因子vii多肽类的含水液体药物组合物的制作方法

专利名称：：因子vii多肽类的含水液体药物组合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及含有因子VII多肽类的含水液体药物组合物和这类组合物的制备和使用方法，以及含有这类组合物的容器和这类组合物在治疗因子VII-反应性综合征中的应用。更具体地说，本发明涉及针对化学和/或物理降解进行了稳定化的液体组合物。
背景技术：
：已经鉴定了涉及凝血过程的各种因子，包括因子VII(FVII)，一种血浆糖蛋白。通过在损伤血管壁后暴露于血液循环的组织因子(TF)与以相当于总FVII蛋白质质量约1%的量存在于循环中的FVIIa之间形成复合物而启动凝血。FVII主要作为单链酶原存在于血浆中，它可以被FXa裂解成双链活化形式FVIIa。已经将重组的活化因子Vila(rFVIIa)开发为促止血剂(pro-haemostaticagent)。给予rFVIIa在存在出血的血友病受试者中提供了快速和高度有效的促止血反应，该血友病受试者因抗体形成而不能用其它凝固因子产品治疗。还可以用FVIIa成功地治疗因子VII缺乏的受试者或存在正常凝固系统、但发生过量出血的受试者中的出血。需要拥有适合于储存和递送的因子VIIa的给药剂型。理想的情况是，将药物产品作为液体储存和给药。或者，将药物产品冻干，即冷冻干燥，然后在患者使用前通过添加合适的稀释剂再溶解。理想的情况是，药物产品足够稳定，能够长期储存，即6个月以上。以液体形式维持药物成品或将其冻干的决定通常基于的是蛋白质药物在那些剂型中的稳定性。蛋白质的稳定性特别可以受到诸如离子强度、pH、温度、重复冷冻/融化循环和接触剪切力这类因素的影响。举几个例子来说，由于包括变性和聚集(可溶性和不溶性聚集物形成)在内的物理不稳定性和包括例如水解、脱酰氨化和氧化在内的化学不稳定性，可以导致活性蛋白质损耗。蛋白质药物稳定性的一般综述参见例如Manning等，《药物研究》(PharmaceuticalResearch)6:903-918(1989)。尽管已经广泛认识到蛋白质可能存在不稳定性，但是无法预测特定蛋白质的特定不稳定性问题。任意这些不稳定性均可以导致形成具有降低的活性、增加的毒性和/或增加的免疫原性的蛋白质副产物或衍生物。实际上，蛋白质沉淀可以导致血栓形成、剂型和量的不均匀性以及注射器阻塞。此外，翻译后修饰，诸如N-末端某些谷氨酸残基的Y羧化和碳水化合物侧链的添加提供了在储存时易于修饰的可能位点。此外，因子VIIa还有一特别之处，由于它是一种丝氨酸蛋白酶，可能会由于自我催化而发生片段化(酶促降解)。因此，蛋白质的任意组合物的安全性和功效与其稳定性直接相关。维持液体形式的稳定性一般不同于维持冻干形式的稳定性，这是因分子运动的可能性高度增加、由此分子相互作用的可能性增加所致。维持浓缩形式的稳定性也不同于上述情况，因为在蛋白质浓度增加时有聚集物形成倾向。当开发液体组合物时，要考虑许多因素。短期(即6个月以下)的液体稳定性一般取决于避免宏观的结构改变，诸如变性和聚集。这些过程被描述在许多蛋白质文献中，并且有许多稳定剂的实例存在。众所周知，有效地使一种蛋白质稳定的试剂可能会使另一种蛋白质不稳定。一旦该蛋白质针对宏观结构改变实现了稳定化，那么研发长期稳定性(例如6个月以上)的液体组合物就取决于进一步使该蛋白质稳定化而免于发生该蛋白质所特有的降解类型。更具体类型的降解可以包括例如二硫键混乱、某些残基氧化、脱酰氨基化、环化。尽管并不是总能够准确地确定各降解种类，但已研发出了试验方法，用于监测微小的改变，以便监测具体赋形剂独特地使目的蛋白质稳定化的能力。理想的是组合物的pH在注射/输注时处于生理上合适的范围内，否则就可能使患者产生疼痛和不适。