吡啶骈环类化合物及其制备方法、其药物组合物和用途
【专利摘要】本发明提供了一类由通式Ⅰ所示的3-羟基-4,5-骈环-6-取代-吡啶类化合物或其药学上可接受的盐，其中，环A为苯环；或含有1~3个选自N、O和S中的杂原子的五元或六元杂芳环。本发明还提供了通式Ⅰ所示化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗由逆转录病毒整合酶介导的疾病的药物中的用途，以及一种包含通式Ⅰ所示化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。通式Ⅰ
【专利说明】吡啶骈环类化合物及其制备方法、其药物组合物和用途
【技术领域】
[0001]本发明涉及医药【技术领域】，具体一种涉及吡啶骈环类化合物及其制备方法、含该类化合物的药物组合物和用途，该类化合物可作为HIV-1整合酶抑制剂。
【背景技术】
[0002]HIV病毒为逆转录病毒，它侵入人体细胞需要经过吸附、融合、逆转录、整合、表达和组装这几个重要的过程。其中，整合是由整合酶催化的病毒DNA与宿主细胞DNA相连接的过程，整合酶是HIV-1病毒复制所必需的酶，而人体细胞没有与之功能相对应的组分，这使其成为抗HIV-1药物的理想靶点之一。2007年Merk公司的整合酶抑制剂Raltegravir的上市也证明了 HIV-1整合酶是一个有效的药靶。
[0003]HIV-1整合酶(HIV-1IN)是由病毒的3’端pol基因编码、共含288个氨基酸的蛋白质，其功能结构主要分为三个区域:N端区、催化核心区、C端区。该酶主要催化两个反应:病毒DNA的3’端切除反应及链转移反应。其先特异性地在病毒DNA的LTR3’-末端各切掉两个核苷酸，使其暴露出3’-CA末端后与病毒DNA形成整合前复合物(PIC)，移位进入细胞核。在细胞核内，整合酶再随机切割宿主细胞DNA产生一个交错切口，然后将病毒DNA缺损的3’端与宿主DNA的5’端经酯交换反应连接。
[0004]在整合过程中，二价金属离子如Mg2+、Mn2+是整合酶发挥催化功能所必须的辅因子。到目前为止，研究的最多的方法是通过设计一类能够螯合金属离子的化合物，与整合酶竞争性的螯合金属离子，使其丧失催化活性，从而达到抑制的目的。此外，由于HIV病毒具有高度变异性，为了避免交叉耐药性，研究者们也在努力寻找整合酶上新的位点，主要包括抑制整合酶的多聚化，抑制整合酶与宿主细胞辅因子结合等。本发明中的化合物涉及整合酶上的这三个抑制位点，下面对此分别介绍。
[0005](I)HIV-1整合酶催化核心区的DDE序列是高度保守的，具体为D64，D116，E152，被称为催化三脚架(Catalytic triad)。这三个氨基酸是整合酶催化整合过程的关键氨基酸，其催化3’-加工(3’-P)和链转移(ST)过程都需要二价金属离子的辅助。因此，可以设计一类化合物，竞争性的螯合金属离子，使整合酶丧失活性。
[0006](2) HIV整合酶参与催化3’_P过程时的活化状态为二聚体，参与催化ST过程时的活化状态为四聚体，因此，可以设计一类化合物，抑制整合酶形成多聚体，从而达到抑制其催化活性的目的。
[0007](3) LEDGF/p75 (lens epithelium-derived growth factor p75)即晶状表皮衍生生长因子p75或者称为转录共活化子p75 (transcriptional co-activator p75)是宿主细胞中的一个60kDa的蛋白。突变实验以及LEDGF/p75敲除实验等证明其在HIV-1病毒的整合过程中发挥了重要的作用。研究发现，LEDGF/p75的C端IBD部位与病毒整合酶CCD结合，N端PffffP部位与宿主细胞染色体相结合，从而在病毒整合酶与宿主细胞之间起到一个桥梁作用，介导整合过程的完成。由于存在与现有药物不同的作用机制，近年来，阻断整合酶-LEDGF/p75的结合成为一个越来越引人关注的新靶标。[0008]本发明中的化合物涉及以上三个结合位点，有些化合物同时具有多重抑制活性，为多靶点的整合酶抑制剂。抗病毒活性实验证明，一些能与整合酶的这些位点结合、在体外表现出HIV-1整合酶抑制活性的化合物能有效的抑制病毒对宿主细胞的侵害。综上所述，本发明主要介绍芳环或杂芳环并吡啶类化合物及其制备方法和在抑制逆转录病毒领域的应用，所诉逆转录病毒为HIV、HBV或HCV等。
【发明内容】
[0009]本发明人对具有HIV-1整合酶抑制活性的化合物进行深入的研究，设计和合成了具有通式I所示的化合物。测试结果表明，这些化合物是中等到强效的Hiv-1整合酶抑制剂，而且其中很多化合物具有细胞内的抗HIV-1病毒活性，可作为HIV-1整合抑制剂，并可能发展为抗艾滋病药物，在此基础上完成了发明。
