取代的吡唑酮化合物及其使用方法和用途
【专利摘要】本发明提供一些新的取代的吡唑酮化合物，其药学上可接受的盐，及其药物制剂，用于调节蛋白激酶的活性，并调节细胞间或细胞内的信号响应。本发明同时也涉及包含本发明化合物的药物组合物，并使用该药物组合物治疗哺乳动物，特别是人类高增殖性疾病的方法。
【专利说明】取代的吡唑酮化合物及其使用方法和用途
[0001]本申请要求于2012年07月16日提交中国专利局、申请号为201210244755.7、发明名称为“取代的吡唑酮化合物及其使用方法和用途”的中国专利申请，于2013年04月03日提交中国专利局、申请号为201310116831.0、发明名称为“取代的吡唑酮化合物及其使用方法和用途”的中国专利申请，于2012年07月27日提交中国专利局、申请号为201210261615.0、发明名称为“取代的吡唑酮化合物及其使用方法和用途”的中国专利申请和于2013年04月03日提交中国专利局、申请号为201310116710.6、发明名称为“取代的吡唑酮化合物及其使用方法和用途”的中国专利申请的优先权，其全部内容通过引用结合在本申请中。
发明领域
[0002]本发明是关于新的取代的吡唑酮化合物及其盐，用于治疗高增殖性的疾病，例如与哺乳动物有关的癌症。本发明尤其是关于抑制蛋白酪氨酸激酶活性的化合物，通过使用本发明化合物抑制蛋白酪氨酸激酶的活性，从而抑制细胞间或细胞内的信号响应。本发明同样是关于使用本发明的化合物或药学上包含本发明化合物的组合物来治疗哺乳动物，尤其是人类高增殖性疾病的方法。
[0003]发明背景
[0004]蛋白激酶代表了一大类在对细胞功能保持控制和各种细胞病变的调控中起重要作用的蛋白质。通过调节信号响应途径，蛋白激酶掌控着细胞的代谢，细胞分裂周期的进行，细胞增殖及细胞凋亡、分化和存活。目前已有500种人类激酶组，其中达150种之多与人类各种疾病相关，如炎性疾病，心血管疾病，代谢类疾病，神经退行性疾病和癌症。
[0005]其中所述激酶部分列表包括abl、AATK> ALK> Akt> axl、bmx、bcr-abl、Blk、Brk>Btk、csk、c-kit、c_Met、c_src、c-fins、CDKl、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、cRafl、CSF1R、CSK、DDR1、DDR2、EPHA, EPHB, EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4、Erk,Fak, fes、FER、FGFRl、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR5、Fgr, flt_l、Fps、Frk, Fyn, GSG2、GSK,Hck、ILK、INSRR、IRAK4、ITK、IGF-1R、INS-R、Jak、KSR1、KDR、LMTK2、LMTK3、LTK、Lck、Lyn、MATK, MERTK, MLTK, MST1R、MUSK、NPRU NTRK, MEK, PLK4、PTK, p38、PDGFR、PIK、PKC, PYK2、RET、ROR1、R0R2、RYK、ro s、Ron、SGK493、SRC、SRMS、STYK1、SYK、TEC、TEK、TEX14、TNK1、TNK2、TNNI3K、TXK, TYK2、TYR03、tie、tie2、TRK, Yes 和 Zap70。
[0006]蛋白酪氨酸激酶为蛋白激酶的亚科，亦可以归类于生长因子受体(如:Axl、VEGFR、c-Met (HGFR)、Ron、EGFR、PDGFR 和 FGFR)或非受体(如:c_src 和 bcr-abl)激酶。受体酪氨酸激酶为跨膜蛋白，能使生长因子跨越细胞膜保持细胞外结合区域，跨膜区和细胞内部分作为具有激酶的功能，磷酸化作用于一个具体蛋白酪氨酸残基，从而影响细胞增殖。异常的表达或蛋白激酶活性会直接牵涉众多人类癌症的发病机理。
[0007]血管生成是从预存血脉形成新的毛细血管的过程，这对于女性/雌性动物生殖循环系统中胚胎的器官发育起着关键性的作用，同时也对炎性疾病和创伤的愈合也起着很重要的作用。众所周知，某些疾病与失控的血管生成有关，例如眼新血管形成，视网膜病(包括糖尿病性视网膜病)，与年龄有关的黄斑变性，牛皮癣，成血管细胞瘤，血管瘤，动脉硬化，炎性疾病，例如类风湿性或风湿性炎性疾病，特别是关节炎(类风湿性关节炎)，或者其它慢性炎症，例如慢性哮喘，动脉或移植后动脉粥样硬化，子宫内膜异位和增生性疾病，例如通常所述的实体肿瘤和液体肿瘤(例如白血病)。实体肿瘤,特别依赖于血管生成来给其供给营养、养分、及废物处理。另外，血管生成同样会促进细胞或其他位置转移肿瘤的生长。