有关蛋白质组合物的一般性综述参见例如Cleland等"稳定蛋白质组合物的开发蛋白质聚集、脱酰氨基化和氧化上的密切关注"(Thedevelopmentofstableproteincompositions:Acloserlookatproteinaggregation,deamidation和oxidaton)—《治疗药物载体系统的关键综述》(CriticalReviewsinTherapeuticDrugCarrierSystems)1993,10(4):307-377;和Wang等〃蛋白质和肽类的非肠道组合物稳定性和稳定剂〃(Parenteralcompositionsofproteinsandpeptides:Stabilityandstabilizers)—《非肠道科学和技术杂志》(JournalofParenteralScienceandTechnology)1988(增刊)，42(2S)。因子Vila通过几种降解途径，尤其是聚集(二聚化)、氧化和自溶裂解(肽主链剪切或“重链降解”)。此外，可能发生沉淀。可以通过从蛋白质中除去水而显著减缓许多这些反应。然而，研发因子VIIa的含水组合物具有消除再溶解误差的优点，由此可增加给药精确性，简化产品的临床应用，从而增加患者的顺应性。理想的情况是，因子VIIa的组合物应在广泛的蛋白质浓度范围内稳定6个月以上。这样就可能使给药方法比较灵活。一般来说，更高浓度的剂型允许给予较低的体积，这从患者观点来看是非常理想的。液体组合物在给药和使用的便利性方面可以具有许多超过冻干产品的优点。目前，仅有的可商购型重组制备型FVII多肽组合物为冷冻干燥的因子FVIIa产品，它在使用前再溶解；它含有相对低浓度的因子Vila，例如约0.6mg/mL。一个NovoSeven小瓶(I.2mg)(NovoNordiskA/S,Denmark)含有I.2mg重组人因子Vila、5.84mgNaCl>2.94mgCaCl2,2Η20、2·64mg甘氨酰甘氨酸(GlyGly)、0·14mg聚山梨酸酯80和60.Omg甘露糖醇；用2.OmL注射用水(WFI)将其再溶解至pH5.5。当再溶解时，该蛋白质溶液可稳定使用24小时。因此，目前尚无商购的随时可用的液体或浓缩因子VII产品。因此，本发明的目的在于提供含水液体因子VII多肽药物组合物，它提供了可接受的对化学和/或物理降解产物，诸如酶促降解或自我催化产物的控制。发明概述本发明者已经发现，因子VII或其类似物(“因子VII多肽类”)在与包含-C(ZN-Z1-R1)-NH-Z2-R2基元的至少一种稳定剂(iii)一起配制成液体含水药物组合物时，会表现出改善的稳定性，由此允许在实际使用前长期储存。因此，本发明的一个方面涉及含水液体药物组合物，包含至少0.01mg/mL的因子VII多肽⑴；适合于将pH保持在约4.O—约9.O范围内的缓冲剂(ii);和至少一种含有-C(ZN-Z1-R1)-NH-Z2-R2基元的稳定剂(iii)，其中Z1和Z2独立地选自-O-、-S-、-NRh-和单键组成的组，其中Rh选自氢、C^4-烷基、芳基和芳基甲基组成的组，并且R1和R2独立地选自氢、可选取代的Cu-烷基、可选取代的C2_6_烯基、可选取代的芳基、可选取代的杂环基组成的组；或Z2和R2如上所述，并且-C=N-Z1-R1形成杂环的组成部分；或Z1和R1如上所述，并且-C-NH-Z2-R2形成杂环的组成部分；或-C(=N-Z1-R1)-NH-Z2-R2形成杂环，其中-Z1-R1-R2-Z2-为二价基。本发明的第二个方面涉及制备因子VII多肽的含水液体药物组合物的方法，包括下列步骤提供在溶液中的浓度至少为O.01mg/mL的因子VII多肽(i)，该溶液包含适合于将PH保持在约4.O—约9.O范围内的缓冲剂(ii);和至少一种含有-C(=N-Z1-R1)-NH-Z2-R2基元的稳定剂(iii)，其中Z1和Z2独立地选自-O-、-S-、-NRh-和单键组成的组，其中Rh选自由氢、C^4-烷基、芳基和芳基甲基组成的组，并且R1和R2独立地选自由氢、可选取代的CV6-烷基、可选取代的C2_6-烯基、可选取代的芳基、可选取代的杂环基组成的组；或Z2和R2如上所述，并且-C=N-Z1-R1形成杂环的组成部分；或Z1和R1如上所述，并且-C-NH-Z2-R2形成杂环的组成部分；或-C(=N-Z1-R1)-NH-Z2-R2形成杂环，其中-Z1-R1-R2-Z2-为二价基。