用于治疗变性疾病和炎性疾病的新化合物的制作方法
【专利摘要】本发明公开了能抑制JAK的根据式I的吡唑并吡啶化合物，以及其药学上可接受的盐、其溶剂化物，药学上可接受的盐的溶剂化物和其生物活性代谢物。所述化合物可以制备为药物组合物，可以用于治疗或预防包括人在内的哺乳动物的多种病症，并且特别是，例如可能与异常的JAK活性相关的病症，所述病症包括但不限于过敏、炎症性病症、自身免疫疾病、增殖性疾病、移植排斥、涉及软骨更新受损的疾病、先天软骨畸形和/或与IL6分泌过多相关的疾病。
【专利说明】用于治疗变性疾病和炎性疾病的新化合物
[0001]相关申请
[0002]本申请根据35U.S.C.§ 119要求2011年4月28日提交的美国临时申请号61/479，956的的权益，该申请的内容通过引用以其整体并入本文。
【技术领域】
[0003]本发明涉及JAK抑制剂化合物，JAK属于参与炎症性病症、自身免疫疾病、增殖性疾病、过敏、移植排斥、涉及软骨更新(turnover)受损的疾病、先天软骨畸形和/或与IL6或干扰素分泌过多相关的疾病的酪氨酸激酶家族。具体而言，本发明化合物抑制JAKl和/或JAK2。本发明还提供本发明化合物、含有本发明化合物的药物组合物的生产方法和通过施用本发明化合物预防和/或治疗炎症性病症、自身免疫疾病、增殖性疾病、过敏、移植排斥、涉及软骨更新受损的疾病、先天软骨畸形和/或与IL6或干扰素分泌过多相关的疾病的方法。
[0004]Janus激酶(JAK)是转导细胞因子信号从膜受体到STAT转录因子的细胞质酪氨酸激酶。现有技术已经描述了四种JAK家族成员:JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。当细胞因子与其受体结合时，JAK家族成员自磷酸化和/或彼此转磷酸化，随后STATs磷酸化，然后迁移至细胞核内以调节转录。JAK-STAT细胞内信号转导适用于干扰素、大多数白细胞介素以及多种细胞因子和内分泌因子，例如 EPO、TPO、GH、OSM、LIF、CNTF, GM-CSF 和 PRL(VainchenkerW.等人(2008))。
[0005]遗传学模型和小分子JAK抑制剂的组合研究揭示了几种JAKs的治疗潜能。通过小鼠和人遗传学确证JAK3是免疫抑制靶点(O’Shea J.等人(2004))。JAK3抑制剂成功进入临床开发，最初用于器官移植 排斥，但后来也用于其它免疫炎性适应证，例如类风湿性关节炎(RA)、银屑病和克隆病(http://clinicaltrials, gov/)。
[0006]TYK2是免疫炎性疾病的潜在靶点，已经通过人遗传学和小鼠剔除研究确证(Levy
D.和 Loomis C.(2007))。
[0007]JAKl和/或JAK2是免疫炎性疾病领域的靶点。将JAKl和/或JAK2与其它JAKs杂二聚化以转导细胞因子驱动的促炎信号传导。因此，JAKl和/或JAK2的抑制对于具有使用JAKl和/或JAK2信号的病理学相关细胞因子诸如IL-6、IL_4、IL_5、IL-12、IL-13、IL-23或IFNy的免疫炎性疾病，以及其它由JAK介导的信号转导驱动的疾病是很有益的。
【背景技术】
[0008]软骨变性是很多疾病的标志，其中类风湿性关节炎和骨关节炎是最主要的。类风湿性关节炎(RA)是慢性关节变性疾病，其特征在于关节结构的炎症和破坏。当疾病未受抑制时，由于关节功能性的丧失导致实质性的失能和疼痛，甚至过早死亡。因此，RA治疗的目的不仅在于延缓疾病，而且在于获得减轻，从而终止关节破坏。除了疾病结果的严重性，高度普遍的RA(全球~0.8%的成年人受到困扰)意味着很高的社会经济冲击。(关于RA的综述，参见 Smolen 和 Steiner (2003) ;Lee 和 Weinblatt (2001) ;Choy 和 Panayi (2001)；O，Dell (2004)和 Firestein(2003))。
[0009]JAKl和JAK2涉及很多细胞因子和激素的细胞内信号转导，JAKl和/或JAK2抑制剂可以改善与任何这些细胞因子和激素相关的病变。因此，许多过敏、炎症和自身免疫疾病可能受益于使用本发明所述化合物的治疗，包括类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、幼年特发性关节炎、骨关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、组织纤维化、嗜酸性粒细胞炎症、食管炎(eosophagitis)、炎性肠病(例如克罗恩病，溃疡性结肠炎)、移植、移植物抗宿主病、银屑病、肌炎、银屑病关节炎、强直性脊柱炎、青少年特发性关节炎(juvenile ideopathicarthrits)、多发性硬化症(Kopf 等,2010)。
