官能化磁性纳米颗粒及在淀粉样沉积物和神经原纤维缠结成像中用途
【专利摘要】本发明提供包含结合至β-淀粉样沉积物和/或NFT(PHF)的官能团的官能化磁性纳米颗粒(MNP)。本发明提供包含官能化MNP的组合物以及使用所述官能化MNP对β-淀粉样沉积物和/或NFT(PHF)成像的方法。
【专利说明】官能化磁性纳米颗粒及在淀粉样沉积物和神经原纤维缠结
成像中用途
[0001]交叉引用
[0002]本申请要求于2011年4月21日提交的美国临时专利申请N0.61/477，958，所述申请通过引用整体并入本文。
[0003]背景
[0004]纳米颗粒是直径尺寸范围通常为小至一纳米到大至几百纳米的非常小的颗粒。纳米颗粒的小尺寸允许其被开发以用来生产各种产品诸如染料和颜料；美化或功能涂层；用于生物探索、医疗成像和治疗学的工具；磁性记录媒介；量子点；以及甚至均匀且纳米尺寸的半导体。
[0005]淀粉样沉积物和神经原纤维缠结(NFT，也称为成对螺旋丝，PHF)是包括阿尔茨海默氏病(AD)的各种疾病的标志。在本领域中需要对患有或疑似患有AD的活个体脑中的淀粉样沉积物和NFT成像的方法。
[0006]文献
[0007]美国专利N0.6，548，264 和 6，767，635 ;Berry 和 Curtis (2003) J.Phys.D: AppIied Physics36:R198-R206 ；Pankhurst 等(2003)J.Phys.D:AppIiedPhysics36:R167-R181 ；Dousset 等(1999)Am.J.Neuroradiol.20:223-227 ；Dunning等(2004)J.Neurosc1.24:9799-9810 ;Dousset 等(1999)Magnetic Resonance inMedicine41:329-333 ；Moghimi 等(2001)Pharmacol.Rev.53:283-318 ;Puchtler 等(1962) J.Histochem.Cytochem.10:35 ;K`lunk 等(2004) Annals Neurol.55:306 ;美国专利N0.7，270，800 ;美国专利 N0.6，274，119 ；Agdeppa 等(2003) Neurosc1.117:723 ;美国专利N0.5，411，730 ;美国专利 N0.6，534，039 ;美国专利公布 N0.2008/0206146 ；W02006/102377 ；Lee 等(2003)J.Neuroimagingl3:199。
[0008]发明概述
[0009]本公开提供包含结合β -淀粉样沉积物和/或NFT (PHF)的官能团的官能化磁性纳米颗粒(MNP)。本公开提供包含官能化MNP的组合物和使用官能化MNP对β -淀粉样沉积物和/或NFT (PHF)成像的方法。
[0010]附图简述
[0011]图1A和IB示出未治疗大鼠脑的磁共振(MR)图像。
[0012]图2Α和2Β示出阿尔茨海默氏病的大鼠模型的脑MR图像。
[0013]图3Α和3Β示出为阿尔茨海默氏病的大鼠模型的第二只大鼠的脑MR图像。
[0014]图4A-C示出AD大鼠模型的脑的代表性MR图像。
[0015]图5A-D使用MRI示出大鼠AD模型的脑中的扩散斑块的存在。对大鼠AD模型施用 DNP-MNP。
[0016]图6Α和6Β示出AD的转基因大鼠模型的DAB增强的Perl染色。
[0017]图7示出缀合2-(1-{6-[(2_羟乙基)(甲基)氨基]_2_萘基}亚乙基)丙二腈(HODDNP)至磁性纳米颗粒的方法。[0018]图8示出缀合(4’ -氨基苯基)-6_羟基苯并噻唑(PIB-2)至磁性纳米颗粒的方法。
[0019]定义
[0020]如本文所使用，术语“纳米颗粒”是指直径在约I至1000nm之间的颗粒。类似地，术语“纳米颗粒群(nanoparticles) ”是指平均直径为约I至1000nm之间的多个颗粒。
[0021]提及的纳米颗粒的“尺寸”是指纳米颗粒的最大直的尺寸的长度。例如，完全球状纳米颗粒的尺寸是它的直径。
