rapidocain、盐酸甲哌卡因、Solarcain和盐酸利多卡因。抗感染剂的一些实例是抗细菌或/和抗徽生物或/和抗病毒的物质，例如季铵化合物、氯己定、聚维酮碘和碘，以及含碘化合物，青霉素或头孢菌素或大环内酯类等人工合成的抗生素。
掺入抗病毒物质例如核苷类似物、核苷逆转录酶抑制剂、非核苷逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂，例如用于预防疱疹或HIV从母亲传播给婴儿，是特别有利的。 同样地，掺入抗细菌物质如氯己定，例如用于预防B型链球菌从母亲传播给婴儿，是特别有利的。经证明掺入肺表面活性物质(肺表面活性剂)如棕榈胆磷、贝雷克坦，所述的肺表面活性物质可以促进新生儿在分娩后的呼吸活动。所述本发明助分娩凝胶特别适合作为用于使人产道分娩容易或/和用于促进胎盘剥离的润滑剂。其可以在有规则的宫缩开始之前或/和之后根据需要施用一次或多次。施用优选在产道(包括子宫口)中进行，羊膜内施用同样也是合适的。
当在分娩前或/和在分娩过程中用润滑剂覆盖子宫口壁或/和阴道(产道)壁时，通过使用所述组合物可以显著促进人分娩并甚至减少分娩持续时间，特别是在初产妇中。在此，不仅在开口期中，而且在娩出期中，可以显著减小产道和分娩物之间的摩擦。另外，还可以减小或排除受伤(例如，软组织附属管变薄、骨盆底损害、阴道撕裂、会阴损伤、直肠损伤、子宫破裂、失血)的风险，并限制或预防长期损害例如尿失禁、大便失禁、性功能障碍和心理障碍。此外，可以通过小的摩擦来减轻分娩工作，这可以导致避免或减少阴道外科手术或剖腹产术。通过本发明助分娩凝胶还有助于人工胎盘剥离。优选地，在使用前，在保持在无菌条件的情况下将本发明助分娩凝胶从包装中取出。然后，在分娩过程中，用手或其他辅助工具将本发明助分娩凝胶间歇性地一次或多次施用于产道，直到出现婴儿的头。在这种情况下，目的是用该润滑凝胶剂尽可能完全覆盖产道。在出现婴儿的头后，用布擦去婴儿脸上的凝胶剂，并任选地对口 -鼻部位进行抽吸。理想地，婴儿的整个分娩在布的帮助下进行，以免使婴儿不慎从手中滑出。在分娩出婴儿后或/和在分娩出胎盘后，用无菌的水溶液，优选用温和的无菌含·水盐溶液冲洗产道，以便使润滑凝胶剂溶解。这可在处理会阴或产道的损伤过程中进行或独立地进行。任选地，本发明助分娩凝胶另外可用于促进胎盘的娩出或胎盘的人工剥离。本发明助分娩凝胶除了上述的用于在人分娩过程中使开口期和娩出期容易的用途之外，以及在制备人阴道分娩时用作润滑剂的医药产品中的应用，还可以用于促进胎盘剥离的用途，还可以用做妇科阴道检查时用的润滑剂使用，以及人体润滑剂使用。本发明优点1、所采用的材料都是温和、安全、生物相容性高、无刺激性的材料，使得本发明助分娩凝胶具有良好的安全性；2、本发明助产凝胶优选地含有油脂类促滑剂，产道润滑效果显著提高，并且无油腻感，并且属于水溶性凝胶，易于水清洗、无油腻感；3、本发明助产凝胶具有良好抗菌效果，大大减轻了产妇与胎儿在分娩过程中的因免疫水平低、产道出血等因素造成的局部和全身感染的机会。
具体实施方式
在本发明的实施过程中，本领域普通技术人员在不脱离本发明的范围和精神实质的基础上产生的各种实施方案和修饰是显而易见的并且是容易进行的，本发明不限于本文所述的特定的实施方案的范围，确实，本发明的各种修饰，除了已经叙述的那些是可以从前面的叙述中被本领域的技术人员理解的。通过下面的实施例来对本发明做进一步具体说明，但并不表示实施例对本发明的限制。实施例I、一种助分娩凝胶，含有
壳聚糖(30 40mPa. S粘度型号)lg，
聚乙二醇-400IOg,
羟乙基纤维素(8万mPa. S粘度型号)Ig 甘油10g，
氯化钠0.45g，
