新的皮质多巴胺能-和nmda-受体介导的谷氨酸能神经传递调节剂的制作方法
【专利摘要】本发明涉及新的取代的苯氧基乙基衍生物，其用皮质和基底神经节多巴胺能和N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体介导的谷氨酸能神经传递的调节剂。在其他方面，本发明涉及这些化合物在疗法中的应用和包含本发明化合物的药物组合物。
【专利说明】新的皮质多巴胺能-和NMDA-受体介导的谷氨酸能神经传
递调节剂
【技术领域】
[0001]本发明涉及新的取代的苯氧基-乙基-胺衍生物，其用作皮质和基底神经节多巴胺能和N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体介导的谷氨酸能神经传递的调节剂。在其他方面，本发明涉及这些化合物在疗法中的应用和包含本发明化合物的药物组合物。
【背景技术】
[0002]多巴胺是脑中的神经递质。自其在上世纪五十年代中被发现以来，已经深入地探究了多巴胺在脑中的功能。迄今为止，充分确立多巴胺在脑功能的几个方面中是必不可少的，包括运动、认知、感觉、情绪和自主功能(例如调节食欲、体温、睡眠)。因此，调节多巴胺能功能在治疗广泛影响脑功能的障碍中可能是有益的。实际上，直接或间接对中枢多巴胺受体起作用的药物通常用于治疗神经和精神障碍，例如亨廷顿病和帕金森病和精神分裂症。
[0003]抗精神病药物(或精神安定药)是一类对不同受体系统具有不同作用的化合物。然而，它们通常能够阻断基底神经节(即纹状体)中的多巴胺D2受体并且用于处置精神病(包括妄想或幻觉以及紊乱的思维)，特别是精神分裂症和双相情感障碍。
[0004]大脑皮质包括几个主要区域，它们涉及高级功能，例如思维、情感、记忆和计划。生物胺类例如多巴胺对哺乳动物皮质功能是重要的。升多巴胺途径对皮质进行神经支配。这些途径活性中的原发性或继发性功能障碍导致在这些脑区域中的多巴胺处的活性失调且随后导致精神病和神经症状表现。前额皮质中的多巴胺D1和N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体在突触可塑性、记忆机制和认知中起关键作用。
[0005]亨廷顿病(HD)是中枢神经系统罕见的神经变性疾病，其特征在于运动和认知功能进行性退化以及行为和精神病障碍。充分确立多巴胺能功能的一些方面在亨廷顿病中也受影响。亨廷顿病中的神经病理学改变涉及纹状体、而且在许多其他脑区域中，例如皮质、黑质、下丘脑、小脑和丘脑中的显著的细胞消亡和萎缩。
[0006]在HD中，谷氨酸和多巴胺(DA)传递改变，这可能诱导直接和间接途径活性中的失衡且促成HD的运动、认知和精神病症状(即皮质与纹状体之间的通讯，Capeda等人；ASNNeuro20102(2)e00033)。因此，可以强化皮质多巴胺和NMDA传递并且对过度皮质下多巴胺传递发挥拮抗作用的化合物可以平衡控制运动功能的皮质-纹状体-丘脑网状结构中的异常功能作用(Alexander 等人；Ann.Rev.Neurosc1.19869357-381)。
[0007]JP2006-193494(Dainippon Ink and Chemicals, Inc)描述了一些用作心脏病治
疗剂的季铵化合物。
[0008]W02009/133107(NSAB, Filial af NeuroSearch Sweden AB，Sverige)描述了一些 1-(2, 3- 二氢-1, 4-苯并二噁英-2-基)甲胺衍生物，W02009/133109 (NSAB, Filial afNeuroSearch Sweden AB, Sverige)描述了一些 1-(2，3_ 二氧-1, 4_ 苯并二卩惡英 _2_ 基)甲胺衍生物，W02009/133110 (NSAB, Filial af NeuroSearch Sweden AB, Sverige)描述了一些1- (4H-1, 3-苯并二噁英-2-基)甲胺衍生物，其用作多巴胺神经传递调节剂，且更具体地用作多巴胺能稳定剂。然而，本发明的苯氧基-乙基-胺衍生物在先尚未报道。
[0009]发明概述
[0010]本发明的目的在于提供新的药物活性化合物，其尤其是用于治疗中枢神经系统中的障碍。本发明的另一个目的在于提供调节哺乳动物脑包括人脑中的多巴胺能和谷氨酸能系统的化合物。
[0011]本发明在其第一个方面中提供了式I的苯氧基-乙基-胺衍生物:
[0012]
【权利要求】
1.式I的苯氧基-乙基-胺衍生物:
2.权利要求1的苯氧基-乙基-胺衍生物，其立体异构体或其立体异构体的混合物或其N-氧化物或其完全或部分氘代的类似物或其药学上可接受的盐，其中R1表示CH3或CF3。
3.权利要求1-2任一项的苯氧基-乙基-胺衍生物，其立体异构体或其立体异构体的混合物或其N-氧化物或其完全或部分氘代的类似物或其药学上可接受的盐，其中R2选自C1-C4-烷基、烯丙基、CH2CH2OCH3^ C(CH3)2CH2CH3^ CH2-环丙基、环丁基、环戊基、CH2CH2CH2F,CH2CH2CHF2、CH2CH2F,3, 3，3-三氟丙基和 4，4，4-三氟丁基。