本发明的第三个方面涉及所述的含水液体药物组合物用作药物。本发明的第四个方面涉及所述的含水液体药物组合物在制备用于治疗因子VII-反应性综合征的药物中的应用。本发明的第五个方面涉及治疗因子VII-反应性综合征的方法，该方法包括对有此需要的受试者给予有效量的所述含水液体药物组合物。本发明的第六个方面涉及含有所述含水液体药物组合物、并可选地含有惰性气体的密闭容器。发明详述如上所述，本发明涉及研发新的包含因子VII多肽的稳定化含水液体药物组合物。更具体地说，该含水液体药物组合物包含至少O.Olmg/mL的因子VII多肽(i)；适合于将pH保持在约4.O—约9.O范围内的缓冲剂(ii);和至少一种含有-C(ZN-Z1-R1)-NH-Z2-R2基元的稳定剂(iii)，其中Z1和Z2独立地选自-O-、-S-、-NRh-和单键组成的组，其中Rh选自氢、C^4-烷基、芳基和芳基甲基组成的组，并且R1和R2独立地选自氢、可选取代的Cu-烷基、可选取代的C2_6_烯基、可选取代的芳基、可选取代的杂环基组成的组；或Z2和R2如上所述，并且-C=N-Z1-R1形成杂环的组成部分；或Z1和R1如上所述，并且-C-NH-Z2-R2形成杂环的组成部分；或-C(=N-Z1-R1)-NH-Z2-R2形成杂环，其中-Z1-R1-R2-Z2-为二价基。术语"Cu-烷基"用以包括含有1-6个碳原子、并且可以为直链或支链的无环和环状饱和经基。具体实例为甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基甲基、正戊基、异戊基、正己基等。类似地，术语"Cu-烷基"包括含有1-4个碳原子、并且可以为直链或支链的无环和环状饱和烃基。类似地，术语〃C2_6_烯基〃用以包括含有2-6个碳原子且包括一个不饱和键、可以为直链或支链的无环和环状烃基。C2_6-烯基的实例为乙烯基、烯丙基、丁-I-烯-I-基、丁-2-稀-I-基、戍-I-稀-I-基和己-I-稀-I-基。术语〃可选取代的"与Cu-烷基和C2_6-烯基结合使用时表示所述的基团可以被选自下述基团组成之组的基团取代I次或几次，优选1-3次羟基、CV6-烷氧基(即C^6-烷基_氧基)、c2_6-稀氧基、氧代(形成丽基或醒官能基)、芳基、芳氧基、芳基擬基、杂环基、杂环基氧基、杂环基羰基、氨基、一-和二(CV6-烷基)氨基、卤素，其中任意的芳基和杂环基可以被取代，如下文对可选取代的芳基和杂环基具体所述。〃卤素〃包括氟、氯、溴和碘。本文所用的术语〃芳基"用以表示完全或部分芳族碳环或环系，例如苯基、萘基、1，2，3，4-四氢萘基、蒽基、菲基、芘基、苯并芘基、芴基和咕吨基，其中苯基是优选的实例。术语〃杂环基〃用以表示饱和、部分未饱和、部分芳族或完全芳族碳环或环系，其中一个或多个碳原子被杂原子取代，所述杂原子例如是氮(=N-或-NH)、硫(-S-)和/或氧(-0-)原子。这类杂环基的实例为嗔嚙唑基、4唑啉基、4唑烷基、异嚙唑基、异嗓唑啉基、异感唑烷基、魂二唑基、福二唑啉基、福二唑烷基、噻唑基、异噻唑基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌啶基、香豆基、呋喃基、喹啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并二唑基、苯并嗤唑基(benzoxozolyl)、二唑基、二唑啉基、二唑烷基、三唑基、三唑啉基、三唑烷基、四唑等。优选的杂环基为5-、6_或7-元单环基团，诸如异感唑基、异感唑啉基、邊二唑基、嚙二唑啉基、吡咯基、吡咯啉基、二唑基、二唑啉基、三唑基、三唑啉基、咪唑基、咪唑啉基等。