[0008]新的血管生成是一个高度复杂且高度协调的过程，其要求有大量的生长因子刺激，但血管内皮生长因子(VEGFR)信号响应通常在生理学和病理学血管生成中代表关键性的限速阶段。VEGF结合并活化受体型酪氨酸激酶。已经被人类确认的VEGFR亚型有三种:VEGFR-1 (Flt-1), VEGFR-2 (KDR/Flk-Ι)和 VEGFR-3 (Flt_4)。VEGFR-2 介导VEGF的主要细胞应答，尤其是有丝分裂和血管生成。VEGFR-1调节VEGFR-2信号传导或是作为虚拟/诱捕受体隔离VEGF与VEGFR-2。VEGFR-1的表达受缺氧正向调节，其机理与VEGF受HIF-1调节类似；它的功能基于细胞的类型和发展阶段而变化。(StuttfeldE, Ballmer-Hofer K (September2009)，"Structure and function of VEGF receptors'IUBMB Life61(9):915-22.)[0009]VEGFR-2是主要介导血管内皮细胞(EC)的有丝分裂和存活，同时保持血管生成和微血管的渗透性。因此，直接抑制激酶VEGFR-2的活性将会减少血管生成和肿瘤的生长，并且抑制VEGFR-2靶向作用于遗传学上较稳定的宿主上皮细胞的活性，而非抑制易变的肿瘤组织，将会减少耐药性发展的几率。
[0010]一些药物靶向作用于VEGFR信号响应，无论是单独给药，抑或与其它化学治疗药物联用，均对晚期恶性肿瘤患者有效(“VEGF-targeted therapy:mechanisms ofant1-tumor activity,，，Nature Reviews Cancer, 2008, 8, 579; “Molecular basis forsunitinib efficacy and future clinical development, ，，Nature Reviews DrugDiscovery,2007，6，734;and “Angiogenesis: an organizing principle for drugdiscovery?” Nature Reviews Drug Discovery, 2007, 6, 273) ?
[0011]c-Met，即肝细胞生长因子受体(HGFR)，其主要的作用点是在内皮细胞，并已证实其在内皮细胞，肌原细胞，造血细胞和运动神经元内均有表达。c-Met天然的配体为肝细胞生长因子(HGF)，其为一个多功能生长因子，即分散因子(SF)。在胎儿和成人中，激活c-Met可促进某些形态的形成，譬如，侵袭性生长将会导致细胞的快速生长，细胞间的分裂，和细胞向其周围迁移(“From Tpr-Met to Met, tumorigenesis and tubes, ^Oncogene, 2007, 26,1276;and“Met Receptor Tyrosine Kinase as a Therapeutic Anticancer Target, ^CancerLetter, 2009, 280,1-14)。
[0012]广泛存在的人类恶性肿瘤存在持久的C-Met刺激、过表达或变异，包括乳腺癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、肾癌、甲状腺癌、结肠癌、恶性胶质瘤、前列腺癌等。c-Met同样牵涉动脉粥样硬化和肺纤维化。通过肿瘤间质的相互作用，包括HGF/c-Met途径，使这些癌细胞的侵袭性生长速度彻底提高了。因此，大量证据显示c-Met信号响应与一些癌症疾病的发展速度有关，并提高了其在与以c-Met为主要靶点的癌症药物开发中的角色地位(“Molecular cancer therapy: can our expectation be MET, ^Eur0.J.Cancer, 2008,44，641-651;and “Targeting the c-Met Signaling Pathway in Cancer,，，Clin.CancerRes., 2006, 12, 3657).Agents targeting c-Met signaling pathway are now underclinical investigation.( “Novel Therapeutic Inhibitors of the c-Met SignalingPathway in Cancer,’’Clinical Cancer Research, 2009，15，2207)，and“Drug developmentof MET inhibitors: targeting oncogene addiction and expedience,，，Nature ReviewDrug Discovery, 2008, 7, 504)。