[0022]如本文所使用，与“官能片段”和“官能配基”可互换使用的术语“官能团”是指赋予具有化学基团的制品(如纳米颗粒)特定功能的化学基团。例如，官能团可包括己知结合特定分子的物质诸如抗体、低聚核苷酸、生物素，或链酶亲和素；或诸如胺、羧酸酯等的小分子基团。
[0023]如本文所使用，“受试者”或“个体”或“患者”指需要诊断、预后或治疗的任何受试者，并通常指根据所发明来实践的诊断方法、预后方法或治疗方法的接受者。受试者可以是任何哺乳动物，如人、非人灵长类动物、家养牲畜、实验室受试者(如与淀粉样沉积物和/或NFT相关的疾病的非人动物模型；如啮齿类诸如大鼠)或宠物。
[0024]如本文所使用，术语“治疗(treatment)、” “治疗(treating) ”等指获得期望的药理和/或生理效应。在完全或部分防止疾病或其症状方面，所述效应可以是预防性的，和/或在部分或完全治愈疾病和/或由该疾病引起的不利影响方面，所述效应可以是治疗性的。如本文所使用，“治疗”包括在哺乳动物特别在人中的疾病的任何治疗，并包括:(a)防止疾病或疾病的症状在可对疾病易感但还未被诊断为患有该疾病(如包括可与原发性疾病相关或由原发性疾病引起的疾病)的受试者中发生；(b)抑制疾病，即阻止其发展；和(C)减轻疾病，即引起疾病的消退。
[0025]在进一步描述本发明前，应理解此发明不限于描述的特定实施方案，因此当然可以发生变化。还应当理解，本文所用的术语只是为了描述特定实施方案，并非旨在进行限制，因为本发明的范围将仅由所附权利要求书来限定。
[0026]如果提供了值的范围，则应当理解，介于该范围上限与下限之间的每个居间值(直至下限单位的十分之一，除非上下文另有明确指出)且该所述范围内的任何其他所述值或居间值均涵盖在所发明内。这些较小范围的上限和下限可独立地被包括在所述较小范围内且也涵盖在所发明中，受所述范围内任何具体排除的限值的约束。如果所述范围包括限值的一个或两个，则排除这些所包括的限值一者或两者的范围也包括在所发明内。
[0027]除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语具有与此发明所属领域的普通技术人员通常所理解相同的含义。尽管在实践或测试本发明中也可使用与本文描述的那些方法和材料相似或相等的任何方法和材料，但是现在描述优选的方法和材料。本文提及的所有公布以引用方式并入以公开和描述与引用的公布相关的方法和/或材料。
[0028]必须注意除非上下文另外清楚地指明，否则如本文和在所附权利要求中使用的，单数形式“一个、” “一种、”和“该”包括复数的指示物。因此，例如，提及的“官能化磁性纳米颗粒”包括多个此类官能化磁性纳米颗粒而提及的“H0DDNP部分”包括提及的本领域技术人员已知的一种或多种HODDNP部分及其等同物等。进一步指出，撰写权利要求可排除任何可选元素。因此，该陈述意图用作与权利要求要素的描述联合使用此类排他性术语“单独地、” “仅仅”等或使用“否定”限制的在先基础。
[0029]应了解为清楚起见，在单独实施方案的上下文中描述的所发明的某些特征也可在单个实施方案中组合提供。相反地，还可分开地或以任何适合的子组合(sub-combination)的方式提供所发明的各种特征，为简便起见所述特征被描述于单个实施方案的上下文中。关于所发明的实施方案的所有组合被明确地包括在本发明中并公开于本文中，就如同每个和每一个组合被个别地且明确地公开。此外，各种实施方案的所有子组合及其元素也被明确地包括在本发明中并在本文公开，就如同每个和每一个此类子组合中个别地和清楚地在本文公开。
[0030]本文所论述的公布仅针对它们在本申请提交日之前的公开内容而提供。不得将本文任何条款视为允许本发明未经授权依靠现有发明先于此公开内容。进一步地，所提供的公布日可不同于实际的
【公开日】(所述日期可能需要独立地进行确认)。
[0031]详述
[0032]本公开提供适合用于对患有或疑似患有β -淀粉样沉积物和/或NFT的活个体的脑组织成像的官能化磁性纳米颗粒(MNP)。主题官能化MNP区分具有淀粉样沉积物和/或神经原纤维缠结(NFT，已知为成对螺旋丝PHF)的神经组织与正常神经组织。主题官能化MNP可用于在疾病例如唐氏综合征或阿尔茨海默病(AD)中检测和定量淀粉样沉积物和/或NFT。