[0010]骨关节炎(也称为0A，或磨损关节炎)是最常见的关节炎形式，其特征在于关节软骨的损失，通常伴随骨肥大和疼痛。关于骨关节炎的深入综述，参见Wieland等人，(2005)。
[0011]骨关节炎难以治疗。目前，尚无法治愈，治疗集中于缓解疼痛和防止患病关节变形。常用的治疗包括应用非留体抗炎药(NSAID)。尽管对于骨关节炎的治疗，营养保健品例如软骨素和硫酸葡糖胺被确认是安全有效的选择，然而最近的临床试验表明这两种治疗不能降低与骨关节炎有关的疼痛(Clegg等人，2006)。
[0012]刺激合成代谢过程、阻断分解代谢过程或这两者的组合，可以使软骨稳定，并甚至可能逆转损伤，从而防止疾病的进一步恶化。已发现了矫正骨关节炎疾病期间出现的关节软骨损伤的治疗方法，但目前无一能原位和体内介导软骨再生。总而言之，目前尚没有有效的矫正骨关节炎疾病的药物。
[0013]Vandeghinste等人(W02005/124342)发现JAKl可以作为靶点，对它的抑制对于数种疾病(包括0A)的治疗可能具有相关性。小鼠中JAKl基因的剔除证实JAKl在发育过程中发挥必要的非冗余作用JAKl-/-小鼠在出生后24小时内死亡并且淋巴细胞发育严重受损。另外，JAKl-/-细胞不对或很少对应用II类细胞因子受体的细胞因子、应用gamma-c亚基用于信号传导的细胞因子受体和应用gpl30亚基用于信号传导的细胞因子受体家族反应(Rodig 等人，1998)。
[0014]多组参与了软骨细胞生物学中JAK-STAT的信号传导。Li等人(2001)指出制癌蛋白M通过活化JAK/STAT和MAPK信号传导途径而诱导初级软骨细胞中MMP和--ΜΡ3基因表达。Osaki等人(2003)指出软骨细胞中干扰素Y介导的胶原II抑制与JAK-STAT信号传导有关。ILl-β通过减少基质组分的表达和通过诱导胶原酶和诱导型一氧化氮合酶(N0S2)(其介导一氧化氮(NO)的产生)的表达而诱导软骨的分解代谢。Otero等人(2005)指出瘦蛋白和ILl-β协同诱导软骨细胞中NO的产生和N0S2mRNA的表达，并且指出这种作用可以被JAK抑制剂阻断。Legendre等人(2003)指出IL6/IL6受体诱导牛关节软骨细胞中软骨特异性基质基因胶原I1、软骨聚集蛋白聚糖核心和连接蛋白的下调，并且指出这种作用通过JAK/STAT信号传导介导。因此，这些观察表明JAK激酶活性在软骨体内稳态中起作用以及JAK激酶抑制剂具有治疗潜能。
[0015]JAK家族成员还与其它病症有关，包括骨髓增殖性障碍(O’ Sullivan等人，2007，Mol Immunol.44(10):2497-506)，其中在JAK2中鉴定出存在突变。这表明JAK、特别是JAK2的抑制剂还能用于治疗骨髓增殖性障碍。另外，JAK家族、特别是JAK1、JAK2和JAK3，与癌症、特别是白血病例如急性髓性白血病(O’ Sullivan等人，2007，Mol Immunol.44 (10):2497-506 ;Xiang 等人，2008, “ Identification of somatic JAKlmutations in patientswith acute myeloid leukemia(急性髓性白血病症者中体JAKl突变的鉴定)”Blood第一版文章,在线发表于2007年12月26日；D0I10.1182/blood-2007-05-090308)和急性淋巴细胞白血病(Mullighan等人,2009)或实体瘤例如子宫平滑肌肉瘤(Constantinescu等人，2007, Trends in Biochemical Sciences33 (3): 122-131)、前列腺癌(Tam 等人，2007,British Journal of Cancer, 97, 378-383)相关。这些结果表明 JAK、特别是 JAKl 和 / 或JAK2的抑制剂还可以用于治疗癌症(白血病和实体瘤，例如子宫平滑肌肉瘤、前列腺癌)。
[0016]另外，Castleman病、多发性骨髓瘤、系膜增殖性肾小球肾炎、银屑病和卡波西肉瘤可能归因于细胞因子IL-6的分泌过多，IL-6的生物学效应是通过细胞内JAK-STAT信号传导介导的(Tetsuji Naka, Norihiro Nishimoto 和 Tadamitsu Kishimoto, ArthritisRes2002，4(suppl3):S233_S242)。该结果表明，JAK的抑制剂还可以用于治疗所述疾病。