[0013]Axl属于酪氨酸激酶受体(RTKs)的亚科，包括Tyro3和Mer(TAM)。其中TAM受体通过在胞外区和细胞质激酶区联合2个免疫球蛋白类似物区域和二元纤连蛋白III型来进行表征的。TAM受体的配体是Gas6 (growth arrest_specific6)和蛋白S,两种维生素K依赖性蛋白存在43%的氨基酸序列，并具有相似的区域结构(“The anticoagulationfactor protein S and its relative,Gas6,are ligands for the Tyro 3/Axlfamily of receptor tyrosine kinases,，，Cell, 1995，80，661-670; and “Axl receptortyrosine kinase stimulated by the vitamin K—dependent protein encoded bygrowth-arrest-specific gene6, ”Nature, 1995, 373, 623-626)。
[0014]充分的证据显示Gas6/Axl体系在推进正常细胞和癌细胞生长和存活中扮演着重要的角色(“TAM receptor tyrosine kinases:biologic functions, signaling, andpotential therapeutic targeting in human cancer,，，Adv Cancer Res, 2008, 100, 35 -83)。Axl过表达和信号响应牵涉几种人类恶性肿瘤，如结肠癌、乳腺癌、神经胶质瘤、甲状腺癌、胃癌、黑色素瘤、肺癌、和肾细胞癌(RCC)。Axl在生物学中更具体的作用已在神经胶质瘤的研究中得到证实，即降低Axl的信号响应将会减少神经胶质瘤和乳腺肿瘤的生长，其中Axl将会促进细胞迁移、管道形成、新生血管形成及肿瘤生长。Axl已被证实在肿瘤生成中扮演着多重角色，而抗体疗法来抑制Axl不仅会阻断Axl在恶性肿瘤细胞中的功能，同时也会阻断其在间质肿瘤细胞中的功能。Axl的抑制作用和抗VEGF的附加效应表明阻断Axl的功能将会是提高抗血管生成治疗的有效途径(“Axl as a potentialtherapeutic target in cancer:role of Axl in tumor growth, metastasis and angiogenesis.’’Oncogene, 2009，28，3442-3455; and “TAM Receptor Tyrosine Kinases:BiologicFunctions, Signaling , and Potential Therapeutic Targeting in Human Cancer,，，AdvCancer Res, 2008, 100, 35-83)。
[0015]RON (MST1R, recepteur d’origine nantais)是 MET 家族的另一成员，是配体巨噬细胞刺激蛋白(MSP,也被称为MSTl或类肝细胞生长因子(HGFL))的一种受体酪氨酸激酶，它与体外和体内的细胞分化、迁移和基质侵袭相关一所有这些过程都是具有转移潜能的侵袭性生长肿瘤表型的替代标记物。RON主要调节在肺、甲状腺、胰腺、前列腺癌、结肠和乳腺癌细胞中的肿瘤表型并且能预测人类乳腺癌的不良预后。RON和MET的共表达和通过HGF-MET信号诱导的RON表达都在肝细胞癌的研究中描述过。此外，RON和MET在卵巢癌、乳腺癌和膀胱癌中的共表达预示着一种更坏的预后。考虑到RON和MET的信号冗长，最可能的方式是抑制MET的信号响应，而主要由RON信号响应来调节(“RON(MSTlR)is a novel prognostic marker and therapeutic target for gastroesophagealadenocarcinoma.，，Cancer Biol Ther.2011Julyl; 12 (I):9 - 46.)。