乳酸或盐酸适量，调节壳聚糖凝胶pH至3 6，
纯化水加至IOOg ；
制备方法(I)将壳聚糖加入30ml纯化水中，搅拌均匀，逐渐加入适量的乳酸或盐酸，使反应物形成凝胶，并使凝胶的PH值在3 6，并加入氯化钠溶解，搅拌均匀，得到第一混合物凝胶；(2)将羟乙基纤维素分散于40ml纯化水中，待充分溶胀后，加入甘油，混匀，得到第二混合物凝胶；
(3)合并上述两种混合物凝胶和聚乙二醇-400，混合均匀，并调节pH为5 6，加纯化水至100g，混匀、均化、脱气，灭菌，即得本发明助分娩凝胶。实施例2、一种助分娩凝胶，含有
壳聚糖(40mPa.S粘度型号)lg，
聚乙二醇-400IOg,
羟乙基纤维素(8万mPa. S粘度型号)Ig 甘油或丙二醇10g，· 氯化钠0.45g，
乳酸或盐酸适量，调节壳聚糖凝胶pH至3 6，
橄榄油O. 5g，
纯化水加至IOOg ；
制备方法(I)将壳聚糖加入30ml纯化水中，搅拌均匀，逐渐加入适量的乳酸或盐酸，使反应物形成凝胶，并使凝胶的pH值在3 6，并加入氯化钠溶解，搅拌均匀，并与橄榄油混合均匀，均质化，得到第一混合物凝胶；
(2)将羟乙基纤维素分散于40ml纯化水中，待充分溶胀后，加入甘油或丙二醇，混匀，得到第二混合物凝胶；
(3)合并上述两种混合物凝胶和聚乙二醇-400，混合均匀，并调节pH为5 6，加纯化水至100g，混匀、均化、脱气，灭菌，即得本发明助分娩凝胶。实施例3、一种助分娩凝胶，含有
壳聚糖0.8g，
聚乙二醇-1000或聚乙二醇-400 5g
羟乙基纤维素I 3g (视不同粘度型号而定)，
甘油或丙二醇12g，
氯化钠0.44g,
乳酸或盐酸适量，调节壳聚糖凝胶pH至3 6，
纯化水加至IOOg ；
制备方法(I)将壳聚糖加入25ml纯化水中，搅拌均匀，逐渐加入适量的乳酸或盐酸，使反应物形成凝胶，并使凝胶的PH值在3 6，并加入氯化钠溶解，搅拌均匀，得到第一混合物凝胶；
(2)将羟乙基纤维素分散于45ml纯化水中，待充分溶胀后，加入甘油或丙二醇，混匀，得到第二混合物凝胶；
(3)合并上述两种混合物凝胶和聚乙二醇-1000或聚乙二醇-400，溶解并混合均匀，并调节pH为5 6，加纯化水至100g，混匀、均化、脱气，灭菌，即得本发明助分娩凝胶。实施例4、一种助分娩凝胶，含有
壳聚糖I. lg，
聚乙二醇-6008g,
卡波姆-9400. 4g，甘油或丙二醇9g，
氯化钠0.46g，
氢氧化钠适量，调节卡波姆凝胶pH至7 7. 5，
乳酸或盐酸适量，调节壳聚糖凝胶pH至3 6，
纯化水加至IOOg ；
制备方法(I)将壳聚糖加入30ml纯化水中，搅拌均匀，逐渐加入适量的乳酸或盐酸，使反应物形成凝胶，并使凝胶的PH值在3 6，并加入氯化钠溶解，搅拌均匀，得到第一混合物凝胶；
(2)将卡波姆均匀分散于40ml纯化水中，待充分溶胀后，混匀，用氢氧化钠调节pH至·7 7. 5，得到卡波姆凝胶，将卡波姆凝胶与甘油或丙二醇混合均匀，得到第二混合物凝胶；
(3)合并上述两种混合物凝胶和聚乙二醇-600，混合均匀，并调节pH为5 6，加纯化水至100g，混匀、均化、脱气，灭菌，即得本发明助分娩凝胶。实施例5、一种助分娩凝胶，含有
壳聚糖I. 5g，
聚乙二醇-4008g,
泊洛沙姆2. 5g
氯化钠0.41g，
甘油或丙二醇7. 5g
乳酸或盐酸适量，调节壳聚糖凝胶pH至3 6，
精制玉米油O. 5g，
纯化水加至IOOg ；
制备方法(I)将壳聚糖加入40ml纯化水中，搅拌均匀，逐渐加入适量的乳酸或盐酸，使反应物形成凝胶，并使凝胶的PH值在3 6，并加入氯化钠溶解，搅拌均匀，并与精制玉米油混合均匀，得到第一混合物凝胶；
