一种治疗帕金森综合症的药物组合物的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种治疗帕金森综合症的药物组合物，所述组合物含有有效量的3-[4-[[1-[[3-(1,1-二甲基乙基)苯基]磺酰基]-5-三氟甲基-1H-吲哚-2-基]甲基]-苯基]-4H-异噁唑-5-酮，和有效量的吡贝地尔，二者的摩尔比比例为1:3~3:1。所述药物组合物，能有效治愈帕金森综合症。
【专利说明】一种治疗帕金森综合症的药物组合物
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种药物组合物，具体涉及一种治疗帕金森综合症的药物组合物。
【背景技术】
[0002]帕金森病，又名帕金森综合症，因为詹姆士.帕金森(James Parkinson)于1817年在英国发现此神经综合症。其他常见称呼有震颤麻痹综合症、帕金森综合症，台湾称作帕金森氏症，港澳称作柏金逊症。是一种慢性的中枢神经系统退化性失调，它会损害患者的动作技能、语言能力以及其他功能。它的病因目前仍不明，推测和大脑底部基底核(basalganglia)以及黑质(substantial nigra)脑细胞快速退化,无法制造足够的神经引导物质多巴胺(Dopamine)和胆碱作用增强有关。脑内需要多巴胺来指挥肌肉的活动；缺乏足够的多巴胺就产生各种活动障碍。
[coos] 对新近诊断的早期ro病人，如果症状轻微，没有影响到功能，可以先不服药，加强功能锻炼。在可能的情况下，服用一些神经保护剂。虽然，目前没有明确的神经保护药物治疗帕金森病，但氧化压力的假说仍然是帕金森病病因的重要理论学说，所以可以让患者服用抗氧化药物如维生素E、辅酶Q10等。B型单胺氧化酶抑制剂虽然没有能够证实它有明确的延缓帕金森病的作用，但它在理论上存在神经保护的潜在益处，同时还有改善帕金森病的症状，延缓左旋多巴的应用，因此有人主张在确诊帕金森病后可以使用该药。
[0004]对症状已影响到运动功能的病人则应给予适当的药物治疗，年龄是我们首先要考虑的因素。对小于70岁的患者，可以首先考虑非DA能药物:(1)金刚烷胺:该药对多数的病人各种主要症状均有改善作用，对震颤的作用稍差。疗效维持时间较短，约数月到I年以上。该药适合轻型早期病人单一药物治疗。(2)抗胆碱制剂:常用的药物为安坦，该药对震颤效果较好，因而较适合以震颤为主的早期帕金森病患者。应用该药要注意患者的年龄和认知功能。通常对60岁以上或有认知功能损害的病人应避免使用。但有时尽管患者年龄在60岁以上，其震颤症状明显，且对其它药物反应不佳，也可考虑应用。
[0005]如果经过上述处理，不能达到我们制定的预期目标，或患者的病情进展明显影响功能，应考虑应用下列两类药物:(1)DA受体激动剂:尽管DA受体激动剂疗效不及L-dopa，但由于该类药物能够推迟左旋多巴的应用和可能存在的神经保护作用，现多倾向用于早期病人的治疗，尤其是对40岁以前发病的年轻患者。国内现有的DA受体激动剂有协良行、批贝地尔和溴隐停。协良行对帕金森病的各个症状都有较好疗效，尤其是对夜间尿频的症状有一定的改善作用。在最初应用的时候，要从0.025mg每日一次开始，以后每3到5天增加
0.025mg,直到取得预定目标。对国人来讲，其剂量用到0.lmg-0.3mg，每日三次比较安全。吡贝地尔可激动D2/D3多巴胺受体，泰舒达是其缓释剂，对震颤的效果较好，对僵直和运动迟缓也有一定的改善作用。可以用50mg，每日一次到两次。缺点是消化道的副作用较重，少数患者不能耐受。溴隐停目前用于帕金森病的治疗较少，国人常因其剂量还未达到有效剂量时，便因其副作用而被迫停药。但个别患者对其也有良好的反应，可以试用。(2)左旋多巴制剂:该类药物是疗效最优且耐受良好的H)治疗药物，但由于左旋多巴会引起症状波动和运动障碍，所以一般来讲希望推迟左旋多巴的应用，但在病人出现症状已影响到日常生活和工作时应考虑给予左旋多巴。左旋多巴应从很低的剂量开始，如美多巴1/4片，一日三次，尔后逐渐“滴定”至有效。在早期，每日复方左旋多巴的剂量一般在300~450mg之间即可。普通型的左旋多巴起效快速，并且比较便宜。控释片疗效持续时间长，因此对夜间的症状控制好。固定每天3次或者4次的给药比脉冲式给药好。从理论上讲左旋多巴的控释剂由于血浆药物浓度较稳定，作用的时间较长，可以对纹状体的多巴胺受体产生更为稳定的刺激作用，因而早期应用可以减少症状波动、运动障碍等副作用。但目前尚无充分证据表明左旋多巴治疗初期控释剂的效果优于标准剂，反而少数使用左旋多巴控释剂的病人由于药物蓄积、药物利用度差等因素反而使血浆药物浓度不能保持稳定，导致运动副作用或疗效不如标准片。
