一种紫杉醇载药微球的制备方法
【专利摘要】本发明属于药用材料制备【技术领域】，具体为一种紫杉醇载药微球的制备方法。利用聚乙二醇与己内酯开环聚合形成三嵌段哑铃型共聚物，再藉由此共聚物与紫杉醇利用乳化挥发法合成载药微球。本发明方法工艺简单，成本低；得到的载药微球具有良好的包封率和良好的体外释放能力。
【专利说明】一种紫杉醇载药微球的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药用材料制备【技术领域】，具体的说，涉及一种紫杉醇载药微球的制备 方法。
【背景技术】
[0002] 微球作为新型药物载体，是以淀粉、壳聚糖、聚乳酸、明胶等材料制成的球状载体 给药系统，微球中的药物分散或包埋在材料中而形成球状实体，它可载运活性分子至恶性 肿瘤组织和人体器官，然后在靶器官内控制释药，不仅可以减少药物的多种不良反应，还可 以提高药物的选择性和治疗指数。
[0003] 微球制剂是指将药物与适宜的载体通过微囊化技术制得微球，再按临床不同的给 药途径与用途制成的各种制剂。具有能及时释放药物、维持较高血药浓度或靶器官浓度，给 药途径多样化、疗效特久、安全等优点。这类制剂的开发与应用，对于发展缓释与靶向给药 系统由重要意义。
[0004] 紫杉醇（Paclitaxel)是可以由红豆杉属植物紫杉的树干和树皮中萃取出之天然 抗癌药物。在临床上已被用于治疗多种癌症，如乳腺癌、子宫癌和白血病等等。然而，由于 紫杉醇的水溶性差以及在动物体内半衰期短等缺点，于临床应用时必需用聚氧乙烯蓖麻油 和乙醇作为助溶剂，以提高紫杉醇在水性溶液中的溶解度。但有研究指出此种聚氧乙烯蓖 麻油助溶剂会导致各种严重的副作用，例如超敏性、肾毒性、神经毒性和心脏毒性。近年来， 为避免使用助溶剂并实现药物的可控释放，提出了多种投药方式，如聚合物微球、微脂囊、 胶束、环糊精和药物前体等等以增加其水溶性，减少副反应。其中，聚合微球是此【技术领域】 所研究的议题之一。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的在于提供一种紫杉醇载药微球的制备方法，该方法工艺简单，成本 低，具有良好的应用前景。
[0006] 本发明提供的一种紫杉醇载药微球的制备方法，包括以下步骤：
[0007] (1)在无水无氧条件下，将己内酯和大分子引发剂加入到聚合瓶中；再将催化剂溶 液加入聚合瓶中进行聚合，聚合的时间为10-48小时，聚合温度为120-150°C ;待反应完成 之后，产物利用极性溶剂溶解再用低极性溶剂进行沉淀；将过滤后的固体置于真空干燥，即 可得到固体哑铃型嵌段共聚物。
[0008] (2)将乳化剂水溶液加入烧杯，向其中加入溶有上述嵌段共聚物和紫杉醇的有机 溶液，搅拌，使得形成至少一乳滴且分散于水相中；有机溶剂挥发，固化，洗涤得到紫杉醇载 药微球。
[0009] 本发明中，步骤（1)中的大分子引发剂是具有不同摩尔数的羟基的引发剂。
[0010] 本发明中，步骤（1)中的大分子引发剂为端树枝化聚乙二醇大分子。
[0011] 本发明中，步骤（1)中的大分子引发剂为PEG-G1-(0H)4、PEG-G2-(0H)8、 PEG-G3- (OH) 16 或者 PEG-G4- (OH) 32。
[0012] 本发明中，步骤（1)中的催化剂为辛酸亚锡、辛酸镁、氯化亚锡、二乙基锌、氯化锌 或者三乙基铝，用量为反应物总重量的0.05-3%。催化剂的溶液为甲苯、二氯甲烷、氯仿或四 氢呋喃溶液。
[0013] 本发明中，步骤（1)中的极性溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷或者四氢呋喃；低极性 溶剂为乙醚、石油醚、环己烷或者正己烷。
[0014] 本发明中，步骤（1)得到的嵌段共聚物的重均分子量在8000-250000之间。
[0015] 本发明中，步骤（2)中乳化为脂肪醇硫酸酯类。
[0016] 本发明中，步骤（2)中乳化剂为月桂醇硫酸钠或十二烷基硫酸钠。
[0017] 本发明中，步骤（2)中的有机溶液为二氯甲烷或者氯仿溶液。
