专利名称：含芳环结构的多胺衍生物及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明属于药物领域，特别涉及含芳环结构的多胺衍生物及其制备方法和应用。
背景技术：
阿尔茨海默病(Alzheimer disease, AD)是由德国神经病理学家Alois Alzheimer于1907年发现的一种神经退行性疾病，表现为中枢神经系统退化，神经元胞内出现神经元纤维缠结和胞外出现老年斑的病理特征。在临床上患者逐渐出现记忆力减退、认知功能障碍、行为异常和社交障碍等，通常病情呈进行性加重，直到完全丧失独立生活能力。AD是一种在老人群体中十分常见的神经衰退性疾病，已经成为继肿瘤、心脏病、脑血管病之后引起老年人死亡的第四大病因。随着世界人口老龄化进程的加快，AD病患者人数也将越来越多。2006年预防痴呆症国际会议上指出全世界有超过2600万AD患者，全球48%的早老性痴呆症患者在亚洲，形式非常严峻。目前临床上治疗AD的药物主要是基于胆碱能假说而研究开发出来的乙酰胆碱脂酶抑制剂(Acetylcholinesteras e Inhibitors, AChEIs),如他克林、多奈哌齐、加兰他敏、利斯的明等。该类药物的作用机制是通过抑制乙酰胆碱酯酶(AChE)，提高患者脑内乙酰胆碱(acetylcholine, ACh)水平,此类药物可以明显的改善患者神经精神症状。然而，哺乳动物体内除了 AChE还存在着丁酰胆碱酯酶(BChE)，研究发现，BChE也参与ACh的代谢过程，而且，随着AD的发病进程，AChE的水解活动下降到正常水平的55-67%，BChE的活动水平大幅度提高，在调节ACh的水平方面也起到了重要的作用，因此，近年来也有学者认为BChE可能是一个潜在的治疗靶点。AD的成因复杂，其中涉及许多因素和相关靶点，针对这些相关靶点(如AChE和BChE)，科学家们采用各种方案，设计出许多新颖的胆碱酯酶抑制剂。2006年，Elsinghorst等报道了烷氧基取代的芳香环通过酰胺或酰肼与他克林桥联的杂合物，对胆碱酯酶的抑制活性较他克林大大提高，对AChE的抑制活性达到5纳摩，对BChE的抑制活性达到皮摩级(IC5tl=0.226nM)，而且实验证明其烷氧基取代的芳香环可以作用在AChE的PAS部位。(Elsinghorst,Pff, et al’J.Med.Chem., 2006,49, 7540-7544)。其他一些研究小组也通过合理的药物设计，合成出一些以AChE和BChE为靶点的小分子抑制剂用于开发治疗AD药物，有些已经进入临床研究。
发明内容
本发明的目的在于提供可用于治疗神经退行性疾病药物尤其是预防及治疗阿尔茨海默氏病的含芳环结构的多胺衍生物。本发明采用的技术方案如下:含芳环结构的多胺衍生物，所述多胺衍生物为通式如式1、式II或式III所示的化合物或其药用盐:
权利要求
1.含芳环结构的多胺衍生物，其特征在于，所述多胺衍生物为通式如式1、式II或式III所示的化合物或其药用盐:
2.如权利要求1所述的含芳环结构的多胺衍生物，其特征在于，所述的药用盐为盐酸盐。
3.权利要求1所述含芳环结构的多胺衍生物的制备方法，其特征在于，步骤如下:(1)饱和脂肪二胺与二叔丁氧基甲酸酐反应得到化合物a；(2)将化合物a溶于有机溶剂中，在无机碱作用下与N-溴代烷基邻苯二甲酰亚胺反应，然后与二叔丁氧基甲酸酐反应，反应产物经过柱层析得到化合物b ；(3)将化合物b溶于无水乙醇或甲醇中，在水合肼的催化下肼解得到含化合物c的混合物；(4)将含化合物c的混合物溶于有机溶剂中，在无机碱的作用下，与N-溴代烷基邻苯二甲酰亚胺反应，然后与二叔丁氧基甲酸酐反应经过柱层析得到化合物d ；(5)将化合物d溶于无水乙醇或甲醇中，在水合肼催化下，肼解得到含化合物e的混合物；(6)1-氨基萘、9-氨基蒽或1-氨基蒽醌溶于有机溶剂中，在有机碱或无机碱的催化下，与氯乙酰氯反应得到化合物fl、f2或f3 ;(7)fl、f2或f3溶于乙腈或乙醇溶剂中，在有机碱或无机碱作用下，分别与a、C、e反应，对应得到gl、g2或g3 ;(8)gl、g2或g3溶于乙醇或甲醇中，用盐酸的乙醇溶液脱保护得到含芳环结构的多胺衍生物盐酸盐；将盐酸盐溶于水中，调至碱性，再用有机溶剂萃取，蒸除有机溶剂得到相应的多胺衍生物式I化合物h1、式II化合物h2或式III化合物h3。
4.含芳环结构的多胺衍生物及其药用盐在制备预防、治疗神经退行性疾病药物中的应用。
5.如权利要求4所述的应用，其特征在于，所述药物剂型为片剂、丸剂、胶囊、注射剂、悬浮剂或乳剂。
全文摘要
本发明属于药物领域，特别涉及含芳环结构的多胺衍生物及其制备方法和应用。所述新型含芳环结构的多胺衍生物，其用于制备预防和治疗神经退行性疾病的药物时，相对现有药物具有更高的酶抑制活性和更低的肝毒性，具有更高的治疗指数。
文档编号A61K31/167GK103073448SQ20121059173
公开日2013年5月1日 申请日期2012年12月29日 优先权日2012年12月29日
发明者王超杰, 罗稳, 姚冬, 赵永梅 申请人:河南大学