专利名称：一种有多种药物的生物可降解支架的制作方法
技术领域：
本发明属于医疗器材领域，涉及一种具有单一涂层的生物可降解支架，包括支架主体，其特征在于在支架主体表面有一层功能涂层。
背景技术：
作为治疗人体内管腔狭窄的重要手段，支架已经得到越来越广泛的应用。以血管支架为例，治疗过程中，支架被导管输送到病变(狭窄)的血管，然后以球囊扩张或者自膨胀的方式，将支架直径变大，撑开狭窄部位。目前广泛使用的支架均为金属材料，在治疗完成以后永久存留在人体内。永久性金属支架置入后可以削弱血管的MRI或CT影像，此外，金属支架还存在干扰外科血运重建，阻碍侧枝循环的形成，抑制血管正性重塑的一些不足。基于这样的问题，生物可降解支架作为可能的解决方案，引起了广泛的关注。生物可降解支架由可降解的材料做成，在植入病变位置后可以在短期内起到支 撑血管的作用。在治疗完成以后，支架在人体环境内降解成为可被人体吸收代谢的有机物，最终支架消失。为了防止病变血管在治疗后短期内出现再狭窄的问题，生物可降解支架可以在支架标称涂覆一层带有抑制内膜和平滑肌细胞增生的药物，如雷帕霉素，紫杉醇等。常见的用于生物可降解支架的材料，如聚乳酸，聚乙醇酸，聚己内酯，金属镁等，都具有整体降解的特性。在支架植入一段时间以后，支架材料降解产生小块儿碎片。如果此时支架仍然裸露在血管中，降解碎片就可能随着血液循环，流到更小的血管中导致小血管栓塞。为了预防这种危险，在降解产生碎片之前，就需要将支架包裹在血管内膜里面，即支架完全内皮化。如何保证及时将支架材料包裹到血管内膜之中是一个非常重要的问题。然而，生物可降解支架的材料如可降解聚合物等，在X光下的显影性能都不好，甚至于X光下不可见。为了在手术过程中通过X光确定支架位置，提高支架的显影性能也是一个亟需解决的问题。此外，现有技术还存在一定的局限性，在解决一个问题时，常常带来其他方面的危险。以显影方式为例，现有技术主要采用在支架上添加显影点(环)的方式，或者将显影材料直接添加入支架主体中。然而显影点(环)以及显影材料均是不可降解的材料。随着支架的降解，显影点(环)残留在人体内，有可能处于游离状态继而引发血栓，即使支架在完全降解前已被一层新生内皮细胞所覆盖，支架表面或者内部的显影点(环)和显影材料被血管内皮细胞包围而不发生游离，但是显影材料和血管内皮细胞的生物相容性是一个值得关注的问题。而且显影点(环)和显影材料长期存在于血管内皮当中，对以后的X光诊断也会造成干扰。美国专利US20080288057公开了在支架表面涂覆一层聚合物以连接具有生物活性的配基，这些配基可以在血液中捕捉内皮细胞的祖细胞，促进血管内皮细胞在支架上的生长。美国专利US20080103584公开了将X射线造影剂作为涂层涂在支架表面使支架具有X光可见性的方法。但是该专利强调的是将支架的外表面，也就是靠近血管壁的一面进行涂层。涂层所用的材料是造影剂本身，或者造影剂与聚合物的简单混合后的共混物。美国专利US5443458公开了一种多涂层的支架系统。支架主体为生物可降解材料，支架表面的涂层材料是含有药物的可降解涂层，外表面涂层的药物为抑制内膜增生的药物，内表面涂层的药物为溶栓药物。美国专利20090204203公开了通过给支架添加显影点使支架显影的方法。如上所述，支撑血管-抗再狭窄-促内膜化-X光下显影都是生物可降解支架系统必须解决的重要问题。中国专利CN201110097517.3首次使用一个系统可以系统地解决上述所有问题，在其之前的技术都只是针对生物可降解支架存在的某一个方面的问题提供了解决方案。中国专利CN201110097517.3中的生物可降解支架，支架主体的生物可降解材料是聚乳酸(目前，在数量众多的各国专利中，聚乳酸已经普遍使用于制造生物可降解支架主体)，支架主体在体内的降解周期为1-3年。中国专利CN201110097517.3中的生物可降解支架的支架主体表面(如图1所示)，具有多层涂层，这些涂层为生物可降解聚合物，这些生物可降解聚合物载有3种成分:1可抑制内膜和平滑肌细胞增生的药物2促进内皮细胞生长的因子或者配基3显影齐U。这些涂层的生物可降解聚合物可以是:聚乳酸，聚乙醇酸，聚己内酯等。但是，中国专利CN201110097517.3中的生物可降解支架的支架主体表面的多层涂层，这些涂层所使用的生物可降解聚合物没有包括聚氨基酸。聚氨基酸(如图2所示)的酰胺基团(-NHC0-)可以形成强分子内氢键作用(intermolecularhydrogen bonding)(与国内专利中使用的聚乳酸等聚合物相比)，使聚合物拥有了更好的热塑性及机械性(thermal and mechanicalproperties)。