[0018] 本发明中，步骤（2)中的搅拌为机械搅拌或磁力搅拌。
[0019] 本发明中，步骤（2)得到的紫杉醇载药微球的粒径D5(l为3-200 μ m。
[0020] 本发明方法工艺简单，成本低。得到的载药微球具有良好的包封率和良好的体外 释放能力。
【具体实施方式】
[0021] 实施例1
[0022] (1)无水无氧条件下，将20g己内酯和30gPEG-Gl_(0H)4加入到聚合瓶中，；再将 溶有25mg辛酸亚锡的甲苯溶液（Olwt%)加入到聚合瓶中，在130°C温度下，聚合24小时； 待反应完成之后，产物利用氯仿溶解，再用石油醚进行沉淀；将过滤后的固体置于真空干燥 24h，得到固体哑铃型嵌段共聚物，重均分子量Mw=9300。
[0023] (2)将0. lg月桂醇硫酸钠乳化剂水溶液30mL加入烧杯，向其中加入溶有15g上述 15g嵌段共聚物和lg紫杉醇的二氯甲烷溶液200mL，机械搅拌（2000r/h)，再在室温下让二 氯甲烷挥发，固化，用乙醇洗涤得到紫杉醇载药微球，其粒径D 5(l为60 μ m。
[0024] (3)测试载药微球的载药量和包封率
[0025] 先取用10mg的紫杉醇载药微球，然后加入100mL的无水乙腈，利用紫外光光谱仪 检测其峰面积（peak area)，再藉由紫杉醇的标准曲线以计算该载药量，结果显示，该实施 例制备得到的载药微球的载药量为20. 4%，包封率为65. 2%。
[0026] (4)测试载药微球的体外释放行为
[0027] 取5mg紫杉醇载药微球分散于20mLPBS中，将其放入透析袋，再将透析袋放入80mL 的PBS缓冲液中，然后再让与37°C的恒温空气浴振荡器中，每隔一定的时间，取5mL透析袋 外的释放液，并同时补充5mL新鲜的PBS缓冲液，以保持恒定的体积；对取出的释放液通过 紫外光谱仪测试，绘制出药物释放曲线，结果：其在开始的三天释放量为22%，而后线性释 放，到十五天时，释放量为73%。
[0028] 实施例2
[0029] (1)无水无氧条件下，将20g己内酯和60gPEG-Gl_(0H)32加入到聚合瓶中，；再将 溶有2. 4g氯化亚锡的二氯甲烷溶液（Olwt%)加入到聚合瓶中，在150°C温度下，聚合10小 时；待反应完成之后，产物利用二氯甲烷溶解，再用乙醚进行沉淀；将过滤后的固体置于真 空干燥24h，得到固体哑铃型嵌段共聚物，重均分子量Mw=16000。
[0030] (2)将0. 15g十二烷基硫酸钠乳化剂水溶液40mL加入烧杯，向其中加入溶有上述 18g嵌段共聚物18g和lg紫杉醇lg的二氯甲烷溶液200mL，机械搅拌（2000r/h)，再在室温 下让二氯甲烷挥发，固化，用乙醇洗涤得到紫杉醇载药微球，其粒径D 5(l为98 μ m。
[0031] (3)测试载药微球的载药量和包封率
[0032] 同实施例1相同的方法进行测试，结果显示，该实施例制备得到的载药微球的载 药量为22. 4%，包封率为67. 2%。
[0033] (4)测试载药微球的体外释放行为
[0034] 同实施例1相同的方法进行测试，结果：其在开始的三天释放量为18%，而后线性 释放，到十五天时，释放量为67%。
[0035] 实施例3
[0036] (1)无水无氧条件下，将20g己内酯和60gPEG-Gl_(0H)32加入到聚合瓶中，；再将 溶有2. 4g氯化亚锡的二氯甲烷溶液（Olwt%)加入到聚合瓶中，在150°C温度下，聚合10小 时；待反应完成之后，产物利用二氯甲烷溶解，再用乙醚进行沉淀；将过滤后的固体置于真 空干燥24h，得到固体哑铃型嵌段共聚物，重均分子量Mw=16000。
[0037] (2)将0. 15g十二烷基硫酸钠乳化剂水溶液40mL加入烧杯，向其中加入溶有上述 18g嵌段共聚物和lg紫杉醇的二氯甲烷溶液200mL，机械搅拌（2000r/h)，再在室温下让二 氯甲烷挥发，固化，用乙醇洗涤得到紫杉醇载药微球，其粒径D 5(l为98 μ m。
[0038] (3)测试载药微球的载药量和包封率