(2)将泊洛沙姆均匀分散于30ml纯化水中，待充分溶解后，搅拌混匀，加入甘油或丙二醇，得到第二混合物凝胶；
(3)合并上述两种混合物凝胶和聚乙二醇-400，混合均匀，并调节pH为5 6，加纯化水至100g，混匀、均化、脱气，灭菌，即得本发明助分娩凝胶。实施例6、一种助分娩凝胶，含有
壳聚糖lg，
聚乙二醇-40008g，
聚乙烯醇17-88I. 5g,
甘油或丙二醇10g，
氯化钠0. 50g，
乳酸或盐酸适量，调节壳聚糖凝胶pH至3 6，
纯化水加至IOOg ；
制备方法(I)将壳聚糖加入30ml纯化水中，搅拌均匀，逐渐加入适量的乳酸或盐酸，使反应物形成凝胶，并使凝胶的PH值在3 6，并加入氯化钠溶解，搅拌均匀，得到第一混合物凝胶；(2)将聚乙烯醇(17-88型号)均匀分散于30ml纯化水中，待充分溶胀后，混匀，进一步与甘油或丙二醇混合均匀，得到第二混合物凝胶；
(3)合并上述两种混合物凝胶和聚乙二醇-4000，溶解并混合均匀，并调节pH为5 6，加纯化水至100g，混匀、均化、脱气，灭菌，即得本发明助分娩凝胶。实施例7、安全性能测试
取实施例I 6所制备的助分娩凝胶，按照GB/T16886. 10-2005标准进行皮内反应试验、眼刺激试验、口腔刺激试验、阴道刺激试验，均显示无刺激性反应，表明本发明助分娩凝胶具有良好的安全性。实施例8、性能测试与比较
取实施例I 6所制备的助分娩凝胶，并且分别按照实施例I 6的处方和制备方法·制备6种不含壳聚糖(壳聚糖含量为O)的凝胶产品，比较其润滑性和抑菌性。(I)润滑性能测试。模型制备选用规格为100目的砂纸，制备若干个模型，分别测定助分娩凝胶和不含壳聚糖(壳聚糖含量为O)的凝胶相对于甘油的摩擦力大小的比值，以此来判定本发明助分娩凝胶的润滑性能。取长30厘米、宽8厘米的砂纸固定于水平桌面，砂纸颗粒面朝外，另取10克重的砝码置于长、宽、高都是5厘米的塑料盒中，塑料盒的底部粘贴固定有长、宽都是5厘米的砂纸，砂纸颗粒面朝外，取适量甘油分别涂抹于固定于桌面的砂纸条和塑料盒的底部的砂纸上，涂抹量以正好填平砂纸颗粒空隙为准，将塑料盒放置在固定于水平桌面的砂纸条上，用弹簧秤以匀速的拉力拉动塑料盒，测得其拉力大小为Ntl(牛顿)，将需要测定的助分娩凝胶和不含壳聚糖的凝胶依法测得其拉力大小为Nm(牛顿)，则相对甘油的摩擦比率r=Nm/NQ。结果不含壳聚糖(壳聚糖含量为O)的凝胶产品的相对甘油的摩擦比率r值均大于O. 86，而实施例I 6所制备的助分娩凝胶的相对甘油的摩擦比率r值均小于O. 23，表明本发明助分娩凝胶的润滑性能是甘油的4倍以上，表现出良好的润滑性能。( 2 )抑菌性能测试。方法将直径为6mm的圆形滤纸片放入各种凝胶溶液中一同高压蒸汽灭菌(120°C、0. 12MPa) 20min。取各菌悬液IOOuL均匀涂抹在培养基平皿表面，用无菌镊子将各滤纸片贴在含菌平皿上，在37°C下培养培养24h，测定圆滤纸片的抑菌圈直径。结果不含壳聚糖(壳聚糖含量为O)的凝胶产品的抑菌圈直径都小于I. 3mm,而实施例I 6所制备的助分娩凝胶的抑菌圈直径都大于12. 5mm,表现出良好的抗菌性能。抑菌圈直径都大于12. 5mm,表现出良好的抗菌性能。实施例8、
实施例I 6所述的助分娩凝胶在制备人阴道分娩时用作润滑剂的医药产品中的应
用；
实施例I 6所述的助分娩凝胶在制备帮助分娩容易进行、缩短分娩产程和分娩时间的医药产品中的应用；
实施例I 6所述的凝胶在制备用于促进胎盘剥离的医药产品中的应用；
实施例I 6所述的凝胶在制备妇科阴道检查用的润滑剂的医药产品中的应用； 实施例I 6所述的凝胶在制备人体润滑剂的医药产品中的应用。
权利要求
