专利名称：埃索美拉唑含药微丸及其制备方法
技术领域：
本发明涉及制药领域关于药物制剂中间体及其制备方法，特别是涉及一种以埃索美拉唑为主药的含药微丸及其制备方法，即一种埃索美拉唑含药微丸中间体及其制备方法。
背景技术：
埃索美拉唑为奥美拉唑的(S)-异构体，是一种较新的质子泵抑制剂，广泛应用于临床，其化学名为5-甲氧基-2- ((S) - ((4-甲氧基-3，5- 二甲基-2-卩比唳基)甲基)亚硫酰基)-IH-苯并咪唑,结构式如下
'''N 、b H 埃索美拉唑的作用机制与奥美拉唑相同，即在酸性条件下质子化，埃索美拉唑转变为具有抑制HVK+ -ATP酶活性的化合物次磺酰胺，迅速与H+/K+-ATP酶上半胱氨酸的巯基结合形成二硫键，从而使酶失活，特异性抑制胃壁细胞内的H+/K+ -ATP酶活性从而抑制胃酸分泌。埃索美拉唑对酸不稳定，目前口服多采用肠溶衣制剂。微丸是指直径小于2. 5mm的小球状口服剂型，将药于阻滞剂等混合制丸或先制成丸芯后包缓、控释膜衣而制备的缓释与控释微丸，由于属剂量分散型制剂，一次剂量有多个单元组成，于单剂量剂型相比具有许多优点能提高药物与胃肠道的接触面积，使药物吸收完全，从而提高生物利用度；通过几种不同释药速度的小丸组合，可获得理想的释药速率，取得预期的血药浓度，并能维持较长的作用时间，避免对胃粘膜的刺激等不良反映；其释药行为是组成一个剂量的多个小丸组成复方影响，在体内的吸收具有良好的重现性；药物在体内很少受到胃排空功能变化的影响，在体内的吸收具有良好得重现性；安全系数高；因此缓、控释微丸是目前认为较理想的缓、控释剂型之一，是目前缓、控释制剂发展的方向。微丸的制备方法包括包衣锅混合/包衣、流化床包衣、离心造粒机混合/包衣、挤出-滚圆造粒、液相结聚、熔融凝聚、熔融高速搅拌混合制粒和流化熔融制粒等方法。常用的几种方法相比较而言，挤出-滚圆的载药量大、硬度高、圆整度好、连续性好、产量和效率高；包衣锅混合造粒的载药量大、圆整度好、硬度不高；流化床和离心包衣造粒圆整度较好、硬度不高、载药量不高、生产效率不高；挤出-滚圆方法在微丸的制备工艺中具有明显优势。但是，挤出-滚圆方法往往由于辅料原因而没有采用，如原研产品埃索美拉唑肠溶片NEXIUM 即是采用流化床包衣制备含药微丸丸芯，国内上市品种也基本均采用流化床包衣制备含药微丸丸芯，对于该品种来说，载药量很大，采用流化床包衣制备含药微丸丸芯往往需要浪费大量的时间、人力和物力。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种以埃索美拉唑为主药的含药微丸及其制备方法，即一种埃索美拉唑含药微丸中间体及其制备方法。本发明提供了一种以埃索美拉唑、甘露醇和交联聚维酮为主要原料，另外还可加入药学上可接受药用辅料的新的埃索美拉唑含药微丸的药物组合物配方，并提供了一种利用挤出-滚圆的制备方法来生产本发明产品埃索美拉唑含药微丸。与现有技术相比，利用本发明技术方案制备埃索美拉唑含药微丸，提高了效率、避免浪费大量的时间、人力和物力；并且该方法简单，得到的产品制剂中间体具有药物稳定、重现性高等优点。为了解决上述问题，本发明采用的技术方案为
本发明提供一种埃索美拉唑含药微丸，以重量百分含量表示，所述埃索美拉唑含药微丸主要由原料埃索美拉唑及其衍生物25 50%，甘露醇20 50%和交联聚维酮5 30%组成。 根据上述的埃索美拉唑含药微丸，所述埃索美拉唑含药微丸还含有药学上可接受的药用辅料。根据上述的埃索美拉唑含药微丸，所述药用辅料为抗酸剂、填充剂、粘合剂和润滑剂中的任一种或一种以上。根据上述的埃索美拉唑含药微丸，所述抗酸剂为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钙、氢氧化铝、氧化镁、氢氧化镁和氢氧化钙中的任一种或一种以上；