[0006]但现有的治疗药物，均存在价格高昂，治疗效果不尽如人意的缺陷。
【发明内容】
[0007]本发明的目的在于提供一种治疗帕金森综合症的药物组合物。
[0008]所述组合物含有有效量的3-[4-[[1-[[3_(1，1-二甲基乙基)苯基]磺酰基]-5-三氟甲基-1H-吲哚-2-基]甲基]-苯基]-4H-异噁唑-5-酮，和有效量的吡贝地尔，二者的摩尔比比例为1:3~3:1。
[0009]所述mol比优选2:1~1:2,进一步优选1:1。
[0010] 申请人:发现，相对于单独使用3-[4-[[1-[[3_(1，1-二甲基乙基)苯基]磺酰基]-5-三氟甲基-1H-吲哚-2-基]甲基]-苯基]-4H-异噁唑-5-酮，和单独使用吡贝地尔，本发明的3-[4-[[1-[[3-(1，1_ 二甲基乙基)苯基]磺酰基]-5-三氟甲基-1H-吲哚-2-基]甲基]-苯基]-4H-异噁唑-5-酮和吡贝地尔的联合使用，有效提高了帕金森综合症的治疗效果，大约提升了 18%，因此其产生了协同效应。
[0011]本发明所述的吡贝地尔是已知产品，其可以自市场购买得到。所述的吡贝地尔是一种多巴胺能激动剂,可刺激大脑黑质纹状体突触后的D2受体及中脑皮质，中脑边缘叶通路的D2和D3受体，提供有效的多巴胺效应。在动物实验中，吡贝地尔可刺激大脑代谢，同时刺激皮质电发生，增加氧消耗，提高大脑皮质组织P02，增加循环血量；在人体，吡贝地尔治疗期间出现以“多巴胺能”类型刺激脑皮质电发生，对多巴胺所致的各种功能具有临床作用。对于外周循环，本药可增加股血管血流量，这一作用机制可能是由于抑制交感神经张力所致。
[0012]吡贝地尔口服后经胃肠迅速吸收，I小时达到血浆峰值浓度，随后的血浓度下降呈双相，半衰期为1.7-6.9小时。吡贝地尔的蛋白结合力较低，故本药与其它药物发生相互作用的可能性很少。吡贝地尔代谢广泛，具有两种主要代谢产物，一种为单羟基衍生物，另一种为双羟基衍生物，主要自尿液清除，所吸收的吡贝地尔68%以代谢产物的形式自肾脏排泄，在24小时约为50%，48小时全部清除，有25%自胆汁排泄。本药能够逐渐释放活性成分，治疗作用可持续24小时以上。
[0013]所述3-[4-[[1-[[ 3_(1，1-二甲基乙基)苯基]磺酰基]-5-三氟甲基-1H-吲哚-2-基]甲基]-苯基]-4H-异噁唑-5-酮同样是已知产品，其可以自市场购买得到，本领域技术人员也可以合成得到。[0014]其典型但非限制性的合成方法包括:
[0015]将250mg (0.52mM) N_[2_碘-4-三氟甲基-苯基]_3_(1，1-二甲基乙基)-苯磺酰胺、90mg (0.52mM)4-(2-丙炔基)-苯甲酸甲酯、9.08mg (0.01mM)双-三苯基膦氯化钯
(II)、4.93mg(0.03mM)碘化亚铜、2mL三乙胺和2mL 二甲基甲酰胺的混合物在微波设备中于120°C下加热2X20min。将反应混合物在水中稀释，并用乙酸乙酯萃取。将有机相用硫酸镁干燥，然后在减压下蒸发。将获得的残余物通过硅胶色谱纯化，先用环己烷/乙酸乙酯再逐步用环己烷/乙酸乙酯混合物(80/20 ;v/v)洗脱。将含有预期产物的小份合并，在减压下浓缩至干，生成83mg白色固体状的4-[[1-[[3-(1，1_ 二甲基乙基)苯基]磺酰基]-5-三氟甲基-1H-吲哚-2-基]甲基]苯甲酸甲酯(产率=38%)。
[0016]向680mg (1.32mM)获得的酸在5mL蒸懼过的四氢呋喃中的溶液中加入235.26mg(1.45mM) 1, 1’ -羰基二咪唑，然后将混合物在室温下搅拌4h。
[0017]向174.26mg (1.32mM)丙二酸乙酯在5.0mL四氢呋喃中的溶液中加入75.46mg(0.66mM)乙醇镁，然后将悬浮液在室温下搅拌4h。蒸除溶剂，再将获得的白色固体分批加入至起始的混合物中。在室温下继续搅拌24h，向该混合物中加入IOOmL DCM，然后将有机相用50mLHCl/M洗涤三次。将有机层用MgS04干燥，再蒸除溶剂，获得700mg无定形橙色固体状的预期产物。
[0018]向IOOmg (0.17mM)上述获得的酯在5.0mL甲醇中的溶液中依次加入28.20mg(0.85mM)羟胺和0.85mL (0.85mM) NaOH (IN)。将混合物在室温下搅拌3天。将混合物用5OmL冰和5mL HCl稀释，再搅拌30min。将该混合物在WhatmanAutocup尼龙膜上过滤,用水洗漆并在真空下干燥。将固体通过硅胶色谱纯化，使用(80/20 ；v/v)至(50/50 ；v/v)的环己烷/乙酸乙酯作为洗脱剂。将含有预期产物的小份合并，在减压下浓缩至干，获得白色粉末状的预期产物(产率=46%)。