[0033]主题官能化MNP可用于检测和定量患有与β -淀粉样沉积物和/或NFT存在有关或者由其引起的疾病的活的哺乳动物如人、非人动物或非人动物模型的脑中的淀粉样沉积物和/或NFT。向活的 哺乳动物施用包含主题MNP官能化的药物组合物。存在于脑中的任何β-淀粉样沉积物(如聚集的β_淀粉样诸如可与神经原纤维缠结相关)可使用磁共振成像(MRI)或任何其他适当 的成像方法来可视化。
[0034]官能部分
[0035]可连接至磁性纳米颗粒的官能团(部分)包括提供用于结合至β -淀粉样肽的聚集体和/或NFT的官能团。提供用于结合至β_淀粉样肽的聚集体和/或NFT且可被连接至磁性纳米颗粒的适合的官能团包括2-(1-{6-[(2_羟乙基)(甲基)氨基]-2-萘基}亚乙基)丙二腈(HODDNP)及其类似物和衍生物。提供用于结合至β_淀粉样肽的聚集体且连接至磁性纳米颗粒的适合的官能团包括(4’_氨基苯基)-6-羟基苯并噻唑(PIB-2)及其类似物和衍生物。
[0036]可将HODDNP通过HODDNP分子中的许多连接位点的任何一个缀合至MNP。HODDNP
具有下式:
[0037]
【权利要求】
1.一种药物组合物,其包含: a)官能化磁性纳米颗粒(MNP)，其包含磁性核心和结合聚集的β_淀粉样蛋白和/或神经原纤维缠结的官能团，其中所述官能团经由连接子与磁性核心偶联，其中当被引入哺乳动物受试者的所述血流中时，所述官能化磁性纳米颗粒能够穿过哺乳动物受试者的所述血-脑屏障；和 b)药学上可接受的载体。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述官能团是2-(1-(6-[(2_羟乙基)(甲基)氨基]-2-萘基}亚乙基)丙二腈(HODDNP)或其衍生物或类似物。
3.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述官能团是(4’_氨基苯基)-6-羟基苯并噻唑(PIB-2)或其衍生物或类似物。
4.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述官能团选自: W-372 (7-甲氧基-2(6-氟吡啶-3-基)咪唑并[2，l_b]_8-吡啶并噻唑)
5.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述官能团选自:Bay-94-9172(ZK6013443;{4-[2-(4-{2-2[2-(2-氟-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-苯基)-乙烯基]-苯基}-甲基-胺))
6.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述官能团选自:BF-227(2-(2-[2-二甲基氨基噻唑-5-基]乙烯基)-6- (2-[氟]乙氧基)苯并噁唑)
7.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述官能团选自:SB-13(4-N-甲基氨基_4’ -羟基芪)
8.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述官能团选自:AV-45 ((E)-4-(2-(6-(2-(2-(2-(氣乙氧基)乙氧基)乙氧基)吡淀_3-基)乙烯基)-N-甲基苯胺)
9.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述官能团选自:AZD-2184(2-[6-(甲基氨基)吡啶-3-基]-1, 3-苯并噻唑-6-醇)
10.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述官能团选自:ΡΚ11195(1-(2-氯苯基)-N-甲基-N-(1-甲基丙基)-3-异喹啉-甲酰胺)
11.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述官能团选自:DAA1106(N-(2-苯氧基-5-氟苯基)-N-(2， 5-二甲氧基苄基)乙酉先胺)