所述填充剂为蔗糖、乳糖、糖粉、糊精、淀粉、微晶纤维素、海藻多糖、和壳聚糖中的任一种或一种以上；
所述粘合剂为水、无水乙醇、水和乙醇混合溶液、欧巴代溶液、羟丙甲纤维素溶液、羟丙基纤维素溶液、聚维酮溶液、聚乙烯醇溶液和羧甲基纤维素钠溶液中的任一种或一种以上；(其中水和乙醇混合溶液中水和乙醇之间以任意比例进行混合；所述各种粘合剂的溶液均为水溶液，水溶液的质量百分浓度为多少O. 5 20%)
所述润滑剂为滑石粉、氢化植物油、硬脂酸富马酸钠、硬脂酸镁和硬脂醇中的任一种或一种以上。根据上述的埃索美拉唑含药微丸，所述埃索美拉唑及其衍生物为埃索美拉唑、埃索美拉唑钠盐或埃索美拉唑镁盐。根据上述的埃索美拉唑含药微丸，所述埃索美拉唑含药微丸中埃索美拉唑的单位用量为10 SOmg(单位用量是指每个给药单位中埃索美拉唑的含量，例如每粒含药微丸胶囊中含埃索美拉唑40mg)。根据上述的埃索美拉唑含药微丸，所述埃索美拉唑含药微丸中埃索美拉唑的单位用量为20 40mg。根据上述的埃索美拉唑含药微丸，所述埃索美拉唑含药微丸通过药物制剂学上的常规方法进一步制得埃索美拉唑肠溶微丸或埃索美拉唑缓释微丸，从而进一步制得能够满足临床需要的剂型。根据上述的埃索美拉唑含药微丸，所述埃索美拉唑含药微丸可进一步制成满足临床需要的胶囊剂、片剂、微丸、颗粒剂或干混悬剂。
一种上述埃索美拉唑含药微丸的制备方法，所述制备方法包括以下步骤
a、按照上述埃索美拉唑含药微丸的原料配比配制各种原料或各种原料和辅料，将其所需原料和辅料粉碎过80目筛网，筛分后置于搅拌混合机中混合均匀，混合均匀后按照常规方法制备成软材；
b、打开低温制冷机,温度控制在3 15°C,将步骤a制备成的软材放入挤出滚圆机中，筛孔选择O. 5 I. 5mm的筛板，在挤出滚圆机中挤出滚圆，形成粒径均一的载药微丸，放置烘箱中干燥至含水率〈4. 0%，即得到产品埃索美拉唑含药微丸。本发明的积极有益效果
I、本发明提供了一种以埃索美拉唑、甘露醇和交联聚维酮为主要原辅料，另外还可加入药学上可接受药用辅料的新的埃索美拉唑含药微丸的药物组合物配方，并提供了一种利用挤出-滚圆的制备方法来生产本发明产品埃索美拉唑含药微丸中间体。与现有技术相t匕，利用本发明技术方案制备埃索美拉唑含药微丸，其生产效率较高。因此，本发明技术方 案提高了效率、避免浪费大量的时间、人力和物力；并且本发明工艺方法简单，得到的产品制剂中间体具有药物稳定、重现性高等优点。因此，本发明具有显著的经济效益。2、由于埃索美拉唑作为质子泵抑制剂，因其对酸不稳定的而常常需要加入稳定齐U，本发明药物组合物中加入稳定剂，能够保证质子泵抑制剂埃索美拉唑在胃内环境中不被降解，增加了质子泵抑制剂埃索美拉唑的稳定性。采用本发明埃索美拉唑含药微丸药物组合物配方制备中间体，可使其埃索美拉唑能够满足稳定性的要求。本发明采用挤出滚圆的生产工艺制备本发明产品埃索美拉唑含药微丸中间体，其工艺简单，所得产品药物稳定、重现性高。本发明埃索美拉唑含药微丸制剂中间体易于进一步制备满足临床用制剂，该种制剂简单经济安全疗效较好，用于治疗消化性溃疡取得了预期的令人满意的效果。具体实施例方式 以下结合实施例进一步阐述本发明，但并不限制本发明的内容。实施例I :
