一种热毒宁注射液及其制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种热毒宁注射液及其制备方法，由青蒿、金银花、栀子、HS-15、亚硫酸氢钠和注射用水组成。该中药组合物制备时对不同组分采用蒸馏、煎煮、乙醇提取方法，使有效成分得到发挥。热毒宁注射液的制备方法：首先制备金银花、青蒿干膏粉及栀子干膏粉，然后按照制剂工序加入HS-15、亚硫酸氢钠、注射用水制成热毒宁注射剂。与市售热毒宁注射液相比较，本发明采用了新的处方和工艺，制成的产品符合药典标准，其突出的优势是明显降低了热毒宁注射液发生的不良反应。
【专利说明】一种热毒宁注射液及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及医药制剂工艺领域，特别涉及一种热毒宁注射液及其制备方法。
【背景技术】
[0002]热毒宁注射液由青蒿、金银花、桅子组成。青蒿解表清热、芳香化湿，具有解热、抗病毒、抑制内毒素、促进细胞免疫作用。金银花既能清热解毒，又能宣散风热。桅子能清热利湿、泻火除烦、凉血解毒，两者具有抗感染、抗病原微生物作用。热毒宁注射液可以直接抑杀轮状病毒，改善患儿发热症状，提高机体免疫力；同时对受损的小肠上皮细胞的再生及黏膜修复有促进作用，松弛平滑肌，减少肠蠕动，抑制肠液分泌，促进水电解质的吸收，在轮状病毒肠炎的治疗中疗效显著。热毒宁注射液广泛应用于临床治疗上呼吸道感染、流感、支气管炎、肺炎、病毒性肠炎、带状疱疹等。
随着热毒宁注射液临床的广泛应用，由其而引起的不良反应报道逐渐增多，有些不良反应较为严重。新疆地调处职工医院、吉林省食品药品评价中心和国家食品药品监督管理局药品评价中心的研究者们通过对20例热毒宁注射液致药品不良反应的文献进行分析发现，热毒宁注射液致不良反应与剂量无关，严重不良反应多发生在用药初期，其中过敏反应是热毒宁最为突出的不良反应，临床应用应加强监测，密切防范不良反应的发生。因此改善并降低热毒宁注射液不良反应已成为热毒宁注射液广泛用于临床的关键所在。经调查，现行市售热毒宁注射剂其增溶剂多为聚三梨酯80(吐温-80)，相关药理研究发现:2%吐温-80给豚鼠Iml/只静脉注射后出现生身体歪斜，嗜睡等明显症状，5%吐温-80豚鼠均出现耳朵发紫、步态不稳、身体歪斜，侧卧、嗜睡等非常明显的症状；Beagle犬静脉缓注吐温-80，剂量降低至0.02%吐温-80，以4ml/体积给予时，动物仍然会出现很显的过敏反应症状(孙立，刘晓萌等，J Toxicol August 2007 Vol.21 N0.4),其它文献资料也确切证明吐温-80是导致其临床用药时发生不良反应(过敏反应)的主要原因。鉴于以上研究本发明采用HS-15代替吐温80，安全试验(全身主动过敏试验)表明本发明明显提高了热毒宁注射液的用药安全性。
【发明内容】
[0003]本发明目的在于提供一种全新处方和制备工艺的热毒宁注射液、使热毒宁注射液不仅质量稳定而且还具有较高的临床用药安全性。为了达上上述目的，本发明采用如下技术方案:首先制备金银花、青蒿干膏粉及桅子干膏粉，然后按照制剂工序加入HS-15、亚硫酸氢钠、注射用水制成热毒宁注射剂。
[0004]热毒宁注射液制备方法，取金银花750g，加水提取2次，90°C，每次I小时，分别加水量为15倍、10倍,提取液另置，取青蒿1250g加4倍量水润透后，水蒸汽蒸懼6小时提取挥发油，挥发油另置，提取金银花提取液与青蒿提取液，虑过，减压浓缩至60°C相对密度为1.10，加入乙醇使含醇量为75%，静置24小时，滤过，虑液减压浓缩至相对密度为1.20(60°C)，用盐酸调PH值为2.0，用等量乙酸乙酯萃取10次，取萃液，减压浓缩至无乙酸乙酯味，倾出浓缩液，真空干燥，得金银花、青蒿干骨粉；桅子600g粉碎成粗粉,用6倍量80%乙醇加热回流2次，每次I小时，合并药液，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至1:1，用盐酸调PH值3.0, 