术语〃杂环"用以指相当于〃杂环基"条目下定义的那些环。与术语〃芳基"、〃杂环基〃和〃杂环"结合使用的术语〃可选取代的〃用以表示所述的基团可以被选自下述组中的基团取代一次或几次，优选1-3次羟基(当存在于烯醇系统上时可以以互变酮基形式表示)、CV6-烷基、C2_6-烯基、苯基、苄基、C1^6-烷氧基、氧代(可以以互变烯醇形式表示)、羧基、CV6-烷氧羰基、C1^6-烷基羰基、氨基、一-和二((V6-烧基)氨基、二齒代-Ci_4-烧基、二齒代-Ci_4-烧基和齒素。取代基最典型的实例为轻基、Ci_4_烧基、苯基、节基、Cp4-烧氧基、氧代、氨基、一-和二甲氨基和齒素。除R1和R2可以独立地选自氢、可选取代的CV6-烷基、可选取代的C2_6_烯基、可选取代的芳基、可选取代的杂环基组成的组外，还可能的情况是-C(ZN-Z1-R1)-NH-Z2-R2基元的部分可以为杂环的组成部分，而该基元的其它部分具有分别针对Z^Z2A1和R2所定义的含义。在某些关注的实施方案中，-C=N-Z1-R1可以形成杂环的组成部分，所述的杂环选自I,2-二唑环、异喊唑环、I,2，4-三唑环和1，2，4-福二唑环组成的组:或者-C-NH-Z2-R2可以形成杂环的组成部分，所述的杂环选自1，2-二唑啉环、异鳴唑啉环、1，2，4-三唑啉环和1,2,4-魂二唑啉环组成之组。这类杂环可以如上所述被取代。在某些实施方案中，R1和R2中至少一个为氢，例如两者均为氢。此外，在某些可以与上述实施方案组合的实施方案中，Z1和Z2中至少一个为单键，例如两者均为单键。在特殊实施方案中，R1和R2两者均为氢且Z1和Z2均为单键。-C(=N-Z1-R1)-NH-Z2-R2基元被认为对稳定剂(iii)的稳定作用而言特别重要。特别地，-C(ZN-Z1-R1)-NH-Z2-R2基元被认为模拟因子VII多肽底物的精氨酸部分。在更具体的实施方案中，稳定剂(iii)为选自含有-C-C(=N-Z1-R1)-NH-Z2-R2基元的脒化合物和含有>N_C(=N-Z1-R1)-NH-Z2-R2基元的胍类化合物组成的组中的至少一种。在某些实施方案中，稳定剂(iii)为至少一种脒化合物，该脒化合物选自含有基元-C6H4-C(=N-Z1-R1)-NH-Z2-R2的苄脒类组成的组，其中C6H4表示可选取代的苯环，其中苄脒(R1和R2为氢，Z1和Z2为单键)构成具体的实施方案(参见实验部分)。在其它具体实施方案中，苄脒类含有基元>N-C6H4_C(=N-Z1-R1)-NH-Z2-R2,其中C6H4表示可选取代的苯环，即邻-氨基-苄脒、间-氨基-苄脒或对-氨基-苄脒，其中对-氨基-苄脒是目前最有优选的。对-氨基-节脒类的其它解释性实例由下列文献公开Aventis,EP1162194A1,特别参见其中权利要求1-6和-部分中所述的那些；以及EP1270551A1,特·别参见权利要求I和2以及-部分中所述的那些。在另一个实施方案中，稳定剂(iiib)为选自含有-CH2-NH-C(=N-Z1-R1)-NH-Z2-R2基元的胍类化合物组成的组中的至少一种胍化合物。胍化合物的实例为选自精氨酸、精氨酸衍生物和含有至少一个精氨酸残基的2-5个氨基酸残基的肽类组成之组中的那些。精氨酸构成具体的实施方案(参见实验部分)。术语〃精氨酸衍生物"用以包括精氨酸同系物、N-末端官能化的精氨酸(例如N-甲基化和N-酰化(例如乙酰化)衍生物)、C-末端官能化的精氨酸(例如C-酰胺化、C-烷基酰胺化和C-烷基化衍生物)及其组合。如上所述，稳定剂的一种重要基元为-C(ZN-Z1-R1)-NH-Z2-R^该稳定剂的其它部分也可能是重要的，特别是在稳定作用最优化和患者的耐受性方面。一般来说，稳定剂具有通式Y-C(=N-Z1-R1)-NH-Z2-R2,其中Y为有机基团。通常将基团Y选择成可以改善稳定作用的功效。此外，基团Y可以含有一个或多个通式-C(ZN-Z1-R1)-NH-Z2-R2的其它基元。