本发明埃索美拉唑含药微丸，主要由原料埃索美拉唑175g (质量百分含量为41. 7%)，甘露醇145g (质量百分含量为34. 5%)和交联聚维酮IOOg (质量百分含量为23. 8%)组成；另外，加入粘合剂纯化水150g (占三种主要原料总重量的35. 7%)。说明本实施例加入的纯化水经过制备方法，最终经干燥得到产品，其加入的纯化水全部蒸发；因此，该实施例主要原料组成为埃索美拉唑、甘露醇和交联聚维酮。本发明埃索美拉唑含药微丸的制备方法，其详细步骤如下
a、首先将原料埃索美拉唑、交联聚维酮和甘露醇粉碎过80目筛网，筛分后置于搅拌混合机中混合均匀，混合均匀后加入纯化水充分混合，混合后按照常规方法制备成软材；
b、打开低温制冷机,温度控制在3 8°C,IOmin后将步骤a制备成的软材放入低温高压挤出机中，筛孔选择I. Omm的筛板，挤出速度调整至45rpm，形成长度适中的圆柱形软材，在滚圆机中以600rpm的速度滚圆8min,形成粒径均一的载药微丸,放置烘箱中50°C干燥至水分〈4. 0%，即为埃索美拉唑含药微丸。实施例2 :与实施例I基本相同，不同之处在于
本发明埃索美拉唑含药微丸，主要由原料埃索美拉唑145g (质量百分含量为34. 5%)，甘露醇173g (质量百分含量为41. 2%)和交联聚维酮102g (质量百分含量为24. 3%)组成；另外，加入粘合剂纯化水165g (占三种主要原料总重量的39. 3%)。说明本实施例加入的纯化水经过制备方法，最终经干燥得到产品，其加入的纯化水全部蒸发；因此，该实施例主要原料组成为埃索美拉唑、甘露醇和交联聚维酮。本发明埃索美拉唑含药微丸的制备方法同实施例I。实施例3 :与实施例I基本相同，不同之处在于
本发明埃索美拉唑含药微丸，主要由原料埃索美拉唑IlOg (质量百分含量为26. 2%)，甘露醇2IOg (质量百分含量为50%)和交联聚维酮IOOg (质量百分含量为23. 8%)组成；另夕卜，加入粘合剂纯化水146g (占三种主要原料总重量的34. 8%)ο说明本实施例加入的纯化水经过制备方法，最终经干燥得到产品，其加入的纯化水全部蒸发；因此，该实施例主要原料组成为埃索美拉唑、甘露醇和交联聚维酮。 本发明埃索美拉唑含药微丸的制备方法同实施例I。实施例4 :与实施例I基本相同，不同之处在于
本发明埃索美拉唑含药微丸，主要由原料埃索美拉唑208g (质量百分含量为49. 5%)，甘露醇87g (质量百分含量为20. 7%)和交联聚维酮125g (质量百分含量为29. 8%)组成；另外，加入粘合剂纯化水156g (占三种主要原料总重量的37. 1%)。说明本实施例加入的纯化水经过制备方法，最终经干燥得到产品，其加入的纯化水全部蒸发；因此，该实施例主要原料组成为埃索美拉唑、甘露醇和交联聚维酮。本发明埃索美拉唑含药微丸的制备方法同实施例I。实施例5 :与实施例I基本相同，不同之处在于
本发明埃索美拉唑含药微丸，主要由原料埃索美拉唑185g (质量百分含量为44. 0%)，甘露醇172g (质量百分含量为41. 0%)和交联聚维酮63g (质量百分含量为15%)组成；另夕卜，加入粘合剂纯化水160g (占三种主要原料总重量的38. W。说明本实施例加入的纯化水经过制备方法，最终经干燥得到产品，其加入的纯化水全部蒸发；因此，该实施例主要原料组成为埃索美拉唑、甘露醇和交联聚维酮。本发明埃索美拉唑含药微丸的制备方法同实施例I。实施例6