1.一种具有润滑作用的组合物，包含(a)壳聚糖、(b)聚乙二醇、(C)水溶性增稠剂和(d)保湿剂及(e)任选的水。
2.权利要求I所述的组合物，其特征在于 组分(a)是壳聚糖及其衍生物，包括但不限于羧甲基壳聚糖、壳聚糖盐酸盐、壳聚糖乳酸盐、壳聚糖醋酸盐、壳聚糖硫酸脂、壳聚糖季胺盐、壳聚寡糖、类透明质酸壳聚糖或甲壳素，组分(a)在组合物总质量中的质量比例为0. 1% 10% ； 组分(b)聚乙二醇包括各种不同聚合度的聚乙二醇，组分(b)在组合物总质量中的质量比例为0. 5% 20% ； 组分(c)水溶性增稠剂包括羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇、泊洛沙姆或卡波姆，组分(c)在组合物总质量中的质量比例是0. 1% 10% ； 组分(d)保湿剂包括甘油或丙二醇,组分(d)在组合物总质量中的质量比例是0. 5% 20% ； 组分(e)包括纯化水、去离子水、蒸馏水或注射用水，组分(e)在组合物总质量中的质量比例是50% 95%。
3.权利要求2所述的组合物，其中组分(a)壳聚糖的标准粘度为20mPa.S IOOmPa.S，脱乙酰度大于90%，组分(c)中羟乙基纤维素选用标准粘度为IOOOmPa. S IOOOOOmPa. S的羟乙基纤维素，乙烯醇包括不同聚合度和醇解度的聚乙烯醇。
4.权利要求I 3所述的任意一种组合物，进一步含有橄榄油、精制玉米油、大豆油、大豆磷脂、羊毛脂或维生素E，它们在组合物中的质量比例是0. 1% 5%。
5.权利要求I 3所述的任意一种组合物的制备方法包括下列步骤 (1)制备由壳聚糖(a)和水(e)组成的第一混合物，任选的，通过加入酸如盐酸、乳酸或醋酸来调节PH值，或/和通过加入氯化钠来调节等渗度，其中所述第一混合物优选为凝胶形式， (2)制备由水溶性增稠剂(C)、保湿剂(d)和水(e)组成的第二混合物，其中所述第二混合物优选为凝胶形式， (3)合并上述两种混合物和聚乙二醇(b)，混合均匀， (4)任选的，进行均化，和 (5)任选的，进行灭菌。
6.一种助分娩凝胶，以质量百分比计含有 壳聚糖0. 2% 5%， 聚乙二醇-400或-600 1% 15%， 轻乙基纤维素0. 1% 10%, 甘油或丙二醇0. 5% 20%， 氯化钠0. 1% 0. 9%, 乳酸或盐酸适量，调节壳聚糖凝胶pH至3 6，纯化水余量； 制备方法(1)将壳聚糖加入适量纯化水中，搅拌均匀，逐渐加入适量的乳酸或盐酸，使反应物形成凝胶，并使凝胶的PH值在3 6，并加入氯化钠溶解，搅拌均匀，得到第一混合物凝胶； (2)将羟乙基纤维素均匀分散于适量纯化水中，待充分溶胀后，加入甘油或丙二醇，混匀，得到第二混合物凝胶； (3)合并上述两种混合物凝胶和聚乙二醇-400或聚乙二醇-600，混合均匀，并调节pH为5 6，混匀、均化、脱气，灭菌，即得本发明助分娩凝胶。
7.一种助分娩凝胶，以质量百分比计含有 壳聚糖0. 2% 8%， 聚乙二醇-1000或聚乙二醇-1500 1% 15%, 羟乙基纤维素0. 2% 8%， 甘油或丙二醇0. 5% 20%， 氯化钠0. 1% 0. 9%,乳酸或盐酸适量，调节壳聚糖凝胶PH至3 6， 纯化水余量； 制备方法(1)将壳聚糖加入适量纯化水中，搅拌均匀，逐渐加入适量的乳酸或盐酸，使反应物形成凝胶，并使凝胶的PH值在3 6，并加入氯化钠溶解，搅拌均匀，得到第一混合物凝胶； (2)将羟乙基纤维素均匀分散于适量纯化水中，待充分溶胀后，加入甘油或丙二醇，混匀，得到第二混合物凝胶； (3)合并上述两种混合物凝胶和聚乙二醇-1000或聚乙二醇-1500，溶解并混合均匀，并调节pH为5 6，混匀、均化、脱气，灭菌，即得本发明助分娩凝胶。