[0016]MSP-RON信号轴在癌症发病机理中所起的作用在各种疾病模型系统中被广泛研究过。体内和体外的研究结果都显示MSP-RON信号响应在不同类型癌症的侵袭性生长中都是很重要的。由蛋白质的过度表达和致癌亚型的产生所诱导的以及多细胞内信号转导的持续激活所表明的异常的RON激活作用存在于各种不同类型癌症中。RON信号响应对于癌症细胞的生长和生存也是必要的。这些特性使RON成为癌症治疗的一个药物靶点(“MSP - RONsignalling in cancer:pathogenesis and therapeutic potential.，，Nature ReviewsCancer, 2013，13，466-481)。
[0017]众所周知，癌细胞往往会采用多种机制来避免细胞紧密调节过程，如细胞增殖、凋亡及衰老。因此，很多肿瘤会从单个激酶抑制作用中逃离出来。通过对肿瘤广阔的系统分析表明，酪氨酸激酶受体(RTK)共活化作用通过癌细胞完成化学抗性，并作为重要的生物机理。其中一个方法是，克服RTK共活化作用，可能会同时牵涉在治疗上靶向作用于多重RTKs，从而来阻断致癌的RTK信号响应，并克服代偿机制。(“Receptor TyrosineKinase Coactivation Networks in Cancer,，，Cancer Research, 2010，70，3857)。革巴向作用于VEGFR，c-Met, Ron和/或Axl信号响应的抗肿瘤方法可以防止肿瘤细胞克服VEGFR，c-Met (HGFR)，Ron和/或Axl的单独抑制作用，从而提高癌症的治疗效果。
发明摘要
[0018]本发明涉及新的取代的吡唑酮化合物和治疗细胞增殖性疾病的方法。本发明的化合物对蛋白酪氨酸激酶活性有抑制作用。更让人满意的是，本发明的化合物具有多重的抑制剂功能，可以抑制像VEGFR，c-Met (HGFR)，Ron和/或Axl信号响应。相应地，本发明还提供了一些新的蛋白酪氨酸激酶受体信号响应的抑制剂，如VEGF受体信号响应，HGF受体信号响应，Ron受体信号响应和/或Axl受体信号响应。
[0019]特别地，本发明所涉及的化合物，及其药学上可接受的组合物，都可以有效地作为酪氨酸激酶受体抑制剂，如VEGFR，c-Met, Ron和/或Axl的抑制剂。
[0020]一方面，本发明涉及 一种如式(I)所示的化合物:
[0021]
X
0.cJ R1R4s w N 人;N、Y
Z
R2 \d3 R5
R(I),
[0022]或其立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或它的前药，其中，式⑴中Q，R1，R2，R3，R4，R5，R6，W，X，Y和Z的定义如下所示。
[0023]在一些实施方案，式(I)中:
[0024]Q 为 H，NRaRb, ORa, -N (Rc) C (=0) Rd 或-N (Rc) C (=0) ORa ；
[0025]W 为 CR7 或 N ;
[0026]各X，Y和Z独立地为H，D，C1^6烷基，C3_8环烷基，C3_8环烷基-(^4亚烷基，C3_7杂环基，C3_7杂环基-Cy亚烷基，C6_10芳基，5-10个原子组成的杂芳基，C6,芳基-Cy亚烷基或(5-10个原子组成的杂芳基)-C1^4亚烷基，其中，所述Cu烷基，C3_8环烷基，C3_8环烷基-CV4亚烷基，C3_7杂环基，C3_7杂环基-C^4亚烷基，C6_10芳基，5-10个原子组成的杂芳基，C6_10芳基-CV4亚烷基和(5-10个原子组成的杂芳基)-Ch亚烷基可以任选地被1，2，3，4或5个独立选自 D，F，Cl，Br, CN, C2_6 烯基，C2_6 炔基，ORa, NRaRb, RaO-C1^4 亚烷基或 RaRbN-C^4 亚烷基的取代基所取代；
[0027]各R1，R2，R3，R4，R5，R6 和 R7 独立地为 H，D，F，Cl，Br, CN, N3, ORa, C卜6 烷基，C卜6 卤
代烷基，C2_6烯基或C2_6炔基；