本发明埃索美拉唑含药微丸，主要由原料埃索美拉唑129. 3g(质量百分含量为42. 1%)，甘露醇138. Og (质量百分含量为44. 9%)和交联聚维酮40g (质量百分含量为13%)组成；另外，加入辅料填充剂糖粉26. 7g (占三种主要原辅料总重量的8. 7%)、抗酸剂碳酸钠3. 2g(占三种主要原料总重量的1.0%)和粘合剂6%羟丙甲纤维素水溶液160g (占三种主要原料总重量的52%)。本发明埃索美拉唑含药微丸的制备方法，其详细步骤如下
a、首先将抗酸剂碳酸钠溶解于粘合剂6%羟丙甲纤维素水溶液中，充分溶解后得到羟丙甲纤维素溶液待用；
b、然后将原料埃索美拉唑、交联聚维酮、甘露醇和填充剂糖粉粉碎过80目筛网，筛分后置于搅拌混合机中混合均匀，混合均匀后加入步骤a得到的羟丙甲纤维素溶液中充分混合，混合后按照常规方法制备成软材；
C、打开低温制冷机,温度控制在3 10°C, IOmin后将步骤b制备成的软材放入低温高压挤出机中，筛孔选择I. Omm的筛板，挤出速度调整至50rpm，形成长度适中的圆柱形软材，在滚圆机中以400rpm的速度滚圆IOmin,形成粒径均一的载药微丸,放置烘箱中50°C干燥15h，取所得20-40目筛的微丸进行均匀度和含水量检测(含水率〈4. 0%)，合格后即为埃索美拉唑含药微丸。实施例7
本发明埃索美拉唑含药微丸，主要由原料埃索美拉唑225g (质量百分含量为49. 5%)，甘露醇130g (质量百分含量为28. 6%)和交联聚维酮IOOg (质量百分含量为21. 9%)组成；另外，加入粘合剂3%聚维酮水溶液200g (占三种主要原料总重量的44%)。本发明埃索美拉唑含药微丸的制备方法，其详细步骤如下
a、首先将原料埃索美拉唑、交联聚维酮和甘露醇粉碎过80目筛网，筛分后置于搅拌混合机中混合均匀，混合均匀后加入3%聚维酮水溶液充分混合，混合后按照常规方法制备成 软材；
b、打开低温制冷机,温度控制在3 10°C,IOmin后将步骤a制备成的软材放入低温高压挤出机中，筛孔选择I. Omm的筛板，挤出速度调整至40rpm，形成长度适中的圆柱形软材，在滚圆机中以400rpm的速度滚圆IOmin,形成粒径均一的载药微丸,放置烘箱中50°C干燥15h，取20-40目筛的微丸进行均匀度和含水量检查(含水率〈4. 0%)，合格后，即为埃索美拉唑含药微丸。实施例8
本发明埃索美拉唑含药微丸，主要原料埃索美拉唑220g (质量百分含量为48. 9%)，甘露醇130g (质量百分含量为28. 9%)和交联聚维酮IOOg (质量百分含量为22. 2%)组成；另夕卜，加入辅料填充剂海藻多糖50g(占三种主要原辅料总重量的11. 1%)、抗酸剂氢氧化钙5g(占三种主要原料总重量的I. 1%)和粘合剂5%羟丙甲纤维素水溶液200g (占三种主要原料总重量的44. 4%) ο本发明埃索美拉唑含药微丸的制备方法，其详细步骤如下
a、首先将抗酸剂氢氧化钙溶解于粘合剂5%羟丙甲纤维素水溶液中，充分溶解后得到羟丙甲纤维素溶液待用；
b、然后将原料埃索美拉唑、交联聚维酮、甘露醇和填充剂海藻多糖粉碎过80目筛网，筛分后置于搅拌混合机中混合均匀，混合均匀后加入步骤a得到的羟丙甲纤维素溶液中充分混合，混合后按照常规方法制备成软材；
C、打开低温制冷机,温度控制在3 10°C, IOmin后将步骤b制备成的软材放入低温高压挤出机中，筛孔选择I. Omm的筛板，挤出速度调整至50rpm，形成长度适中的圆柱形软材，在滚圆机中以400rpm的速度滚圆IOmin,形成粒径均一的载药微丸,放置烘箱中50°C干燥15h，取所得20-40目筛的微丸进行均匀度和含水量检测(含水率〈4. 0%)，合格后即为埃索美拉唑含药微丸。实施例9:
本发明埃索美拉唑含药微丸，主要原料埃索美拉唑200g (质量百分含量为40%)，甘露醇180g (质量百分含量为36%)和交联聚维酮120g (质量百分含量为24%)组成；另外，力口入辅料填充剂淀粉80g (占三种主要原辅料总重量的16%)、抗酸剂碳酸氢钠20g (占三种主要原料总重量的4%)和粘合剂5%聚维酮水溶液250g (占三种主要原料总重量的50%)。本发明埃索美拉唑含药微丸的制备方法，其详细步骤如下a、首先将抗酸剂碳酸氢钠溶解于粘合剂5%聚维酮水溶液中，充分溶解后得到聚维酮溶液待用；
b、然后将原料埃索美拉唑、交联聚维酮、甘露醇和填充剂淀粉粉碎过80目筛网，筛分后置于搅拌混合机中混合均匀，混合均匀后加入步骤a得到的聚维酮溶液中充分混合，混合后按照常规方法制备成软材；
C、打开低温制冷机,温度控制在3 10°C, IOmin后将步骤b制备成的软材放入低温高压挤出机中，筛孔选择I. Omm的筛板，挤出速度调整至50rpm，形成长度适中的圆柱形软材，在滚圆机中以400rpm的速度滚圆IOmin,形成粒径均一的载药微丸,放置烘箱中50°C干燥15h，取所得20-40目筛的微丸进行均匀度和含水量检测(含水率〈4. 0%)，合格后即为埃索美拉唑含药微丸。实施例10 利用实施例6制备的埃索美拉唑含药微丸中间体进一步制备埃索美拉唑肠溶胶囊的方法
(1)、隔离层包衣的制备以含药微丸300g、欧巴代30g和去离子水270g为原料；首先向去离子水中在搅拌状态下加入欧巴代，继续搅拌lh，过40目筛网，得到隔离层包衣液，取含药微丸300g放入流化床内，调节物料温度至45°C，进风量约SOm3#!—1，将配制好的隔离层包衣液用蠕动泵通过底喷方式先以2ml/min的流速加入至雾化室雾化包衣，雾化压力1.8bar，逐渐提高供液速率到5ml/min，直至包衣液包完；包衣结束后放置鼓风烘箱中50°C干燥2h，即得到隔离层微丸；
(2)、肠溶微丸的制备以隔离层微丸300g、肠溶型欧巴代120g和85%乙醇1650g为原料；首先将85%乙醇在搅拌状态下加入肠溶型欧巴代，继续搅拌lh，搅拌后过40目筛网，得肠溶层包衣液；取隔离层微丸置于流化床中，调节物料温度至40°C，调整进风流量约δδπι3#!—1 ;取所得肠溶层包衣液，用蠕动泵以底喷方式5ml/min泵入雾化室雾化包衣，雾化压力为I. 8bar，逐步提高供液速率到20ml/min至包衣液包完，包衣结束后放置鼓风烘箱中50°C干燥2h，选取18-30目筛网范围内的微丸，检查性状、含量和释放度，合格后即得埃索美拉唑肠溶微丸；
(3)、埃索美拉唑肠溶胶囊将上述得到的肠溶微丸按40mg/粒(以埃索美拉唑计)填充入胶囊，即得埃索美拉唑肠溶胶囊。实施例11
利用实施例8所得埃索美拉唑肠溶微丸作为中间体进一步制备埃索美拉唑肠溶型口崩片的方法以实施例10步骤(2)制备的埃索美拉唑肠溶微丸200g、微晶纤维素50g、甘露醇200g、交联聚维酮25g、富马酸硬脂酸钠10g、阿斯巴甜15g、柠檬酸5g和香精5g为原料，将埃索美拉唑肠溶微丸、微晶纤维素、甘露醇、交联聚维酮、阿斯巴甜、柠檬酸、香精混合均匀后，加入富马酸硬脂酸钠总混，压片，即得埃索美拉唑肠溶型口崩片。
权利要求
