专利名称：一水合物的晶体形式及其药物组合物和应用以及制备工艺的制作方法
技术领域：
本主题涉及(1R，2R)_7_氣_3-[2_ (2，4_ 二氣苯基)_2_轻基_1_甲基-3- (1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]喹唑啉-4 (3H)-酮的新的晶体形式、包括这些晶体形式的药物组合物、使用这些晶体形式来治疗和/或预防各种微生物的和/或真菌的感染或病症的方法以及用于获得这些晶体形式的工艺。具体地，本主题涉及(1尺，210-7-氯-3-[2- (2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3- (1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]喹唑啉-4 (3H)-酮的具体的晶体形式1、I1、II1、IV、V和VI。
背景技术：
美国专利第5，807，854号公开了下式I的各种新的抗真菌化合物、制备这些化合物的方法、包括这些化合物的药物组合物以及它们在治疗或预防动物中的真菌感染中的用途:
权利要求
1.(IR, 2R) -rJ-氣-3- [2- (2，4- 二氣苯基)~2~ 轻基-1-甲基-3- (1H-1, 2, 4- 二唑-1-基)丙基]喹唑啉-4 (3H)-酮的一水合物的晶体形式；该一水合物的晶体形式具有基本上如图7所示的X射线粉末衍射图谱，该一水合物的晶体形式被称为(1尺，210-7-氯-3-[2- (2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3- (1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]喹唑啉-4 (3H)-酮的形式III。
2.如权利要求1所述的一水合物的晶体形式，其中所述(IR,2R)-7-氯-3-[2-(2，4- 二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3- (1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]喹唑啉-4 (3H)-酮的一水合物的晶体形式的X射线粉末衍射图谱具有在选自由约4.08,5.73,6.22,7.77,8.15、8.80,11.25,11.47,12.44,13.09,15.57,17.63,18.66,20.85,26.65 和 27.12±0.2 处组成的组中的至少一种的2Θ位置。
3.如权利要求1所述的一水合物的晶体形式，其中所述(IR,2R)-7-氯-3-[2-(2，4- 二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3- (1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]喹唑啉-4 (3H)-酮的一水合物的晶体形式的X射线粉末衍射图谱具有包括在约4.08,5.73,6.22,7.77,8.15,8.80、11.25,11.47,12.44,13.09,15.57,17.63,18.66,20.85,26.65和 27.12±0.2 处中的 2 Θ 位置。
4.如权利要求1所述的一水合物的晶体形式，其中该一水合物的晶体形式具有基本上如图8所示的红外光谱。
5.如权利要求1所述的一水合物的晶体形式，其中该一水合物的晶体形式的红外光谱具有在 1677,1600,1557.5,1498.3,1462.6,1403,1318.4,1272.5,1254.1,1170,1138.7、1101.6,1060.2,1016.4,966.7,932.7,902.4,855.5,801.5,785.8,694,677.9,665.4、631.7,532.7和411.6cm_l处的特征红外光谱峰位置。
6.如权利要求1所述的一水合物的晶体形式，其中该一水合物的晶体形式的差示扫描量热法分析图显示在105°C吸热，并且具有在99°C的起始温度。
7.如权利要求1-6中任意一项所述的一水合物的晶体形式，其中该一水合物的晶体形式包括(IR, 2R) _7_ 氣 _3-[2_ (2，4-二氟苯基)-2-轻基-1-甲基-3- (1H_1，2，4-二唑-1-基)丙基]喹唑啉-4 (3H)-酮与(I)有机溶剂或(2)有机溶剂和水的反应产物。
8.如权利要求7所述的一水合物的晶体形式，其中所述有机溶剂选自由乙醇、甲醇、异丙醇、正丙醇和丙酮组成的组。
9.如权利要求1-6和8中任意一项所述的一水合物的晶体形式，其中(1尺，210-7-氯-3-[2- (2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3- (1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]喹唑啉-4 (3H)-酮的晶体形式III具有如以％重量基准确定的按重量计小于10%的(1尺，210-7-氯-3-[2- (2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3- (1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]喹唑啉-4 (3H)-酮的不同的晶体形式或非晶态。
10.如权利要求1-6和8中任意一项所述的一水合物的晶体形式，其中(1尺，210-7-氯-3-[2- (2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3- (1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]喹唑啉-4 (3H)-酮的晶体形式III具有如通过X射线粉末衍射确定的至少90%纯度。
11.如权利要求1-6和8中任意一项所述的一水合物的晶体形式，其中(1尺，210-7-氯-3-[2- (2，4-二氟苯基)-2-羟基-1 -甲基-3- (1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]喹唑啉-4 (3H)-酮的晶体形式III具有按重量计，小于10%的任何残留溶剂。
12.一种药物组合物，其特征在于它包括抗微生物上或抗真菌上有效量的权利要求1-11中任意一项所述的(lR，2R)-7-氯-3-[2- (2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3- (1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]喹唑啉-4 (3H)-酮的一水合物的晶体形式的形式III以及药学上可接受的载体。