[0028]各Ra，Rb和Re独立地为H，C1^6脂肪族，C1^6卤代烷基，C3_6环烷基，C3_6环烷基-(^4亚烷基，c3_6杂环基，C3_6杂环基-C^4亚烷基，C6_10芳基，5-10个原子组成的杂芳基，C6_10芳基-Cy亚烷基或(5-10个原子组成的杂芳基)-CV4亚烷基，当Ra和Rb与同一个氮原子相连时，R% Rb，和与他们相连的氮原子一起，可以任选地形成取代的或非取代的3-8个原子组成的杂环，其中，所述Cu脂肪族，C^6卤代烷基，C3_6环烷基，C3_6环烷基_CV4亚烷基，C3_6杂环基，c3_6杂环基-CV4亚烷基，c6_10芳基，5-10个原子组成的杂芳基，c6_1(l芳基-Cu亚烷基，(5-10个原子组成的杂芳基)-CV4亚烷基和3-8个原子组成的杂环可以任选地被1，2，3或4个独立选自D，F，Cl，CN, N3, OH, NH2, C1^6卤代烷基，C1^6烷氧基或C^6烷基氨基的取代基所取代；和
[0029]Rd为H，C1^6烷基，C3_8环烷基-C^4亚烷基，C3_7杂环基，C3_7杂环基-(^4亚烷基或C6_10芳基，当R1，R2，R3，R5(或R4)，R6和R7同时为H，R4 (或R5)为F时，Rd不为C3_7杂环基，其中，所述Cu烷基，c3_8环烷基-CV4亚烷基，c3_7杂环基，c3_7杂环基-CV4亚烷基和c6_1Q芳基可以任选地被I，2，3或4个独立选自D，F，Cl，Br, CN, ORa, NRaRb, C卜6烷基，C2_6烯基，C2_6炔基，RaO-CV4亚烷基或RaRbN-CV4亚烷基的取代基所取代。
[0030]在另外一些实施方案，式(I)中Q 为 NRaRb,-N(Re)C(=0)Rd 或-N(Re)C(=0)ORa。
[0031]在另外一些实施方案，式(I)中各X，Y和Z独立地为H，D，Ch烷基，C3_6环烷基，C3_6环烷基-CV2亚烷基，C3_6杂环基，C3_6杂环基-Cu亚烷基，苯基，5-10个原子组成的杂芳基，苯基-CV2亚烷基或(5-10个原子组成的杂芳基)-C1^2亚烷基，其中，所述Cy烷基，C3_6环烷基，c3_6环烷基-CV2亚烷基，C3_6杂环基，C3_6杂环基-C^2亚烷基，苯基-C^2亚烷基，(5-10个原子组成的杂芳基)-Cu亚烷基，苯基和5-10个原子组成的杂芳基可以任选地被1，2，3或 4 个独立选自 D，F，Cl, Br, CN, C2_4 烯基，C2_4 炔基，ORa, NRaRb, RaO-CV2 亚烷基或 RaRbN-C^2亚烷基的取代基所取代。
[0032]在另外一些实施方案，式(I)中各R1，!?2，!?3，!?4，!?5，R6和R7独立地为H，D，F或Cl。
[0033]在另外一些实施方案，式⑴中各Ra，Rb和Re独立地为H，C1^4烷基，C1^4卤代烷基，C3_6环烷基，C3_6环烷基-CV2亚烷基，C3_6杂环基或C3_6杂环基-CV2亚烷基，当Ra和Rb与同一个氮原子相连时，R% Rb，和与他们相连的氮原子一起，可以任选地形成取代的或非取代的3-8个原子组成的杂环，其中，所述Cy烷基，C1^4卤代烷基，C3_6环烷基，C3_6环烷基-Cu亚烷基，c3_6杂环基，C3_6杂环基-CV2亚烷基和3-8个原子组成的杂环可以任选地被1，2，3或4个独立选自D，F，Cl, CN, N3, OH, NH2, C1^3卤代烷基，C1^3烷氧基或CV3烷基氨基的取代基所取代。
[0034]在另外一些实施方案，式(I)中Rd为H，D，CV4烷基，C3_6环烷基-(^2亚烷基，C3_6杂环基或C3_6杂环基-C1^2亚烷基，当R1，R2，R3，R5 (或R4)，R6和R7同时为H，R4 (或R5)为F时，Rd不为C3_6杂环基，其中，所述Cy烷基，C3_6环烷基-Cu亚烷基，C3_6杂环基或C3_6杂环基-Cp2亚烷基可以任选地被1，2，3或4个独立选自D，F，CN, ORa, NRaRb, C1^3烷基，C2_4烯基，c2_4炔基，RaO-Ch2亚烷基或RaRbN-C1I亚烷基的取代基所取代。
[0035]在另外一些实施方案，式(I)中卩为叫或^妒)"=。)#。
[0036]在另外一些实施方案，式⑴中各X，Y和Z独立地为H，D，CH3,CH2CH3，苯基或被I，2，3，4或5个独立选自D，F或Cl的取代基所取代的苯基基团。
[0037]在另外一些实施方案，式⑴中Q为:
[0038]
【权利要求】
1.一种如式(I)所示的化合物:
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，Q为NRaRb,-N(Rc) C (=0) Rd或-N(Rc) C (=0) 0Ra。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中，各X，Y和Z独立地为H，D，CV4烷基，C3_6环烷基，c3_6环烷基-CV2亚烷基，c3_6杂环基，c3_6杂环基-Cu亚烷基，苯基，5-10个原子组成的杂芳基，苯基-Cu亚烷基或(5-10个原子组成的杂芳基)-C1^2亚烷基，其中，所述Cy烷基，c3_6环烷基，C3_6环烷基-Cu亚烷基，C3_6杂环基，C3_6杂环基-Cu亚烷基，苯基-CV2亚烷基，(5-10个原子组成的杂芳基)-C1^2亚烷基，苯基和5-10个原子组成的杂芳基可以任选地被 1，2，3 或 4 个独立选自 D，F，Cl，Br, CN, C2_4 烯基，C2_4 炔基，ORa, NRaRb, RaO-C1^2 亚烷基或RaRbN-CV2亚烷基的取代基所取代。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中，各R1，R2，R3，R4，R5，R6和R7独立地为H，D，F或Cl。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中，各R%Rb和K独立地为H，CV4烷基，C1^4卤代烷基，c3_6环烷基，C3_6环烷基-Cu亚烷基，C3_6杂环基或C3_6杂环基-Cu亚烷基，当Ra和Rb与同一个氮原子相连时，R% Rb，和与他们相连的氮原子一起，可以任选地形成取代的或非取代的3_8个原子组成的杂环，其中，所述Cu烷基，C^4卤代烷基，C3_6环烷基，C3_6环烷基_CV2亚烷基，C3_6杂环基，C3_6杂环基-Ch亚烷基和3-8个原子组成的杂环可以任选地被1，2，3或4个独立选自D，F，Cl，CN, N3, OH, NH2, C1^3卤代烷基，C1^3烷氧基或C^3烷基氨基的取代基所取代。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中，Rd为H，D，CV4烷基，C3_6环烷基-Ch亚烷基，C3_6杂环基或C3_6杂环基-C1^2亚烷基，当R1，R2，R3，R5 (或R4)，R6和R7同时为H，R4 (或R5)为F时，Rd不为C3_6杂环基，其中，所述CV4烷基，C3_6环烷基-Cu亚烷基，C3_6杂环基或C3_6杂环基-Cp2亚烷基可以任选地被1，2，3或4个独立选自D，F，CN, ORa, NRaRb, C1^3烷基，C2_4烯基，C2_4炔基，RaO-Ch2亚烷基或RaRbN-Ch2亚烷基的取代基所取代。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中，Q为NH2或-N(Rc)C (=0) Rd。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中，各X，Y和Z独立地为H，D，CH3,CH2CH3,苯基或被1，2，3，4或5个独立选自D，F或Cl的取代基所取代的苯基基团。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中Q为:
10.根据权利要求1所述的化合物，具有式(II)所示结构:
11.根据权利要求10所述的化合物，其中，Q为NRaRb或-N(IT)C (=0) Rd。
12.根据权利要求10所述的化合物，其中，各X，Y和Z独立地为H，D，C1^4烷基或苯基，其中，所述CV4烷基和苯基可以任选地被1，2，3，4或5个独立选自D，F或Cl的取代基所取代。
13.根据权利要求10所述的化合物，其中，各Ra，Rb和IT独立地为H，CV4烷基，C3_6环烷基，c3_6杂环基，C3_6环烷基-CV2亚烷基或C3_6杂环基-Cu亚烷基，其中，所述Ci_4烷基，c3_6环烷基，c3_6杂环基，c3_6环烷基-Cu亚烷基和c3_6杂环基-Cu亚烷基可以任选地被1，2，3或4个独立选自D，F，Cl, CN, N3, OH, NH2, C1^6卤代烷基，C1^6烷氧基或C^6烷基氨基的取代基所取代。
14.根据权利要求1所述的化合物，其中，Rd为Me,Et,n-Pr,1-Pr, n-Bu, 1-Bu或t_Bu。
15.根据权利要求1所述的化合物，其中，Q为NH2或-N(IT)C (=0) Rd。
16.根据权利要求1所述的化合物，其中，各X，Y和Z独立地为H，D，Me，CH2D,CHD2, CD3,乙基，丙基，异丙基，苯基或被1，2，3，4或5个独立选自D，F或Cl的取代基所取代的苯基基团。
17.根据权利要求1所述的化合物，其中Q为:
18.根据权利要求1所述的化合物，具有以下其中之一的结构:
19.一种药物组合物包含权利要求1-18任意一项所述的化合物或药学上可接受的载体，赋形剂，稀释剂，辅剂，媒介物，或它们的组合。