4.权利要求1-3任一项的苯氧基-乙基-胺衍生物，其立体异构体或其立体异构体的混合物或其N-氧化物或其完全或部分氘代的类似物或其药学上可接受的盐，其中R3选自H和 CH3。
5.权利要求1-2任一项的苯氧基-乙基-胺衍生物，其立体异构体或其立体异构体的混合物或其N-氧化物或其完全或部分氘代的类似物或其药学上可接受的盐，其中R2和R3一起形成 CH2 (CH2) CH2 或 CH2 (CH2) 3CH2。
6.权利要求1-5任一项的苯氧基-乙基-胺衍生物，其立体异构体或其立体异构体的混合物或其N-氧化物或其完全或部分氘代的类似物或其药学上可接受的盐，其中R4表示F或Cl。
7.权利要求1-5任一项的苯氧基-乙基-胺衍生物，其立体异构体或其立体异构体的混合物或其N-氧化物或其完全或部分氘代的类似物或其药学上可接受的盐，其中R’和R’ ’独立地表示氢或甲基。
8.权利要求1的苯氧基-乙基-胺衍生物，其为: N-[2-(3-氟-5-甲基磺酰基-苯氧基)乙基]丙-1-胺； N-[2-(3-氟-5-甲基磺酰基-苯氧基)乙基]丁 -1-胺； N-乙基-2- (3-氟-5-甲基磺酰基-苯氧基)乙胺；N-[2-(3-氟-5-甲基磺酰基-苯氧基)乙基]-N-甲基-丙-1-胺； N-[2-(3-氯-5-甲基磺酰基-苯氧基)乙基]丙-1-胺； N-[2-(3-氟-5-甲基磺酰基-苯氧基)乙基]丁 -2-胺； N-[2-(3-氟-5-甲基磺酰基-苯氧基)乙基]环戊胺； N-[2-(3-氟-5-甲基磺酰基-苯氧基)乙基]-2-甲基-丁-2-胺； N-[2-(3-氟-5-甲基磺酰基-苯氧基)乙基]环丁胺； N-[2-(3-氟-5-甲基磺酰基-苯氧基)乙基]丙-2-胺； .1-[2-(3-氟-5-甲基磺酰基-苯氧基)乙基]哌啶； N, N- 二乙基-2-(3-氟-5-甲基磺酰基-苯氧基)乙胺； N-1，1- 二-氘-丙基-[2- (3-氟-5-甲磺酰基-苯氧基)-乙基]-胺； N-(环丙基甲基)-N-{2-[3-氟-5-(甲基磺酰基)-苯氧基]乙基}胺； N-{2-[3-氟-5-(甲基磺酰基)苯氧基]乙基}-N-异丁胺； .1-[2-(3-氟-5-甲基磺酰基-苯氧基)乙基]氮杂环丁烷； .1-(3-氟-5-甲基磺酰基-苯氧基)-N-丙基-丙-2-胺；或 .2-(3-氟-5-甲基磺酰基-苯氧基)-N-丙基-丙-1-胺； 其立体异构体或其立体异构体的混合物或其N-氧化物或其药学上可接受的盐。
9.药物组合物，包含治疗有效量的权利要求1-8任一项的苯氧基-乙基-胺衍生物、其立体异构体或其立体异构体的混合物或其N-氧化物或其完全或部分氘代的类似物或其药学上可接受的盐与至少一种药学上可接受的载体或稀释剂。
10.权利要求1-8任一项的苯氧基-乙基-胺衍生物、其立体异构体或其立体异构体的混合物或其N-氧化物或其完全或部分氘代的类似物或其药学上可接受的盐，用作药物。
11.权利要求1-8任一项的苯氧基-乙基-胺衍生物、其立体异构体或其立体异构体的混合物或其N-氧化物或其完全或部分氘代的类似物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗、预防或缓解哺乳动物包括人的疾病或障碍或病症的药物中的用途，所述疾病、障碍或病症对调节中枢神经系统中的多巴胺能功能有应答。
12.权利要求11的用途，其中所述疾病、障碍或病症选自精神病、精神分裂症、精神分裂症样障碍、双相情感障碍、精神障碍、药物诱发的精神病、情感障碍、焦虑性障碍、抑郁症、强迫观念与行为疾病、痴呆、与年龄相关的认知缺损、自闭症谱系障碍、ADHD、脑瘫、吉勒德拉图雷综合征、脑损伤、睡眠障碍、性功能障碍、进食障碍、肥胖、头痛、特征在于肌紧张增加的病症中的疼痛、帕金森病、帕金森综合征、运动障碍、L-DOPA诱发的运动失调、迟发性运动障碍、张力失调、抽搐和震颤性痴呆、亨廷顿病、药物诱发的运动障碍、多动腿、发作性睡病、阿尔茨海默病和与阿尔茨海默病相关的障碍。
13.权利要求11的用途，其中所述疾病、障碍或病症选自精神分裂症、L-DOPA诱发的运动失调和亨廷顿病。
14.治疗、预防或缓解活动物体包括人的疾病或障碍或病症的方法，所述疾病、障碍或病症对调节中枢神经系统中的多巴胺能和谷氨酸能功能有应答，该方法包括对有此需要的这种活动物体给予治疗有效量的权利要求1-8任一项的苯氧基-乙基-胺衍生物、其立体异构体或其立体异构体的混合物或其N-氧化物或其完全或部分氘代的类似物或其药学上可接受的盐的步骤。
【文档编号】A61P25/16GK103476746SQ201280019006
【公开日】2013年12月25日 申请日期:2012年4月17日 优先权日:2011年4月19日
【发明者】C·索内松, J·卡尔松, P·斯文松 申请人:综合研究实验室瑞典股份公司