[0017]目前的治疗不令人满意，因此仍然需要鉴定出其他的化合物，所述化合物可用于治疗炎症性病症、自身免疫疾病、增殖性疾病、过敏、移植排斥、涉及软骨更新受损的疾病、先天软骨畸形，和/或与IL-6或干扰素的分泌过多相关的疾病，例如骨关节炎和类风湿性关节炎，尤其是类风湿性关节炎。因此，本发明提供化合物、它的制备方法和包含本发明化合物以及合适药物载体的药物组合物。本发明还提供本发明化合物在制备用于治疗炎症性病症、自身免疫疾病、增殖性疾病、过敏、移植排斥、涉及软骨更新受损的疾病、先天软骨畸形、和/或与IL-6或干扰素的分泌过多相关的疾病例如骨关节炎和类风湿性关节炎尤其是类风湿性关节炎的药物中的用途。
[0018]发明概沭
[0019]本发明是基于这样一个发现:本发明化合物能作为JAK抑制剂，用于治疗炎症性病症、自身免疫疾病、增殖性疾病、过敏、移植排斥、涉及软骨更新受损的疾病、先天软骨畸形和/或与IL6或干扰素分泌过多相关的疾病。在一个具体方面中，本发明化合物是JAKl和/或JAK2的抑制剂。本发明还提供了生产所述化合物的方法、包含所述化合物的药物组合物和通过施用本发明化合物治疗炎症性病症、自身免疫疾病、增殖性疾病、过敏、移植排斥、涉及软骨更新受损的疾病、先天软骨畸形和/或与IL6或干扰素分泌过多相关的疾病的方法。
[0020]因此，在本发明的第一方面，提供式(I)的本发明化合物:
[0021]
【权利要求】
1.式I化合物或其药学上可接受的盐、或溶剂化物、或药学上可接受的盐的溶剂化物、或生物活性代谢物:
2.药物组合物，其包含药学上可接受的载体和药用有效量的权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其还包含其他的治疗剂。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，或根据权利要求2或3所述的药物组合物，其用于医药。
5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，或根据权利要求2或3所述的药物组合物在制备药物中的用途。
6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，或根据权利要求2或3所述的药物组合物，其用于治疗或预防过敏、炎症性病症、自身免疫疾病、增殖性疾病、移植排斥、涉及软骨更新受损的疾病、先天软骨畸形和/或与IL6或干扰素分泌过多相关的疾病。
7.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，或根据权利要求2或3所述的药物组合物在制备用于治疗或预防过敏、炎症性病症、自身免疫疾病、增殖性疾病、移植排斥、涉及软骨更新受损的疾病、先天软骨畸形和/或与IL6或干扰素分泌过多相关的疾病的药物中的用途。
8.用于治疗或预防过敏、炎症性病症、自身免疫疾病、增殖性疾病、移植排斥、涉及软骨更新受损的疾病、先天软骨畸形和/或与IL6或干扰素分泌过多相关的疾病的方法，所述方法包括施用足够使所述治疗或预防有效的量的权利要求1任一的化合物或其药学上可接受的盐，或者根据权利要求2或3的药物组合物。
9.根据权利要求8所述的方法，其中将根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，或根据权利要求2所述的药物组合物，与其他治疗剂联合施用。
10.根据权利要求3所述的药物组合物或者根据权利要求9所述的方法，其中所述其他治疗剂是用于治疗或预防下列疾病的物质:过敏、炎症性病症、自身免疫疾病、增殖性疾病、移植排斥、涉及软骨更新受损的疾病、先天软骨畸形和/或与IL6或干扰素分泌过多相关的疾病。
11.根据权利要求6所述的化合物，或根据权利要求7所述的化合物的用途，根据权利要求8所述的方法，或根据权利要求10所述的药物组合物，其中所述自身免疫疾病选自COPD、哮喘、系统性红斑狼疮、I型糖尿病、银屑病关节炎、强直性脊柱炎、幼年特发性关节炎和炎性肠病。
12.根据权利要求6所述的化合物，或根据权利要求7所述的化合物的用途，根据权利要求8所述的方法，或根据权利要求10所述的药物组合物，其中所述炎症性病症选自风湿性关节炎、骨关 节炎、哮喘和炎性肠病。
【文档编号】A61P19/02GK103492385SQ201280020639
【公开日】2014年1月1日 申请日期:2012年4月26日 优先权日:2011年4月28日
【发明者】C·J·M·梅内特, A·J·霍奇斯, H·D·维特尔 申请人:加拉帕戈斯股份有限公司