[0039] 同实施例1相同的方法进行测试，结果显示，该实施例制备得到的载药微球的载 药量为22. 4%，包封率为67. 2%。
[0040] (4)测试载药微球的体外释放行为
[0041] 同实施例1相同的方法进行测试，结果：其在开始的三天释放量为18%，而后线性 释放，到十五天时，释放量为67%。
[0042] 实施例4
[0043] (1)无水无氧条件下，将26g己内酯和90gPEG-Gl_(0H)8加入到聚合瓶中，；再将溶 有2. 4g辛酸亚锡的二氯甲烷溶液（Olwt%)加入到聚合瓶中，在130°C温度下，聚合24小时； 待反应完成之后，产物利用二氯甲烷溶解，再用乙醚进行沉淀；将过滤后的固体置于真空干 燥24h，得到固体哑铃型嵌段共聚物，重均分子量Mw=l 10000。
[0044] (2)将0. 15g十二烷基硫酸钠乳化剂水溶液40mL加入烧杯，向其中加入溶有上述 20g嵌段共聚物和1. 5g紫杉醇的二氯甲烷溶液200mL，磁力搅拌，再在室温下让二氯甲烷挥 发，固化，用乙醇洗涤得到紫杉醇载药微球，其粒径D 5(l为200 μ m。
[0045] (3)测试载药微球的载药量和包封率
[0046] 同实施例1相同的方法进行测试，结果显示，该实施例制备得到的载药微球的载 药量为26. 4%，包封率为65. 2%。
[0047] (4)测试载药微球的体外释放行为
[0048] 同实施例1相同的方法进行测试，结果：其在开始的三天释放量为13%，而后线性 释放，到十五天时，释放量为61%。
【权利要求】
1. 一种紫杉醇载药微球的制备方法，其特征在于，具体步骤如下： (1) 在无水无氧条件下，将己内酯和大分子引发剂加入到聚合瓶中；再将催化剂溶液加 入聚合瓶中进行聚合，聚合的时间为10-48小时，聚合温度为120-150°c ;待反应完成之后， 产物利用极性溶剂溶解再用低极性溶剂进行沉淀；将过滤后的固体置于真空干燥，即可得 到固体哑铃型嵌段共聚物； (2) 将乳化剂水溶液加入烧杯，向其中加入溶有上述嵌段共聚物和紫杉醇的有机溶液， 搅拌，使得形成至少一乳滴且分散于水相中；有机溶剂挥发，固化，洗涤得到紫杉醇载药微 球。
2. 根据权利要求1所述的紫杉醇载药微球的制备方法，其特征在于：步骤（1)中所述大 分子引发剂是具有不同摩尔数的羟基的引发剂。
3. 根据权利要求1或2所述的紫杉醇载药微球的制备方法，其特征在于：步骤（1)中所 述大分子引发剂为端树枝化聚乙二醇大分子。
4. 根据权利要求3所述的紫杉醇载药微球的制备方法，其特征在于：步骤（1)中所述 大分子引发剂选自 PEG-G1-(OH) 4、PEG-G2-(OH) 8、PEG-G3-(OH) 16 或 PEG-G4-(OH) 32 中任意一 种。
5. 根据权利要求1所述的紫杉醇载药微球的制备方法，其特征在于：步骤（1)中所述催 化剂为辛酸亚锡、辛酸镁、氯化亚锡、二乙基锌、氯化锌或者三乙基铝；用量为反应物总重量 的0. 05-3% ;催化剂的溶液为甲苯、二氯甲烷、氯仿或四氢呋喃溶液。
6. 根据权利要求1所述的紫杉醇载药微球的制备方法，其特征在于：步骤（1)中所述极 性溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷或者四氢呋喃中任意一种或几种；所述低极性溶剂为乙醚、 石油醚、环己烷或者正己烷中任意一种或几种。
7. 根据权利要求1所述的紫杉醇载药微球的制备方法，其特征在于，步骤（2)中所述乳 化剂为脂肪醇硫酸酯类。
8. 根据权利要求1或7所述的紫杉醇载药微球的制备方法，其特征在于：步骤（2)中所 述乳化剂为月桂醇硫酸钠或十二烷基硫酸钠。
9. 根据权利要求1所述的紫杉醇载药微球的制备方法，其特征在于：步骤（2)中所述有 机溶液为二氯甲烷或者氯仿溶液。
【文档编号】A61K47/34GK104208025SQ201310210826
【公开日】2014年12月17日 申请日期:2013年5月30日 优先权日:2013年5月30日
【发明者】滕鑫, 顾晓军 申请人:上海珀理玫化学科技有限公司