稳定剂的分子量一般至多为lOOODa，诸如至多为500Da。本发明的化合物可以带有一个或多个不对称中心，并且除非另有说明，认为作为分离的其立体异构体(旋光异构体)、纯或部分纯化的立体异构体或其外消旋混合物包括在本发明范围内。稳定剂(或多种稳定剂)(iii)的浓度一般至少为IμM0理想(或必要)的浓度一般取决于所选择的稳定剂(或多种稳定剂)，更具体地说是取决于所选择的稳定剂对因子VII多肽的结合亲和性。在不同的实施方案中，稳定剂(iii)的存在浓度至少为5μM、至少为10μΜ、至少为20μΜ、至少为50μΜ、至少为100μΜ、至少为150μΜ、至少为250μΜ、至少为500μΜ、至少为ImM、至少为2mM、至少为4mM、至少为5mM、至少为8mM、至少为9mM、至少为10mM、至少为15mM、至少为20mM,诸如在1-10000μM、10-10000μΜ、20_10000μΜ、50_10000μM、10-5000μΜ、10-2000μΜ,20-5000μΜ,20-2000μΜ,50-5000μΜ、0·I-IOOmM,O.卜75mM、O.l-50mM、0.l-10mM、0.2_75mM、0·2-50mM、0.2_20mM、0·5_75mM或0.5_50mM的范围。在一个实施方案中，稳定剂(iii)为苄脒，并且所述试剂的浓度至少为ImM，诸如至少为2mM，不过，预计取代的苄脒类可能更为有效，因而它们可以以较低浓度加入。在一个实施方案中,稳定剂(iii)不是节脒。在一个实施方案中，稳定剂(iii)为精氨酸，并且所述试剂的浓度至少为10mM，诸如至少为50mM。在另一个实施方案中，稳定剂(iii)为对氨基苄脒，并且所述试剂的浓度至少为O.OOlmM0在另一个实施方案中，稳定剂(iii)为具有如下通式的S-2-[3-(4-氨甲基亚氨基苯基(carbamimidoylphenyl))-脲基]_Ν-[1-(3_甲氧基苯基)-乙基]-乙酰胺权利要求1.含水液体药物组合物，其中包含至少O.Olmg/mL的因子VII多肽(i)；适合于将PH保持在约4.O—约9.O范围内的缓冲剂(ii);和至少一种含有-C(ZN-Z1-R1)-NH-Z2-R2基元的稳定剂(iii)，其中Z1和Z2独立地选自-O-、-S-、-NRh-和单键组成的组，其中Rh选自氢、Cu-烷基、芳基和芳基甲基组成的组，并且R1和R2独立地选自氢、可选取代的CV6-烷基、可选取代的C2_6-烯基、可选取代的芳基、可选取代的杂环基组成的组；或Z2和R2如上所述，并且-C=N-Z1-R1形成杂环的组成部分；或Z1和R1如上所述，并且-C-NH-Z2-R2形成杂环的组成部分；或-C(ZN-Z1-R1)-NH-Z2-R2形成杂环，其中-Z1-R1-R2-Z2-为二价基。2.权利要求I所述的组合物,其中R1和R2中至少一个为氢。3.权利要求I或2所述的组合物，其中Z1和Z2中至少一个为单键。4.权利要求I所述的组合物，其中R1和R2均为氢且Z1和Z2均为单键。5.权利要求I一4中任意项所述的组合物，其中稳定剂(iii)为选自下列化合物组成的组中的至少一种含有-C-C(=N-Z1-R1)-NH-Z2-R2基元的脒化合物和含有>N-C(=N-Z1-R1)-NH-Z2-R2基元的胍类化合物。6.权利要求5所述的组合物，其中稳定剂(iii)为选自由含有基元-C6H4-C(ZN-Z1-R1)-NH-Z2-R2的苄脒类组成之组中的至少一种脒化合物，其中C6H4表示可选取代的苯环。7.权利要求6所述的组合物，其中苄脒类含有基元〉N-C6H4-C(=N-Z1-R1)-NH-Z2-R2,其中C6H4表示可选取代的苯环。8.权利要求5所述的组合物，其中稳定剂(iii)为选自由含有-CH2-NH-C(=N-Z1-R1)-NH-Z2-R2基元的胍类化合物组成之组中的至少一种胍化合物。9.