100°C加热I小时，加入1%药材量的固体石膏,搅拌,冷藏12小时，滤过，滤液用等量的正丁醇萃取6次，减压浓缩至无正丁醇味，真空干燥，得桅子干膏粉；制备的青蒿、金银花中间体及桅子中间体备用，加注射用水1000ml，煮沸，投入上述2种中间体及桅子中间体，搅匀，沸腾4分钟，冷却至室温，冷藏24小时后过滤，滤液调PH值为2-3，加入1%活性炭，煮沸10分钟,冷却至室温,冷藏48小时,滤过,加入0.5g亚硫酸氢钠,搅拌均勻，从其中取溶液50ml，加热到30-40°C加入2.0ml-8.0ml HS-15，搅匀，加入挥发油，合并溶液搅匀，滤过超滤(分子量为3万、I万)，过滤0.22 μ m的微孔滤膜，即得，本品全过程在无菌条件下进行，采用非最终灭菌工艺，本品全过程在无菌条件下进行，采用非最终灭菌工艺。
[0005]安全性实验证明:本发明在安全性方面(过敏反应)明显优于市售热毒宁注射液。
【具体实施方式】
[0006]实施例1 热毒宁注射液，由1250g青蒿、750g金银花、600g桅子、2.0ml HS-15、0.5g亚硫酸氢钠和注射用水组成配制而成。
[0007]实施例1取金银花750g，加水提取2次，900C，每次I小时，分别加水量为15倍、10倍，提取液另置，取青蒿1250g加4倍量水润透后，水蒸汽蒸馏6小时提取挥发油，挥发油另置，提取金银花提取液与青蒿提取液，虑过，减压浓缩至60°C相对密度为1.10，加入乙醇使含醇量为75%，静置24小时，滤过，虑液减压浓缩至相对密度为1.20(60°C)，用盐酸调PH值为2.0，用等量乙酸乙酯萃取10次，取萃液，减压浓缩至无乙酸乙酯味，倾出浓缩液，真空干燥，得金银花、青蒿干膏粉；桅子600g粉碎成粗粉，用6倍量80%乙醇加热回流2次，每次I小时，合并药液，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至1:1，用盐酸调PH值3.0, 100°C加热I小时，加入1%药材量的固体石膏,搅拌,冷藏12小时，滤过，滤液用等量的正丁醇萃取6次，减压浓缩至无正丁醇味，真空干燥，得桅子干膏粉；制备的青蒿、金银花中间体及桅子中间体备用，加注射用水1000ml，煮沸，投入上述2种中间体及桅子中间体，搅匀，沸腾4分钟，冷却至室温，冷藏24小时后过滤，滤液调PH值为2-3，加入1%活性炭，煮沸10分钟，冷却至室温，冷藏48小时，滤过，加入0.5g亚硫酸氢钠，搅拌均匀，从其中取溶液50ml，加热到30_40°C加入2.0mlHS-15，搅匀，加入挥发油，合并溶液搅匀，滤过超滤(超滤分子量为3万、I万)，过滤0.22 μ m的微孔滤膜，即得。
[0008]实施例2 热毒宁注射液，由1250g青蒿、750g金银花、600g桅子、4.0ml HS-15、0.5g亚硫酸氢钠和注射用水组成配制而成。
[0009]实施例2取金银花750g，加水提取2次，90°C，每次I小时，分别加水量为15倍、10倍，提取液另置，取青蒿1250g加4倍量水润透后，水蒸汽蒸馏6小时提取挥发油，挥发油另置，提取金银花提取液与青蒿提取液，虑过，减压浓缩至60°C相对密度为1.10，加入乙醇使含醇量为75%，静置24小时，滤过，虑液减压浓缩至相对密度为1.20(60°C)，用盐酸调PH值为2.0，用等量乙酸乙酯萃取10次，取萃液，减压浓缩至无乙酸乙酯味，倾出浓缩液，真空干燥，得金银花、青蒿干膏粉；桅子600g粉碎成粗粉，用6倍量80%乙醇加热回流2次，每次I小时，合并药液，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至1:1，用盐酸调PH值3.0, 100°C加热I小时，加入1%药材量的固体石膏,搅拌,冷藏12小时，滤过，滤液用等量的正丁醇萃取6次，减压浓缩至无正丁醇味，真空干燥，得桅子干膏粉；制备的青蒿、金银花中间体及桅子中间体备用，加注射用水100ml，煮沸，投入上述2种中间体及桅子中间体，搅匀，沸腾4分钟，冷却至室温，冷藏24小时后过滤，滤液调PH值为2-3，加入1%活性炭，煮沸10分钟，冷却至室温，冷藏48小时，滤过，加入0.5g亚硫酸氢钠，搅拌均匀，从其中取溶液50ml，加热到30_40°C加入4.0ml HS-15，搅匀，加入挥发油，合并溶液搅匀，滤过超滤(超滤分子量为3万、I万)，过滤0.22 μ m的微孔滤膜，即得。