13.如权利要求12所述的药物组合物，其中所述(IR，2R)-7-氯_3_[2_(2，4- 二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3- (1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]喹唑啉-4 (3H)-酮的一水合物的晶体形式包括按重量计，至少95%的(IR, 2R) -7-氯-3-[2- (2，4- 二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3- (1H-1, 2，4-三唑-1-基)丙基]喹唑啉-4 (3H)-酮的晶体形式III。
14.有效量的组合物在制备用于治疗和/或预防哺乳动物中的微生物或真菌感染的药剂中的应用，其特征在于，所述组合物包括权利要求12或13所述的组合物。
15.有效量的组合物在制备用于治疗和/或预防哺乳动物中的恰加斯病的药剂中的应用，其特征在于，所述组合物包括权利要求12或13所述的组合物。
16.一种用于制备如权利要求1-11中任意一项所述的(IR，2R)-7-氯-3-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-( 1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]喹唑啉_4(3H)_酮的一水合物的晶体形式的形式III的工艺，所述工艺特征在于它包括从(IR，2R)-7-氯-3-[2-(2，4- 二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3- (1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]喹唑啉-4 (3H)-酮在选自由乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷以及乙醇和乙酸乙酯的组合组成的组的有机溶剂中的溶液或悬浮液重结晶(IR, 2R)-7~ 氣-3-[2-(2，4- 二氣苯基)-2-轻基-1-甲基 _3-( IH-1, 2, 4- 二唑-1-基)丙基]喹唑啉-4 (3H)-酮。
17.如权利要求16所述的工艺，其中所述有机溶剂是乙醇。
18.如权利要求16所述的工艺，其中所述溶液或悬浮液在至少40°C的温度下形成。
19.一种用于制备如权利要求1-11中任意一项所述的(IR，2R)-7-氯-3-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3- (1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]喹唑啉-4 (3H)-酮的一水合物的晶体形式的形式III的工艺，所述工艺特征在于它包括: 在选自由乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷以及乙醇和乙酸乙酯的组合组成的组的溶剂中形成(IR，2R)-7-氯-3-[2- (2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3- (1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]喹唑啉-4 (3H)-酮的溶液或悬浮液； 从所述溶液或悬浮液结晶(IR, 2R) -7-氯-3-[2- (2，4- 二氟苯基)_2_羟基-1-甲基-3- (1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]喹唑啉-4 (3H)-酮的形式III。
20.如权利要求19所述的工艺，其中所述有机溶剂是乙醇。
21.如权利要求19所述的工艺，进一步包括干燥所述(IR，2R)-7-氯-3-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3- (1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]喹唑啉-4 (3H)-酮的晶体形式III。
22.如权利要求19所述的工艺，其中所述溶液或悬浮液是通过将(1尺，210-7-氯-3-[2- (2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3- (1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]喹唑啉-4 (3H)-酮的非晶态添加到所述溶剂中来制备的。
23.如权利要求22所述的工艺，其中首先在真空下将所述溶液或悬浮液过滤然后加热至约65°C到约75 °C。
24.如权利要求23所述的工艺，其中所述溶剂为乙醇，以及其中将所述溶液或悬浮液被加热至约70°C。
25.如权利要求19所述的工艺，其包括在将从所述溶液中结晶(1尺，210-7-氯-3-[2- (2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3- (1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]喹唑啉-4 (3H)-酮的形式III前回流所述溶液。
26.如权利要求25所述的工艺，其包括在将从所述溶液中结晶(1尺，210-7-氯-3-[2- (2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3- (1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]喹唑啉-4 (3H)-酮的 形式III前过滤所述回流溶液。
全文摘要
(1R，2R)-7-氯-3-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的晶体形式、包括这些晶体形式的药物组合物及其应用以及用于获得这些晶体形式的工艺。具体地，本主题涉及(1R，2R)-7-氯-3-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的具体的晶体形式III。该晶体形式能够用来制备用于治疗和/或预防哺乳动物中的微生物的或真菌的感染或病症或用于治疗和/或预防哺乳动物中的恰加斯病的药物。
文档编号A61K31/517GK103232442SQ201210396409
公开日2013年8月7日 申请日期2007年8月6日 优先权日2006年8月7日
发明者A·C·佩雷德斯, J·B·奥尔皮, E·M·格罗, A·R·塞拉, K·迈尔, K·洛里默 申请人:帕劳制药股份有限公司