12.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述官能团选自:DED(N，N-二乙基二乙烯基三胺)
13.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述官能化磁性纳米颗粒(MNP)具有下式: M-S-(L)-Z,其中M是磁性核心，S是聚合物，L是任选的连接子，且Z是所述官能团。
14.如权利要求13所述的药物组合物，其中直接或经由连接子将所述官能团连接至所述聚合物。
15.如权利要求1所述的药物组合物，其中经由环氧基团将所述官能团偶联至所述磁性核心。
16.如权利要求2所述的药物组合物，其中经由HODDNP的环氧基团将所述HODDNP官能团偶联至所述磁性核心。
17.如权利要求3所述的药物组合物，其中经由ΡΙΒ-2的所述氨基氮基团将所述ΡΙΒ-2官能团偶联至所述磁性核心。
18.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述官能化MNP进一步包含治疗剂。
19.如权利要求1所述的药物组合物，其中将所述官能化MNP封装在白蛋白基质中。
20.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述官能化MNP包含载脂蛋白。
21.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述官能化MNP包含聚(腈基丙烯酸丁酯)(PBCA)。
22.如权利要求21所述的药物组合物，其中将所述官能化MNP连接至PBCA颗粒的所述表面。
23.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述官能化MNP包含表面活性剂。
24.如权利要求23所述的药物组合物，其中所述表面活性剂选自聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单硬脂酸酯和聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯。
25.如权利要求23所述的药物组合物，其中所述表面活性剂是聚环氧乙烷和聚环氧丙烷的嵌段共聚物。
26.如权利要求23所述的药物组合物，其中所述官能化MNP包含泊洛沙姆。
27.如权利要求2所述的药物组合物，其中聚合物是葡聚糖。
28.一种用于检测活的哺乳动物所述脑中的阿尔茨海默氏病或对其易感性的方法，所述方法包括:a)向所述哺乳动物施用诊断有效量的如权利要求1所述的药物组合物；b)使所述官能化MNP分布到脑组织中；和c)经由磁共振成像对所述脑组织成像，其中与结合的正常对照水平比较，所述官能化MNP与所述脑组织结合的增加表明所述哺乳动物患有阿尔茨海默氏病或者有形成阿尔茨海默氏病的风险。
29.如权利要求28所述的方法，其中通过静脉注射施用所述组合物。
30.如权利要求28所述的方法，其中所述活哺乳动物是人。
31.一种用于检测活的哺乳动物所述脑中的β -淀粉样沉积物和/或神经原纤维缠结的方法，所述方法包括:a)向所述哺乳动物施用诊断有效量的如权利要求1所述的药物组合物山)使所述官能化MNP分布到脑组织中；和c)经由磁共振成像对所述脑组织成像，其中与结合的正常对照水平比较，所述官能化的MNP与所述脑组织结合的增加表明在所述脑中β_淀粉样沉积物和/或神经原纤维缠结的存在。
32.如权利要求31所述的方法，其中通过静脉注射施用所述组合物。
33.如权利要求31所述的方法， 其中所述活哺乳动物是人。
34.如权利要求31所述的方法，其中所述活哺乳动物是与β_淀粉样沉积物和/或神经原纤维缠结相关的疾病的非人动物模型。
【文档编号】A61B5/055GK103491870SQ201280019009
【公开日】2014年1月1日 申请日期:2012年4月4日 优先权日:2011年4月21日
【发明者】M·阿卡塔里 申请人:加利福尼亚大学董事会