泮托拉唑钠冻干制剂及其制备方法
【专利摘要】本发明涉及泮托拉唑钠冻干制剂及其制备方法。该冻干制剂由泮托拉唑钠原料溶于注射用水后，用pH值调节剂调节pH值为9.5~11.5后经冻干工艺制备得到。由于泮托拉唑钠为碱性药物，在酸性或中性条件下不稳定，API非常容易发生氧化或降解，导致有关物质会上升。本发明在制备过程中首先将注射用水冷却，然后充分充氮后加入金属螯合剂，调节pH值后再加入原料泮托拉唑钠，充分保障泮托拉唑钠在制备过程中不被氧化或降解，极大地提高了泮托拉唑钠冻干制剂的稳定性，降低有关物质的含量。
【专利说明】泮托拉唑钠冻干制剂及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及泮托拉唑钠冻干制剂及其制备方法。
【背景技术】
[0002]泮托拉唑(Pantoprazole)是继奥美拉唑、兰索拉唑之后在全球第3个上市的质子泵抑制剂。该药具有较高的选择性和生物利用度，在临床治疗中以高度的安全性受到医生和患者的认可。泮托拉唑于1994年10月由德国百克顿(Byk Gulden)大药厂在南非首次上市。泮托拉唑是一种二烷基吡啶基苯并咪唑化合物，临床用于十二指肠溃疡、胃溃疡、卓艾氏综合征以及缓解中至重度反流性食管炎，其优势在于治愈率高、治愈速度快。泮托拉唑钠药理作用机理与特点:泮托拉唑钠是选择性的质子泵抑制剂，服用后可在胃粘膜壁细胞的小管膜中聚集，并转换成有活性的代谢产物-亚磺酰胺。该活性物质可抑制刺激胃壁细胞分泌胃酸的H+/K+-ATP酶，而发挥抑酸的作用。泮托拉唑钠即可降低胃酸的基础水平，又可减少饭后胃酸的分泌。夜间及24hr胃酸分泌，使H+减少90%以上，24hr保持胃内pH≥4，泮托拉唑钠在弱酸环境下比奥美拉唑和兰索拉唑更为稳定，其生物利用度比奥美拉唑提高7倍。对胃的壁细胞的选择性更专 一。
[0003]在现有技术的泮托拉唑钠冻干制剂，与本发明相关的专利如下:
CN1235018公开了一种泮托拉唑钠冻干粉针剂及其制备方法，所述的针剂为不含结晶水的冻干粉针剂，pH值在9~12.5之间，组成包括泮托拉唑钠、冻干粉支持剂、金属离子络合剂和PH调节剂，重量份数为泮托拉唑钠1份；冻干粉支持剂I~5份；金属离子络合剂
0.05~2份。上述配方过滤除炭，除菌，灌装；首先预冻至-55~-35°C，保温I~4小时，开始抽真空，在15~30小时内，将温度升至10~50°C，继续保持真空3~10小时；充氮保藏，即得到冻干粉针剂。
[0004]CN101011397公开了一种泮托拉唑钠冻干粉针剂及其制备方法，所述的泮托拉唑钠冻干粉针剂，PH值为9.5-11.5，其配方包括下述重量份数比的组分:泮托拉唑钠1份，支持剂0.5-1份，弱酸强碱盐0-0.06份，无机碱适量。其制备方法包括以下步骤:1)按下述重量份数配比取料:支持剂0.5-1份，弱酸强碱盐0-0.06份，泮托拉唑钠1份；2)将支持剂和弱酸强碱盐用注射用水溶解，用无机碱调pH值至9.5-11.5，加入泮托拉唑钠，溶解后用无机碱调PH值至9.5-11.5 ；3)过滤；4)冻干，得到泮托拉唑钠冻干粉针剂。所述粉针适用于消化性溃疡出血、非留体类抗炎药引起的急性胃黏膜损伤和应激状态下溃疡大出血等疾病。CN1679563公开了一种泮托拉唑钠冻干粉针剂，按重量份数计，其组成包括:泮托拉唑钠1份，赋形剂0-0.125份，弱酸强碱盐0.075-0.125份，依地酸二钠0.025-0.0375份，无机碱适量。但是，上述粉针加入辅料过多，有可能引起未知副作用，存在较大的安全隐患。而且泮托拉唑钠是一种泮托拉唑钠为白色或类白色结晶性粉末，为其外消旋体水溶液稳定性呈PH依赖性，降解速率随pH的减小而加快。泮托拉唑钠为碱性药物，在酸性或中性条件下不稳定，API非常容易发生氧化或降解，导致有关物质会上升。
【发明内容】
[0005]本发明的目的在于提供一种安全性好、稳定性好的泮托拉唑钠冻干制剂。