聚氨基酸的酰胺基团 (-NHC0-)在体内的生物水解及聚氨基酸的低晶体特性(lowering ofcrystallinity),使其更适合用于制造生物可降解支架(与国内专利中使用的聚乳酸等聚合物相比)。同时，聚氨基酸的 α位置的侧链位置可以引入功能基团，使其具有更多化学功能(与国内专利中使用的聚乳酸等聚合物相比)。但是，中国专利CN201110097517.3中的生物可降解支架，在支架主体表面使用多层涂层载有3中功能成分，其涂覆涂层的工艺复杂，成本控制难度不容易预测，产品量产后质量功能重复性值得怀疑，通过国家药监局的审批的可能性不好预测。使用单一涂层来载有多种功能成分的技术，亟需被开发。但是，中国专利CN201110097517.3中的生物可降解支架，在支架主体表面使用多层涂层分别载有3种不同功能成分，上层的涂层被生物降解及其中功能成分发挥功用后，下层的涂层才有可能被生物降解，其中的功能成分才能发挥功用。这3种功能成分的释放及发挥功用，是不同步的，是不能满足临床治疗的要求的。使用单一涂层来载有多种功能成分并且多种功能充分同步释放的技术，亟需被开发。但是，中国专利CN201110097517.3中的生物可降解支架，在支架主体表面使用多层涂层来载有3中功能成分，基本上其采用的是将功能成分与可降解聚合物简单物理混合的方法，目前这种方法可以被本专利中使用的genipin交联化处理聚合物封存功能成分于内部的技术所替代，此交联化聚合物载有的功能成分，释放更加可控。发明概述本发明提供一种具有单一涂层的生物可降解支架(如图3所示:药物A为促进内皮细胞生长药物(比如CD34抗体)，药物B为抗增生药物-抗炎症-抗免疫药物(比如雷帕霉素，依维莫司，或紫杉醇的含NH2衍生物)，药物C为显影剂(比如双碘肽葡胺或碘曲仑的含NH2衍生物))。包括有支架主体，是由生物可降解的高分子材料制成，为聚乳酸。聚乳酸主体(PLA Scafford)为高度晶体化(highlycrystalline),支架主体在体内的降解周期为1-3年。支架主体表面的许多微孔内储藏了促进内皮细胞生长药物(如图4所示:聚乳酸晶体聚合物主体的表面微孔随药物载量增加的图片)。在支架本体表面有单一涂层(而不是中国专利CN201110097517.3中的多涂层)，涂层的主体为无定形生物可降解聚合物(为聚甘氨酸，或聚赖氨酸，或两者的共聚物)，其在体内降解周期为6个月左右。涂层含有2种功能成分:抗增生药物-抗炎症-抗免疫药物和显影剂。显影剂在无定形聚氨基酸涂层的最表面，在体内最先释放。抗增生药物-抗炎症-抗免疫药物储存于无定形聚氨基酸涂层的内部，在体内随后释放。促进内皮细胞生长药物储存于晶体支架本体表面的微孔内，在无定形聚氨基酸涂层生物降解后，开始释放。本发明中的生物可降解支架在植入病变位置以后，支撑力强，可以短期内起到支撑病变血管的作用。支架表面的显影剂可以帮助医师在手术中准确观察支架的位置及扩张一致性，防止位移，即刻塌陷等不良事件的发生。同时支架表面带有抑制内膜增生的药物可以防止支架植入以后短期内血管发生再狭窄。同时支架表面带有的抗炎症及免疫抑制剂，可以防止支架植入以后的炎症及免疫反应。在生物可降解支架的表面同时具有促进内皮细胞生长的功能成分，可以促进内皮细胞在支架表面的生长，使支架在6个月内被血管内皮包裹。虽然此时支架主体材料可能开始降解，可能会降解成小碎片，然而由于支架已经被内膜组织包围，降解碎片不会脱落到血液中去引起栓塞。而是在血管壁中，进一步降解为小分子物质，被人体吸收代谢调。
图1为中国专利CN201110097517.3中的生物可降解支架的支架主体表面示意图。
图2为本发明专利的表面聚氨基酸化学结构示意图。
图3为本发明专利的总体示意图。
图4为聚乳酸晶体聚合物主体的表面微孔随药物载量增加的图片。
图5为本专利支架的药物承载能力示意图。
图6为本发明专利支架的药物在近50天内的缓释情况图。
图7为本专利的化学机理示意图。
图8为本发明专利的3种功能成分以及支架主体随时间降解或释放的情况图。
具体实施例方式为了使本技术领域的人员更好的理解本申请中的技术方案，下面将对本申请实施例中的技术方案进行清楚，完整地描述。显然，所描述的实施例仅仅是本申请一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本申请中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都应当属于本申请保护的范围。实施例本申请实施例提供的支架主体的材料选择生物可降解的高分子材料聚乳酸。通过挤出的方法，将聚乳酸挤出成外径3_，壁厚0.16_的管材。利用飞秒激光器将管材切割为长度15mm的支架。此支架主体强度较高，可以有效支撑血管，并且可以在植入血管2年内降解消失。