8.一种助分娩凝胶，以质量百分比计含有 壳聚糖0. 5% 2%， 聚乙二醇-400或聚乙二醇-600 1% 15%, 卡波姆0. 3% 2%， 甘油或丙二醇5% 10%, 氯化钠0. 1% 0. 9%,氢氧化钠或三乙醇胺适量，调节卡波姆凝胶pH至7 7. 5，乳酸或盐酸适量，调节壳聚糖凝胶pH至3 6， 纯化水余量； 制备方法(1)将壳聚糖加入适量纯化水中，搅拌均匀，逐渐加入适量的乳酸或盐酸，使反应物形成凝胶，并使凝胶的PH值在3 6，并加入氯化钠溶解，搅拌均匀，得到第一混合物凝胶； (2)将卡波姆均匀分散于适量纯化水中，待充分溶胀后，混匀，用氢氧化钠或三乙醇胺调节pH至7 7. 5，得到卡波姆凝胶，将到卡波姆凝胶与甘油或丙二醇混合均匀，得到第二混合物凝胶； (3)合并上述两种混合物凝胶和聚乙二醇-400或聚乙二醇-600，混合均匀，并调节pH为5 6，混匀、均化、脱气，灭菌，即得本发明助分娩凝胶。
9.一种助分娩凝胶，以质量百分比计含有 壳聚糖0. 3% 5%，聚乙二醇-400或聚乙二醇-6001% 15%,羟乙基纤维素或泊洛沙姆0. 2% 8%， 甘油或丙二醇3% 15%, 氯化钠0. 1% 0. 9%,乳酸或盐酸适量，调节壳聚糖凝胶PH至3 6，橄榄油或精制玉米油或大豆油或维生素E 1% 5%， 纯化水余量； 制备方法(1)将壳聚糖加入适量纯化水中，搅拌均匀，逐渐加入适量的乳酸或盐酸，使反应物形成凝胶，并使凝胶的PH值在3 6，并加入氯化钠溶解，搅拌均匀，并与橄榄油或精制玉米油或大豆油或维生素E混合均匀，得到第一混合物凝胶； (2)将羟乙基纤维素或泊洛沙姆均匀分散于适量纯化水中，待充分溶胀后，搅拌混匀，加入甘油或丙二醇，得到第二混合物凝胶； (3)合并上述两种混合物凝胶和聚乙二醇-400或聚乙二醇-600，混合均匀，并调节pH为5 6，混匀、均化、脱气，灭菌，即得本发明助分娩凝胶。
10.一种助分娩凝胶，以质量百分比计含有 壳聚糖0. 3% 5%， 聚乙二醇 _400、4000 或 60001% 15%， 聚乙烯醇1% 5%， 甘油或丙二醇1% 15% 氯化钠0. 1% 0. 9%, 乳酸或盐酸适量， 纯化水余量， 其中所述聚乙烯醇包括PVA17-88、PVA17-92或PVA17-99 ； 制备方法(1)将壳聚糖加入适量纯化水中，搅拌均匀，逐渐加入适量的乳酸或盐酸，使反应物形成凝胶，并使凝胶的PH值在3 6，并加入氯化钠溶解，搅拌均匀，得到第一混合物凝胶； (2)将聚乙烯醇散于适量纯化水中，待充分溶胀后，混匀，进一步与甘油或丙二醇混合均匀，得到第二混合物凝胶； (3)合并上述两种混合物凝胶和聚乙二醇_400、4000或6000，溶解并混合均匀，并调节PH为5 6，混匀、均化、脱气，灭菌，即得本发明助分娩凝胶。
11.权利要求1、2、3、4、6、7、8、9、10所述的任意一种组合物的下列用途 在制备人阴道分娩时用作润滑剂的医药产品中的应用； 在制备用于促进胎盘剥离的医药产品中的应用； 在制备妇科阴道检查用的润滑剂的医药产品中的应用； 在制备人体润滑剂的医药产品中的应用。
全文摘要
一种具有润滑作用的组合物，包含壳聚糖、聚乙二醇、水溶性增稠剂和保湿剂及任选的水，用于制备人阴道分娩时用作润滑剂的医药产品中的应用，具有良好的安全性和抗菌作用，能有效帮助分娩容易进行、缩短分娩产程和分娩时间。
文档编号A61L31/06GK102784416SQ201210309718
公开日2012年11月21日 申请日期2012年8月28日 优先权日2012年8月28日
发明者张耿元, 白东跃, 赵海静 申请人:福州乾正药业有限公司