[0010]实施例3 热毒宁注射液，由1250g青蒿、750g金银花、600g桅子、8.0ml HS-15、
0.5g亚硫酸氢钠和注射用水组成配制而成。
[0011]实施例3取金银花750g，加水提取2次，90°C，每次I小时，分别加水量为15倍、10倍，提取液另置，取青蒿1250g加4倍量水润透后，水蒸汽蒸馏6小时提取挥发油，挥发油另置，提取金银花提取液与青蒿提取液，虑过，减压浓缩至60°C相对密度为1.10，加入乙醇使含醇量为75%，静置24小时，滤过，虑液减压浓缩至相对密度为1.20(60°C)，用盐酸调PH值为2.0，用等量乙酸乙酯萃取10次，取萃液，减压浓缩至无乙酸乙酯味，倾出浓缩液，真空干燥，得金银花、青蒿干膏粉；桅子600g粉碎成粗粉，用6倍量80%乙醇加热回流2次，每次I小时，合并药液，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至1: 1，用盐酸调PH值3.0, 100°C加热I小时，加入1%药材量的固体石膏,搅拌,冷藏12小时，滤过，滤液用等量的正丁醇萃取6次，减压浓缩至无正丁醇味，真空干燥，得桅子干膏粉；制备的青蒿、金银花中间体及桅子中间体备用，加注射用水100ml，煮沸，投入上述2种中间体及桅子中间体，搅匀，沸腾4分钟，冷却至室温，冷藏24小时后过滤，滤液调PH值为2-3，加入1%活性炭，煮沸10分钟，冷却至室温，冷藏48小时，滤过，加入0.5g亚硫酸氢钠，搅拌均匀，从其中取溶液50ml，加热到30_40°C加入8.0ml HS-15，搅匀，加入挥发油，合并溶液搅匀，滤过超滤(超滤分子量为3万、I万)，过滤0.22 μ m的微孔滤膜，即得。
【权利要求】
1.一种热毒宁注射液，由金银花、青蒿干膏粉及桅子干膏粉、增溶剂、抗氧剂及注射用水组成。
2.如权利要求1所述的热毒宁注射液，其特征在于增溶剂采用HS-15(15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯)。
3.如权利要求1所述的热毒宁注射液，其特征在于抗氧化剂采用亚硫酸氢钠。
4.如权利要求1-3所述的热毒宁注射液，其特征在于采用如下制备工艺: ①取金银花750g，加水提取2次，90°C，每次1小时，分别加水量为15倍、10倍，提取液另置，取青蒿1250g加4倍量水润透后，水蒸汽蒸馏6小时提取挥发油，挥发油另置，提取金银花提取液与青蒿提取液，滤过，减压浓缩至60°C相对密度为1.10，加入乙醇使含醇量为75%，静置24小时，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.20 (60°C)，用盐酸调PH值为2.0，用等量乙酸乙酯萃取10次，取萃液，减压浓缩至无乙酸乙酯味，倾出浓缩液，真空干燥，得金银花、青蒿干膏粉； ②桅子600g粉碎成粗粉，用6倍量80%乙醇加热回流2次，每次1小时，合并药液，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至1:1，用盐酸调PH值3.0，100°C加热1小时，加入1%药材量的固体石膏，搅拌，冷藏12小时，滤过，滤液用等量的正丁醇萃取6次，减压浓缩至无正丁醇味，真空干燥，得桅子干骨粉； ③制备的青蒿、金银花中间体及桅子中间体备用，加注射用水1000ml，煮沸，投入上述2种中间体及桅子中间体，搅匀，沸腾4分钟，冷却至室温，冷藏24小时后过滤，滤液调PH值为2-3，加入1%活性炭，煮沸10分钟，冷却至室温，冷藏48小时，滤过，加入0.5g亚硫酸氢钠，搅拌均匀，从其中取溶液50ml，加热到30-40°C加入2.0ml-8.0ml HS-15，搅匀，加入挥发油，合并溶液搅匀，滤过超滤，分子量为3万、1万，过滤0.22 μ m的微孔滤膜，即得，本品全过程在无菌条件下进行，采用非最终灭菌工艺。
【文档编号】A61P31/12GK104415130SQ201310408684
【公开日】2015年3月18日 申请日期:2013年9月10日 优先权日:2013年9月10日
【发明者】张 浩, 金红娣, 陈程, 梁慧容 申请人:成都力思特制药股份有限公司