[0006]本发明的另一目的在于提供一种制备过程简单，成品有关物质少的泮托拉唑钠冻干制剂的制备方法。
[0007]为了解决【背景技术】中存在的问题，实现上述发明目的，本发明采用了如下技术方案:
泮托拉唑钠冻干制剂，该冻干制剂由泮托拉唑钠原料溶于注射用水后，用PH值调节剂调节PH值为9.5~11.5后经冻干工艺制备得到。
[0008]所述的泮托拉唑钠冻干制剂，包括金属螯合剂，且泮托拉唑钠和金属螯合剂的重量比为1:0.5~1.5。
[0009]所述的金属螯合剂为甘露醇、柠檬酸钠中的一种或两种混合。
[0010]所述的PH调节剂为氨丁三醇、葡甲胺、磷酸钠中的一种或多种混合。
[0011]本发明还公开了泮托拉唑钠冻干制剂的制备方法包括如下步骤:
(1)首先将注射用水冷却至1(T15°C，再充入氮气，充分充氮气后加入金属螯合剂，再加入PH调节剂调节PH值至9.5~11.5 ； (2)称取原料泮托拉唑钠，加入到上述注射用水中，搅拌均匀；
(3)过滤除菌;
(4)分装在西林瓶中，置于冷冻干燥设备中冷冻干燥即得。
[0012]步骤(3)过滤除菌的滤膜孔径为0.22um。
[0013]由于泮托拉唑钠为碱性药物，在酸性或中性条件下不稳定，API非常容易发生氧化或降解，导致有关物质会上升。本发明在制备过程中首先将注射用水冷却，然后充分充氮后加入金属螯合剂，调节PH值后再加入原料泮托拉唑钠，充分保障泮托拉唑钠在制备过程中不被氧化或降解，极大地提高了泮托拉唑钠冻干制剂的稳定性，降低有关物质的含量。
【具体实施方式】
[0014]下面通过具体实施例对本发明做进一步的说明，但本发明的保护范围并不为实施例所限。
[0015]实施例1:制备100瓶泮托拉唑钠冻干粉针剂，采用如下物料。
[0016]泮托拉唑钠 4000mg (以泮托拉唑计)
甘露醇4000mg
磷酸钠PH调节剂，调到ρΗΙΟ.5-10.8
注射用水100mL
氮气适量
制成100瓶
制备方法:(I)首先将注射用水冷却至10°C，再充入氮气，充分充氮气后加入金属螯合剂甘露醇，再加入PH调节剂磷酸钠调节PH值至10.5 ；
(2)称取原料泮托拉唑钠，加入到上述注射用水中，搅拌均匀；
(3)过滤除菌，过滤除菌的滤膜孔径为0.22um ；
(4)分装在西林瓶中，置于冷冻干燥设备中冷冻干燥即得；注射用泮托拉唑钠冻干工艺参数表
【权利要求】
1.泮托拉唑钠冻干制剂，其特征在于该冻干制剂由泮托拉唑钠原料溶于注射用水后，用PH值调节剂调节PH值为9.5~11.5后经冻干工艺制备得到。
2.根据权利要求1所述的泮托拉唑钠冻干制剂，其特征在于包括金属螯合剂，且泮托拉唑钠和金属螯合剂的重量比为1:0.5^1.5。
3.根据权利要求2所述的泮托拉唑钠冻干制剂，其特征在于所述的金属螯合剂为甘露醇、柠檬酸钠中的一种或两种混合。
4.根据权利要求1所述的泮托拉唑钠冻干制剂，其特征在于所述的PH调节剂为氨丁三醇、葡甲胺、磷酸钠中的一种或多种混合。
5.根据权利要求1-4任何一项所述的泮托拉唑钠冻干制剂的制备方法，其特征在于包括如下步骤: (1)首先将注射用水冷却至10-15°C，再充入氮气，充分充氮气后加入金属螯合剂，再加入PH调节剂调节PH值至9.5~11.5 ； (2)称取原料泮托拉唑钠，加入到上述注射用水中，搅拌均匀； (3)过滤除菌; (4)分装在西林瓶中，置于冷冻干燥设备中冷冻干燥即得。
6.根据权利要求5所述的泮托拉唑钠冻干制剂的制备方法，其特征在于步骤(3)过滤除菌的滤膜孔径为0.22um。
【文档编号】A61P1/04GK104000786SQ201310057017
【公开日】2014年8月27日 申请日期:2013年2月25日 优先权日:2013年2月25日
【发明者】范敏华, 寇爱国, 夏险峰, 周学来 申请人:杭州赛利药物研究所有限公司, 海南普利制药股份有限公司, 浙江普利药业有限公司