将制备好的支架主体表面用激光打孔，因为孔的纳米尺寸，而且孔之间互通，促内皮细胞生长的功能成分的溶液一旦接触表面，就会马上渗入微孔。通过药物的浓度就可以很容易的控制微孔中的药物载量。浸涂或喷涂后晾干溶剂，都可以在微孔中塞入很大量的药物。如图5所示，随着微孔载药的深度增加，载药量线性增加。如图6显示了药物在近50天内的缓释情况，纳米微孔的高表面积使大量释放药物成为可能。将微孔内载有促内皮细胞生长的功能成分的支架主体，完全放入还有混有聚氨基酸和抗增生药物-抗炎症抗免疫药物的溶液，待溶液干后形成支架表面的聚氨基酸膜。膜的厚度需要足够薄，比如，少于0.005cm。然后,使用天然交联剂genipin对支架进行交联化处理，改变了聚氨基酸的天然构象，将抗增生药物-抗炎症抗免疫药物封存于涂层内部，也使聚氨基酸不易被人体内的酶所降解，提高支架表面涂层的生物耐久性和生物相容性。支架表面的聚氨基酸涂层的交联化程度影响了功能成分的扩散及释放速度，药物只能缓慢地，沿着已经生物降解的聚氨基酸部分，扩散或释放出涂层。交联化处理，可以提高对功能成分的体内释放速度的可控性。相似地，使用天然交联剂genipin再把显影剂链接在涂层的表面。化学机理可见于图7。三角形为抗增生药物-抗炎症-抗免疫药物(比如雷帕霉素，依维莫司，或紫杉醇的含NH2衍生物)，长方形为显影剂(比如双碘肽葡胺或碘曲仑的含NH2衍生物)，球形为促内皮细胞增生药物(比如:⑶34抗体)。如上所得的药物可降解支架，在杀菌消毒后被包装供临床使用。比如，一个杀菌消毒的条件是:0.2% peracetic acid和4%的乙醇,室温，I分钟到几小时。完成这一系列操作以后，即可得到符合要求的药物可降解支架。3种功能成分以及支架主体随时间降解或释放的情况，见图8。以上内容是结合具体的优选实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限 于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本发明的保护范围。
权利要求
1.一种具有单涂层的生物可降解支架，包括由生物可降解材料制成的支架主体，其特征是在支架表面单涂层含有抗增生药物-抗炎症抗免疫药物，促进内皮细胞生长药物，和显影剂。
2.权利要求1的生物可降解支架，其主体是由生物可降解的高分子聚合物材料制成。
3.权利要求2的生物 可降解支架，其中生物可降解的高分子材料是聚乳酸(PLLA，poIy-L-Lact i de)。
4.权利要求1的生物可降解支架，其中表面纳米尺寸微孔内载有促进内皮细胞生长药物。
5.权利要求4的生物可降解支架，其中单涂层中的载体生物可降解聚合物，为甘氨酸聚合物，赖氨酸聚合物，或其混合聚合物。
6.权利要求5的单涂层可降解聚合物,经过天然交联剂京尼平genipin处理,其结构内部产生了交联，可以载有抗增生-抗炎症-抗免疫药物。在Genipin交联和聚合物本身被人体自然降解时，被封存在聚合物内部的药物，会被缓释且发挥作用。
7.权利要求5的单涂层可降解聚合物，其表面可以通过其氨基连接显影剂。在Genipin交联和聚合物本身被人体自然降解时，被连接在聚合物表面的药物，会被缓释且发挥作用。
8.权利要求1，6，7中的抗增生药物为任何含有氨基NH2的抗增生药物。
9.权利要求1，6，7中的抗炎症抗免疫药物为含有氨基NH2的显影剂。
10.权利要求1，4中的促进内皮细胞生长药物为⑶34抗体。
11.权利要求1，6中的抗增生药物-抗炎症-抗免疫药物为:雷帕霉素，依维莫司，或紫杉醇的含NH2衍生物。
12.权利要求1，7中的显影剂为双碘肽葡胺或碘曲仑的含NH2S生物。
全文摘要
本发明提供了一种有多种药物的生物可降解支架，属于医疗器材领域，涉及一种具有单涂层的生物可降解支架。该支架除具有支撑作用外，还可以有含有抗增生药物-抗炎症抗免疫药物-促进内皮细胞生长药物-显影剂的单涂层。支架主体材料为力学强度比较高的生物可降解聚合物，在植入病变位置以后，支撑力强，可以短期内起到支撑病变血管的作用。显影剂可以帮助医师在手术中准确观察支架的位置及其扩张一致性，防止位移或其他不良事件的发生。抗增生药物可以防止支架植入以后短期内血管发生再狭窄。促进内皮细胞生长药物可以促进内皮细胞在支架表面的生长，将支架包裹在血管内皮里面，以防止支架的降解碎片脱落到血液中引起栓塞。
文档编号A61L31/18GK103110985SQ201210571960
公开日2013年5月22日 申请日期2012年12月26日 优先权日2012年12月26日
发明者陈旺, 王燕芬, 张棋 申请人:深圳市昕力医疗设备开发有限公司