权利要求8所述的组合物，其中所述胍化合物选自由精氨酸、精氨酸衍生物和含有至少一个精氨酸残基的2-5个氨基酸残基的肽组成的组。10.上述权利要求中任意项所述的组合物，其中稳定剂具有通式Y-C(=N-Z1-R1)-NH-Z2-R2,其中Y为有机基团。11.上述权利要求中任意项所述的组合物，其中稳定剂的分子量最高为lOOODa。12.上述权利要求中任意项所述的组合物，其中稳定剂(iii)的浓度至少为IμM。13.权利要求12所述的组合物，其中稳定剂(iii)为苄脒，并且所述试剂的浓度至少为ImM,诸如至少2mM。14.权利要求12所述的组合物，其中稳定剂(iii)为对-氨基-苄脒且所述试剂的浓度至少为O.OOlmM。15.权利要求12所述的组合物，其中稳定剂(iii)为S-2-[3-(4-氨甲基亚氨基苯基)_脲基]-N-[I-(3-甲氧基苯基)-乙基]-乙酰胺且所述试剂的浓度至少为O.OOlmM。16.权利要求12所述的组合物，其中稳定剂(iii)为S-2-[3-(4-氨甲基亚氨基苯基)_脲基]-N-(I-苯基乙基)-乙酰胺且所述试剂的浓度至少为O.OOlmM。17.权利要求12所述的组合物，其中稳定剂(iii)为N-(3-溴苄基)-2-[3-(4-氨甲基亚氨基苯基)-脲基]-乙酰胺且所述试剂的浓度至少为O.OOlmM。18.权利要求12所述的组合物，其中稳定剂(iii)为精氨酸且所述试剂的浓度至少为IOmM,诸如至少为50mM。19.上述权利要求中任意项所述的组合物，其中因子VII多肽为人因子Vila。20.上述权利要求中任意项所述的组合物，其中因子VII多肽为因子VII序列变体。21.权利要求20所述的组合物，其中当在如本文所述的"体外蛋白水解试验"(试验2)中测试时，因子VII多肽的活性与天然人因子VIIa(野生型FVIIa)的活性之比至少为I.25。22.上述权利要求中任意项所述的组合物，其中因子VII多肽的存在浓度为O.01_20mg/mL。23.上述权利要求中任意项所述的组合物，它具有的pH值在约4.O—约8.O的范围内。24.上述权利要求中任意项所述的组合物，其中缓冲剂(ii)包含至少一种选自下述组成之组中的成分MES、PIPES、ACES、BES、TES、HEPES、TRIS、组氨酸、咪唑、甘氨酸、甘氨酰甘氨酸、甘氨酰胺、磷酸、乙酸、乳酸、戊二酸、柠檬酸、酒石酸、苹果酸、马来酸和琥珀酸的酸和盐。25.权利要求22所述的组合物，其中缓冲剂(ii)的浓度为1-lOOmM。26.上述权利要求中任意项所述的组合物，其中进一步包含非离子型表面活性剂(iv)。27.权利要求26所述的组合物，其中非离子型表面活性剂(iv)为选自聚山梨酸酯类、伯洛沙姆类、聚氧乙烯烷基醚类、乙烯/聚丙烯嵌段共聚物和聚乙二醇(PEG)组成之组中的至少一种。28.权利要求26-27中任意项所述的组合物，其中非离子型表面活性剂(iv)的浓度为O.005-2%重量。29.上述权利要求中任意项所述的组合物，其中进一步包含张力调节剂(V)。30.权利要求29所述的组合物，其中张力调节剂(V)为选自由中性盐、氨基酸、2-5个氨基酸残基的肽类、单糖类、二糖类、多糖类和糖醇类组成之组中的至少一种。31.权利要求30所述的组合物，其中至少一种张力调节剂(V)为选自由钠盐、钾盐、钙盐和镁盐组成之组中的中性盐。32.权利要求30-31中任意项所述的组合物，其中张力调节剂(V)为氯化钠与选自由氯化钙、乙酸钙、氯化镁和乙酸镁组成之组中的至少一种的组合。33.上述权利要求中任意项所述的组合物，其中张力调节剂(V)的存在浓度至少为ImM034.上述权利要求中任意项所述的组合物，其中至少一种张力调节剂(V)为离子强度调节剂(v/a)ο35.上述权利要求中任意项所述的组合物，其具有的离子强度至少为50mM。36.上述权利要求中任意项所述的组合物，其具有的重量克分子渗透浓度为300±50毫渗克分子/kg。37.上述权利要求中任意项所述的组合物，其中进一步包含抗氧化剂(vi)。38.