[0019][1810]M.p.=70°C。
[0020]所述药物组合物能够有效提高了帕金森综合症的治疗效果，大约提升了 18%。【具体实施方式】
[0021]为便于理解本发明，本发明列举实施例如下。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅用于帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
[0022]实施例1
[0023]将250mg (0.52mM) N_[2_碘-4-三氟甲基-苯基]_3_(1，1-二甲基乙基)-苯磺酰胺、90mg (0.52mM)4-(2-丙炔基)-苯甲酸甲酯、9.08mg (0.01mM)双-三苯基膦氯化钯
(II)、4.93mg(0.03mM)碘化亚铜、2mL三乙胺和2mL 二甲基甲酰胺的混合物在微波设备中于120°C下加热2X20min。将反应混合物在水中稀释，并用乙酸乙酯萃取。将有机相用硫酸镁干燥，然后在减压下蒸发。将获得的残余物通过硅胶色谱纯化，先用环己烷/乙酸乙酯再逐步用环己烷/乙酸乙酯混合物(80/20 ;v/v)洗脱。将含有预期产物的小份合并，在减压下浓缩至干，生成83mg白色固体状的4-[[1-[[3-(1，1_ 二甲基乙基)苯基]磺酰基]-5-三氟甲基-1H-吲哚-2-基]甲基]苯甲酸甲酯(产率=38%)。
[0024]向680mg (1.32mM)获得的酸在5mL蒸懼过的四氢呋喃中的溶液中加入235.26mg(1.45mM) I, I’ -羰基二咪唑，然后将混合物在室温下搅拌4h。[0025]向174.26mg (1.32mM)丙二酸乙酯在5.0mL四氢呋喃中的溶液中加入75.46mg(0.66mM)乙醇镁，然后将悬浮液在室温下搅拌4h。蒸除溶剂，再将获得的白色固体分批加入至起始的混合物中。在室温下继续搅拌24h，向该混合物中加入IOOmL DCM，然后将有机相用50mLHCl/M洗涤三次。将有机层用MgS04干燥，再蒸除溶剂，获得700mg无定形橙色固体状的预期产物。
[0026]向IOOmg (0.17mM)上述获得的酯在5.0mL甲醇中的溶液中依次加入28.20mg(0.85mM)羟胺和0.85mL (0.85mM) NaOH (IN)。将混合物在室温下搅拌3天。将混合物用50mL冰和5mL HCl稀释，再搅拌30min。将该混合物在Whatman Autocup尼龙膜上过滤,用水洗漆并在真空下干燥。将固体通过硅胶色谱纯化，使用(80/20 ；v/v)至(50/50 ；v/v)的环己烷/乙酸乙酯作为洗脱剂。将含有预期产物的小份合并，在减压下浓缩至干，获得白色粉末状的预期产物(产率=46%)。
[0027]其为3-[4-[[1-[[3_(1，1-二甲基乙基)苯基]磺酰基]_5_三氟甲基-1H-吲哚-2-基]甲基]-苯基]-4H-异噁唑-5-酮。
[0028]将得到的3-[4-[[1-[[3-(1，1_二甲基乙基)苯基]磺酰基]_5_三氟甲基-1H-吲哚-2-基]甲基]-苯基]-4H-异噁唑-5-酮与吡贝地尔按mol比1:1复配，得到混合物，然后按照常规的制剂方法做成片剂或粉剂。
[0029]给帕金森综合症患者服用上述制剂，经验证，其能有效减缓帕金森综合症的发病程度。
[0030] 申请人:声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的详细工艺配方和工艺流程，但本发明并不局限于上述详细工艺配方和工艺流程，即不意味着本发明必须依赖上述详细工艺配方和工艺流程才能实施。所属【技术领域】的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。·
【权利要求】
1.一种治疗帕金森综合症的药物组合物，其特征在于，所述组合物含有有效量的3-[4-[[1-[[3-(1，1-二甲基乙基)苯基]磺酰基]-5-三氟甲基-1H-吲哚-2-基]甲基]-苯基]-4H-异 噁唑-5-酮，和有效量的吡贝地尔，二者的摩尔比比例为1:3~3:1。
【文档编号】A61P25/16GK103784452SQ201210432291
【公开日】2014年5月14日 申请日期:2012年10月31日 优先权日:2012年10月31日
【发明者】廖秀高 申请人:无锡蕾明视康科技有限公司