1.一种埃索美拉唑含药微丸，其特征在干以重量百分含量表示，所述埃索美拉唑含药微丸主要由原料埃索美拉唑及其衍生物25 50%，甘露醇20 50%和交联聚维酮5 30%组成。
2.根据权利要求I所述的埃索美拉唑含药微丸，其特征在于所述埃索美拉唑含药微丸还含有药学上可接受的药用辅料。
3.根据权利要求2所述的埃索美拉唑含药微丸，其特征在于所述药用辅料为抗酸剂、填充剂、粘合剂和润滑剂中的任ー种或ー种以上。
4.根据权利要求3所述的埃索美拉唑含药微丸，其特征在于所述抗酸剂为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钙、氢氧化铝、氧化镁、氢氧化镁和氢氧化钙中的任ー种或ー种以上； 所述填充剂为蔗糖、乳糖、糖粉、糊精、淀粉、微晶纤维素、海藻多糖、和壳聚糖中的任一种或ー种以上； 所述粘合剂为水、无水こ醇、水和こ醇混合溶液、欧巴代溶液、羟丙甲纤维素溶液、羟丙基纤维素溶液、聚维酮溶液、聚こ烯醇溶液和羧甲基纤维素钠溶液中的任ー种或ー种以上； 所述润滑剂为滑石粉、氢化植物油、硬脂酸富马酸钠、硬脂酸镁和硬脂醇中的任ー种或一种以上。
5.根据权利要求I所述的埃索美拉唑含药微丸，其特征在于所述埃索美拉唑及其衍生物为埃索美拉唑、埃索美拉唑钠盐或埃索美拉唑镁盐。
6.根据权利要求I所述的埃索美拉唑含药微丸，其特征在于所述埃索美拉唑含药微丸中埃索美拉唑的单位用量为10 80mg。
7.根据权利要求6所述的埃索美拉唑含药微丸，其特征在于所述埃索美拉唑含药微丸中埃索美拉唑的单位用量为20 40mg。
8.根据权利要求I 7任一项所述的埃索美拉唑含药微丸，其特征在干所述埃索美拉唑含药微丸通过药物制剂学上的常规方法进ー步制得埃索美拉唑肠溶微丸或埃索美拉唑缓释微丸，从而进一歩制得能够满足临床需要的剂型。
9.根据权利要求8所述的埃索美拉唑含药微丸，其特征在干所述埃索美拉唑含药微丸可进ー步制成满足临床需要的胶囊剂、片剂、微丸、颗粒剂或干混悬剂。
10.一种权利要求I或2所述的埃索美拉唑含药微丸的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤 a、按照权利要求I或2所述埃索美拉唑含药微丸的原料配比配制各种原料或各种原料和辅料，将其所需原料和辅料粉碎过80目筛网，筛分后置于搅拌混合机中混合均匀，混合均匀后按照常规方法制备成软材； b、打开低温制冷机,温度控制在3 15°C,将步骤a制备成的软材放入挤出滚圆机中，筛孔选择O. 5 I. 5mm的筛板，在挤出滚圆机中挤出滚圆，形成粒径均一的载药微丸，放置烘箱中干燥至含水率〈4. 0%，即得到产品埃索美拉唑含药微丸。
全文摘要
本发明公开了一种埃索美拉唑含药微丸及其制备方法。以重量百分含量表示，所述埃索美拉唑含药微丸主要由原料埃索美拉唑及其衍生物25～50%，甘露醇20～50%和交联聚维酮5～30%组成；另外还含有药学上可接受的药用辅料。本发明按照埃索美拉唑含药微丸的原料组成进行配比，利用挤出-滚圆的制备方法来生产本发明产品埃索美拉唑含药微丸。与现有技术相比，利用本发明技术方案制备埃索美拉唑含药微丸，提高了效率、避免浪费大量的时间、人力和物力；并且该方法简单，得到的产品制剂中间体具有药物稳定、重现性高等优点。
文档编号A61P1/04GK102824316SQ201210366460
公开日2012年12月19日 申请日期2012年9月28日 优先权日2012年9月28日
发明者任逢晓, 张胜华, 邬向东 申请人:河南中帅医药科技发展有限公司