专利名称：稳定的(s)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，涉及一种稳定的⑶-4-羟基-2-氧代-I-吡咯烷乙酰胺药物组合物，该药物组合物可以作为口服或者注射使用的药物制剂。
背景技术：
奥拉西坦(oxiracetam)是一种促进学习，增强记忆力的新型中枢神经系统药物。本活性成分是一种合成的羟基氨基丁酸(BABOB)环状衍生物，仅作用于中枢神经系统，主要分布在大脑皮层、海马，有激活、保护或促进神经细胞的功能恢复，改善智能障碍患者的记忆和学习功能，而药物本身没有直接的血管活性，也没有中枢兴奋作用，对学习记忆能力的影响是一种持久的促进作用。机理研究结果显示，奥拉西坦可促进磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺的合成，促进脑代谢，提高血脑屏障对特异中枢神经道路的刺激作用，提高大脑中ATP/ADP的比值，使大脑中蛋白质和核酸的合成增加。奥拉西坦于1987年在意大利上市，上市的剂型为片剂，800mg ;胶囊，800mg ;注射液，lg/5ml。目前国内只有奥拉西坦胶囊和注射液上市，且所用主要活性成分均为外消旋体。研究发现，与外消旋体比较，(S)-4-羟基-2-氧代-I-吡咯烷乙酰胺(在本文中亦可称为S-奥拉西坦或者左旋奥拉西坦)，具有更好的疗效和更低的毒副作用。S-奥拉西坦构型其分子式与分子量分别为C6HltlN2O3, Mr. 158. 16 ;其结构式为
权利要求
1.一种物理上基本呈均相的药物组合物，其中包含作为活性成分的下式I所示化合物的左旋体以及药学可接受的辅料 HOt:~CH2CONH2 ι
2.根据权利要求I的药物组合物，其在用双蒸水溶解或者稀释制成活性成分浓度为Ig 20ml的溶液时，该溶液的pH值为3 7。
3.根据权利要求I至2的药物组合物，其中含有用于调节该组合物酸碱度的物质；进一步地，该可用于调节本发明组合物酸碱度的物质的用量是，足以使该组合物酸碱度调节到所述组合物在用双蒸水溶解或者稀释制成活性成分浓度为Ig :20ml的溶液时，该溶液的PH值为3 7 ;进一步地，其中所述用于调节该组合物酸碱度的物质选自盐酸、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸、磷酸氢钠、磷酸二氢钠、磷酸钠、枸橼酸、枸橼酸钠、乙酸、乙酸钠等。
4.根据权利要求I至3的药物组合物，其中 所述药学可接受的辅料包括溶剂；进一步地，所述溶剂选自水、醇类溶剂、或其组合；例如，所述醇类溶剂选自乙醇、甘油、丙二醇、分子量为20(Γ600的聚乙二醇、或其组合； 所述药学可接受的辅料包括渗透压调节剂；所述渗透压调节剂例如但不限于葡萄糖、蔗糖、甘露醇、乳糖、果糖、氯化钠、或其组合；和/或 所述药学可接受的辅料包括赋形剂，例如葡萄糖、蔗糖、甘露醇、乳糖、果糖、氯化钠、或其组合。
5.根据权利要求I至4的药物组合物，其特征在于 其是呈液体状态的药剂，并且其中包含选自下列的溶剂水、乙醇、甘油、丙二醇、分子量为20(Γ600的聚乙二醇、或其组合；进一步地，该液体药剂是小容量注射液，该注射液中活性成分的浓度为Ig (2 50)ml ;和/或 其是呈固体状态的药剂；进一步地，该固体药剂在用双蒸水溶解制成活性成分浓度为Ig 20ml的溶液时，该溶液的pH值为3 7 ;进一步地，该固体药剂是先将活性成分溶解于溶剂(特别是水)中，调节该药液的酸碱度，然后再将水除去制备得到的；进一步地，该固体药剂是注射用制剂；进一步地，该固体药剂是注射用的冷冻干燥粉针剂。
6.根据权利要求I至5的药物组合物，其特征在于 其是注射液；进一步地，该注射液中包括活性成分左旋奥拉西坦、注射用水、以及调节该组合物酸碱度的物质，其中左旋奥拉西坦的浓度为O. 05g/mr0. 5g/ml，并且调节该组合物酸碱度的物质的量是可以使该注射液用双蒸水溶解制成活性成分浓度为Ig :20ml的溶液时，该溶液的PH值为3 7 ； 其是注射用冷冻干燥粉针剂；进一步地，该注射用冷冻干燥粉针剂中包括I重量份的左旋奥拉西坦、(Tl重量份的赋形剂、以及调节该组合物酸碱度的物质，并且调节该组合物酸碱度的物质的量是可以使该注射用冷冻干燥粉针剂用双蒸水溶解制成活性成分浓度为Ig 20ml的溶液时，该溶液的pH值为3 7 ;和/或其是口服溶液剂；进一步地，该口服溶液剂中包括活性成分左旋奥拉西坦、水、调节该组合物酸碱度的物质、和任选的其它药用辅料，其中左旋奥拉西坦的浓度为O. 05g/πιΓΟ. 5g/ml，并且调节该组合物酸碱度的物质的量是可以使该口服溶液剂用双蒸水溶解制成活性成分浓度为1g20ml的溶液时，该溶液的pH值为3 7。
7.根据权利要求1至6的药物组合物，其特征在于 其中除溶剂以外的其它药用辅料的量相对于活性成分的量而言低于100% ； 当该组合物为呈溶液状态的药剂时，其中左旋奥拉西坦的浓度为O. 05g/mr0. 5g/ml,而除溶剂特别是水以外的其它药用辅料的量相对于活性成分的量而言低于100% ;和/或当该组合物为呈固体状态的药剂时，其中，其它药用辅料的量相对于活性成分的量而言低于100%。
8.根据权利要求1至7的药物组合物，其特征在于 其中相对于左旋奥拉西坦而言有关物质的百分量低于5% ;和/或 其在50° C下密封放置40天后，该组合物中有关物质的相对含量的变化值不超过3%。
9.制备权利要求I至8的药物组合物的方法，该方法包括如下步骤 i)将活性成分左旋奥拉西坦用溶剂溶解； )加入调节酸碱度的物质，其用量为使得该组合物用双蒸水溶解或者稀释制成活性成分浓度为1g 20ml的溶液时，该溶液的pH值为3 7的范围，任选地加入除调节酸碱度的物质的其他药学可接受的辅料，得到组合物；以及任选进一步地，iii)将步骤ii)所得的组合物的溶剂除去，得到组合物。
10.权利要求1至8的药物组合物在制备用于预防或治疗脑血管病的药物中的用途，特别是可以在制备用于预防或治疗轻中度血管性痴呆、老年性痴呆以及脑外伤等症引起的记忆与智能障碍的用途。
全文摘要
本发明涉及稳定的(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺药物组合物。具体地，本发明涉及一种物理上基本呈均相的药物组合物，其中包含作为活性成分的下式I所示化合物以及药学可接受的辅料。本发明药物组合物具有良好的性质。
文档编号A61K9/08GK102871959SQ20121036397
公开日2013年1月16日 申请日期2012年9月26日 优先权日2012年5月31日
发明者不公告发明人 申请人:北京阜康仁生物制药科技有限公司