专利名称：具有免疫调节活性的化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及化合物治疗由细胞因子包括但不限于与NFkB活动过强相关或不相关的肿瘤坏死因子(TNF) α、白介素( υ β、IL-10介导的自身免疫疾病、慢性炎症、免疫介导的疾病、病理性病症和可经抑制细胞因子包括但不限于TNF-α ,TNF-β ,IL-1 β和IL-10和/或NFkB激活治疗或缓解的病理性病症的用途。
背景技术：
对涉及自身免疫疾病、慢性炎症或其它免疫诱发的疾病的发作的免疫致病途径的更好的了解，使得可确定细胞因子，例如，TNF-α、TNF-β、IL-1 β、IL-12、IL-18和IFN-y在T-细胞诱发的自身免疫疾病中所起的关键作用。尤其是，在类风湿性关节炎的发病机理中，预见到TNF-α的关键致病作用的实验证据已经作为特定的抑制剂被成功地转化到临床阶段，即中和性单克隆抗体[英夫利昔单抗，Humana]和TNF受体融合蛋白[Embrel]目前被批准用于治疗RA患者 。双盲临床研究已经证明，TNF的中和作用可完全消除初期的炎症。与消炎的乙酰水杨酸相比，特定的TNF-α抑制剂可预防炎症。首先，治疗患有晚期疾病的患者。一旦药物治疗取得非常有益的成功，医师就开始治疗早期疾病的患者。目前，正用抗-TNFa药物治疗其它自身免疫疾病，包括克罗恩氏病和银屑病。然而，特定TNF-抑制剂的制备是复杂和昂贵的。而且，抗-TNF抑制剂只能胃肠外给药，且它们的长期使用可能涉及发展成肺结核的较大风险。为发现抑制内生TNF和可能的其它细胞因子，包括IFN- y、IL_1、IL-12、IL-18或其它细胞因子的合成和/或作用的可口服小化合物，特异性TNF-抑制剂对类风湿性关节炎、克罗恩氏病和银屑病的有益作用的示范已经产生效果。自身免疫疾病是免疫诱发的疾病，可根据被进攻的器官，根据被自身抗体或T-细胞诱发的进攻机理和往往被细胞因子介导的慢性炎症过程的发展对其定义。累积的证据表明，自身免疫现象是动脉粥样硬化、精神病学疾病精神分裂症、癫痫症、秃发、消化性溃疡病和其它疾病的重要致病原因。自身免疫疾病可影响一切器官或组织。有影响神经系统的自身免疫疾病，例如，多发性硬化。这种严重的疾病损坏大脑并导致麻痹。影响神经系统的其它自身免疫疾病有重症肌无力和格-巴二氏综合征。重症肌无力这种病的特征在于肌肉极其虚弱，其中从神经向肌肉传送电脉冲的受体被坏。没有传送，就没有肌肉收缩，并因而发展成肌肉虚弱。在感染或接种后，可能发生格-巴二氏综合征。有影响关节的的自身免疫疾病，例如，狼疮和导致关节畸形的类风湿性关节炎。最终，有损坏心脏、肾和肺的自身免疫疾病。
发明内容
已经公开作为磷酸二酯酶型IV的抑制剂(US 5716967)、纤维蛋白原受体拮抗剂(US 5849736)、TNF释放抑制剂(US 6114367)和作为巨噬细胞迁移抑制因子(MIF)拮抗剂(W0 02/100332)的异嗯唑啉化合物。目前已经发现，不同于US 5716967、US 5849736和W002/100332中所公开的那些在苯环的对位无羟基或烷氧基的式I化合物抑制IL-1 β ,TNF- α和IL-10合成和预防NFkB激活。
权利要求
1.3-苯基-4，5- 二氢-5-异fg唑乙酸、3-苯基-5-异OS唑乙酸和它们的药学上可接受的盐在制备治疗肿瘤坏死因子介导的免疫病理学病症和可经抑制白介素-10 (IL-10)治疗或缓解的疾病的药物中的用途。
2.根据权利要求1的用途，其中所述化合物为3-苯基-4，5-二氢-5-异I 唑乙酸或其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1的用途，其中所述化合物为3-苯基-5-异囉唑乙酸或其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求1-3中任一项的用途，其中所述疾病选自人的免疫性炎症、自身免疫性和感染性疾病。
5.根据权利要求1-3中任一项的用途，其中所述疾病选自胸膜炎、关节炎、皮炎、糖尿病、自身免疫性疾病和结肠炎。
6.根据权利要求1-3中任一项的用途，其中所述疾病为结肠炎。
7.根据权利要求1-3中任一项的用途，其中所述疾病为糖尿病。
8.根据权利要求1-3中任一项的用途，其中所述疾病为皮炎。
9.根据权利要求1-3中任一项的用途，其中所述疾病为关节炎。
10.根据权利要求1-3中任一项的用途，其中所述疾病为自身免疫性疾病。
11.根据权利要求1-3 中任一项的用途，其中所述疾病为胸膜炎。
全文摘要
本发明涉及具有免疫调节活性的化合物，以及式I化合物在制备用于治疗肿瘤坏死因子介导的、可经抑制白介素-10(IL-10)治疗或缓解的免疫病理学病症和疾病的药物中的用途，I中，R1-5表示1-5个独立选自氢、硝基、氰基、C1-C3-烷基、卤素、羧基、氨基、三氟代甲基、羟基、C1-C3-烷氧基的取代基，X是氢、卤代基、N3、SH、=O、=CH2、任选被上述R1-5取代的芳环(优选苯环)、氨基、单或双取代氨基，其中的取代基选自任选被上述R1-5基团取代的C1-C4烷基、苯基或苄基，Y是氢、烷基C1-C4、氨基或式-(CH2)0-1A基团，其中A是任选被上述R1-5个基团取代的芳环优选苯环，前提是当X和Y是氢是，R1-5不能表示4-羟基或4-烷氧基。
文档编号A61P3/10GK103156845SQ20131000628
公开日2013年6月19日 申请日期2006年3月14日 优先权日2005年3月15日
发明者F.尼科莱蒂 申请人:翁科诺克斯有限公司