[0010]因此，本发明的目的是提供如结构通式I所示的吡啶类化合物以及芳环或杂芳环并吡啶类化合物或其药学上可接受的盐。
[0011]本发明的另一目的是提供上述化合物的制备方法。
[0012]本发明的又一目的是提供上述化合物或其在药学上可接受的盐作为整合酶抑制剂，在制备治疗由包括HIV-1整合酶在内的多种逆病毒整合酶介导的疾病的药物中的应用。
[0013]本发明的还一目的是提供一种包含治疗有效量的一种或多种通式I所示化合物或其在药学上可接受的盐的药物组合物。
[0014]在本发明的第一方面，提供了一类由通式I所示的3-羟基-4，5-骈环-6-取代-吡啶类化合物或其药学上可接受的盐。
[0015]
【权利要求】
1.一类由通式I所示的3-羟基-4，5-骈环-6-取代-吡啶类化合物或其药学上可接受的盐
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中， 环A为苯环；或者含有f 3个选自N、O和S中的杂原子的五元或六元杂芳环； X是N或O，其中，当X为O时，R1不存在； L为键、C1-C6亚烷基或C2-C6不饱和亚烃基； R1为氢或C1-C6烷基； R2为氢、羟基、未取代或取代的C1-C8烷基、未取代或取代的C6-C12芳基、未取代或取代的C4-Cltl杂芳基、未取代或取代的C3-Cltl杂环基，所述杂芳基或杂环基包含1-3个选自N、O和S中的杂原子；所述取代基为卤素、硝基、羟基、氰基、三氟甲基、未取代或者由叔丁氧羰基取代的氣基； R4为氢、卤素、羟基、巯基、-CF3、-CN、-N02、羧基X1-C8烷基、未取代或被1-3个各自独立的取代基取代的C6-C12芳基、未取代或被1-3个各自独立的取代基取代的C4-Cici杂芳基、未取代或被1-3个各自独立的取代基取代的C3-Cltl杂环基、或者
3.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物如以下通式II所示；
4.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中， 在通式II中， X为N、0，其中，当X为O时，R1不存在； L为键或C1-C4亚烷基； R1为氢、C1-C4烷基； R2为氢、羟基、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C6-Cltl芳基、未取代或取代的C4-C8杂芳基、未取代或取代的C3-C8杂环基，所述杂环基包含1-3个选自N、O和S中的杂原子；所述取代基为卤素、硝基、羟基、氰基、三氟甲基、未取代或者由叔丁氧羰基取代的氨基； R4为氢、卤素、羟基、-CF3、-CN、-NO2、羧基、C1-C4烷基、未取代或被1-3个各自独立的取代基取代的C6-Cltl芳基、未取代或被1-3个各自独立的取代基取代的C4-C8杂芳基、未取代或
被1-3个各自独立的取代基取代的C3-C8杂环基、或
5.根据权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中， 在通式II中， X为N; L为键或C1-C4亚烷基； R1为氢； R2为氢、羟基、未取代或取代的C1-C4烷基、未取代或取代的苯基、未取代或取代的吲哚基；所述取代基为卤素、或未取代或者由叔丁氧羰基取代的氨基；R4为氢；卤素；羧基；未取代或被1-3个各自独立的卤素、羟基、甲氧基、氨基甲基取代的苯基；或者
6.根据权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物或其药学上可接受的盐为
7.—种药物组合物，其含有治疗有效量的选自权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐中的一种或多种以及药学上可接受的载体。
8.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗由逆转录病毒整合酶介导的疾病的药物中的用途。
9.根据权利要求8所述的用途，其中，所述逆转录病毒为HIV、HBV或HCV。
【文档编号】A61K31/4375GK104003986SQ201310057501
【公开日】2014年8月27日 申请日期:2013年2月22日 优先权日:2013年2月22日
【发明者】龙亚秋, 张凤华, 黄少胥, 郑永唐 申请人:中国科学院上海药物研究所