权利要求37所述的组合物，其中抗氧化剂(vi)选自L-甲硫氨酸、D-甲硫氨酸、甲硫氨酸类似物、含甲硫氨酸的肽类、甲硫氨酸-同系物、抗坏血酸、半胱氨酸、高半胱氨酸、谷胱甘肽、胱氨酸和胱硫醚。39.权利要求37-38中任意项所述的组合物，其中抗氧化剂(vi)的存在浓度为O.1-5.0mg/mLo40.上述权利要求中任意项所述的组合物，其中进一步包含防腐剂(vii)。41.权利要求40所述的组合物，其中防腐剂(vii)选自苯酚、苄醇、邻-甲酚、间-甲酚、对-甲酚、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯扎氯铵和苄索氯铵组成之组。42.上述权利要求中任意项所述的含水液体药物组合物，其包含O.l-20mg/mL的因子VII多肽⑴;适合于将PH保持在约4.O—约9.O范围内的缓冲剂(ii);含有基元-C6H4-C(ZN-Z1-R1)-NH-Z2-R2的浓度至少为5μM的至少一种稳定剂(iii);非离子型表面活性剂(iv)；和浓度至少为5mM的张力调节剂(V)。43.权利要求1-41中任意项所述的含水液体药物组合物，其包含O.l-20mg/mL的因子VII多肽⑴;适合于将PH保持在约4.O—约9.O范围内的缓冲剂(ii);含有基元-CH2-NH-C(=N-Z1-R1)-NH-Z2-R2的浓度至少为500μM的至少一种稳定剂(iii)；非离子型表面活性剂(iv)；和浓度至少为5mM的至少一种张力调节剂(V)。44.上述权利要求中任意项所述的组合物，其适合于非肠道给药。45.权利要求44所述的组合物，其适合于皮下、肌内或静脉内注射。46.制备因子VII多肽的含水液体药物组合物的方法，包括下列步骤提供在溶液中的浓度至少为O.Olmg/mL的因子VII多肽(i)，该溶液包含适合于将pH保持在约4.O—约9.O范围内的缓冲剂(ii);和至少一种含有-C(ZN-Z1-R1)-NH-Z2-R2基元的稳定剂(iii)，其中Z1和Z2独立地选自-O-、-S-、-NRh-和单键组成的组，其中Rh选自由氢、Ch-烷基、芳基和芳基甲基组成的组，并且R1和R2独立地选自由氢、可选取代的Cu-烷基、可选取代的C2_6_烯基、可选取代的芳基、可选取代的杂环基组成的组；或Z2和R2如上所述，并且-C=N-Z1-R1形成杂环的组成部分；或Z1和R1如上所述，并且-C-NH-Z2-R2形成杂环的组成部分；或-C(ZN-Z1-R1)-NH-Z2-R2形成杂环，其中-Z1-R1-R2-Z2-为二价基。47.如权利要求1-43中任意项所定义的含水液体药物组合物，其用作药物。48.如权利要求1-43中任意项所定义的含水液体药物组合物在制备用于治疗因子VII-反应性综合征的药物中的应用。49.治疗因子VII-反应性综合征的方法，该方法包括对有此需要的受试者给予有效量的如权利要求1-41中任意项所定义的含水液体药物组合物。50.含有如权利要求1-43中任意项所定义的含水液体药物组合物和可选地惰性气体的密闭容器。51.权利要求50所述的容器，其中所述的组合物不包含抗氧化剂(vii)。全文摘要本发明涉及针对化学和/或物理降解进行了稳定化的含有因子VII多肽类的含水液体药物组合物，并涉及这类组合物的制备和使用方法以及含有这类组合物的小瓶和这类组合物在治疗因子VII-反应性综合征中的应用。主要的实施方案由含水液体药物组合物代表，其中包含至少0.01mg/mL的因子VII多肽(i)；适合于将pH保持在约4.0－约9.0的缓冲剂(ii)；和至少一种含有-C(=N-Z1-R1)-NH-Z2-R2基元的稳定剂(iii)，例如苄脒化合物和胍化合物，诸如精氨酸。文档编号A61K47/16GK102872451SQ20121036473公开日2013年1月16日申请日期2004年8月12日优先权日2003年8月14日发明者M·B·延森,A·K·彼得森,A·N·鲍勒申请人:诺和诺德医疗保健公司