20.根据权利要求19所述的药物组合物，其中更进一步地包含附加治疗剂，这些附加治疗剂选自化学治疗药物，抗增殖剂，用于治疗动脉粥样硬化的药物，用于治疗肺纤维化的药物，或它们的组合。
21.根据权利要求20所述的药物组合物，其中所述的附加治疗剂是阿霉素(Adriamycin),雷怕霉素(Rapamycin), Temsirolimus,依维莫司(Everolimus),Ixabepilone,吉西他滨(Gemcitabin),环憐酸胺(cyclophosphamide),地塞米松(dexamethasone)，依托泊苷(etoposide)，氟尿啼 P定(fIuorouracil)，阿法替尼(afatinib)，alisertib，amuvatinib,阿西替尼(axitinib)，波舒替尼(bosutinib)，brivanib，cabozantinib，西地尼布(cediranib)，crenolanib，克卓替尼(crizotinib)，dabrafenib，dacomitinib，达沙替尼(dasatinib)，danusertib，dovitinib，厄洛替尼(erlotinib)，foretinib，ganetespib，吉非替尼(gefitinib)，ibrutinib，伊马替尼(imatinib)，iniparib，拉巾白替尼(Iapatinib)，lenvatinib, linifanib, Iinsitinib,马赛替尼(masitinib)，momelotinib，莫替沙尼(motesanib)，来那替尼(neratinib)，niraparib,尼洛替尼(nilotinib), oprozomib, olaparib,巾白[!坐巾白尼(pazopanib)，pictilisib， ponatinib， quizartinib， regorafenib， rigosertib， rucaparib，ruxolitinib，塞卡替尼(saracatinib)，saridegib，索拉非尼(sorafenib)，舒尼替尼(sunitinib)， tasocitinib， telatinib， tivantinib， tivozanib, tofacitinib，trametinib，凡德他尼(vandetanib)，veliparib，vemurafenib，vismodegib, volasertib,干扰素(an interferon)，卡钼(carboplatin)，托泊替康(topotecan)，紫杉醇(taxol)，长春碱(vinblastine)，长春新碱(vincristine)，替莫唑胺(temozolomide)，托西莫单抗(tositumomab)，trabedectin，beIimumabj 贝伐单抗(bevacizumab), brentuximab，cetuximab，gemtuzumab，ipilimumab，ofatumumab，panitumumab，ranibizumab，rituximab，tositumomab,曲妥单抗(trastuzumab)或它们的组合。
22.—种使用权利要求1-18任意一项所述化合物或权利要求19-21任意一项所述的药物组合物来制备用于防护、处理、治疗或减轻患者增殖性疾病的药品的用途。
23.根据权利要求22所述化合物或药物组合物的用途，其中所述的增殖性疾病是转移癌、结肠癌，胃腺癌，膀胱癌，乳腺癌，肾癌，肝癌，肺癌，皮肤癌，甲状腺癌，脑瘤，颈癌，前列腺癌，胰腺癌，CNS (中枢神经系统)的癌症，恶性胶质瘤，骨髓增生病，动脉粥样硬化或肺纤维化。
24.—种使用权利要求1-18任意一项所述的化合物或权利要求19-21任意一项所述的药物组合物来制备用于在生物标本内抑制或调节蛋白激酶活性的药品的用途，所述用途包含使用权利要求1-18任意一项所述化合物或使用权利要求19-21任意一项所述的药物组合物与所述的生物标本接触。
25.根据权利要求24所述的用途，其中所述蛋白激酶为受体酪氨酸激酶。
26.根据权利要求25所述的用途，其中受体酪氨酸激酶为VEGFR，c-Met，R0n，Axl或它们的组合。
【文档编号】A61K31/444GK103539780SQ201310298827
【公开日】2014年1月29日 申请日期:2013年7月16日 优先权日:2012年7月16日
【发明者】习宁, 吴彦君, 廖敏, 冯彦铭 申请人:广东东阳光药业有限公司, 加拓科学公司