一种注射用布美他尼冻干粉针制剂及其制备方法
【专利摘要】本发明提供了一种注射用布美他尼冻干粉针制剂及其制备方法，称取10ml体积比为1:4-2:3的甘油和注射用水，搅拌得潜溶剂；称取0.5g的布美他尼溶解在潜溶剂中，过滤至澄明，得溶液A；称取200g的甘露醇，加入占总量80%的注射用水，搅拌过滤至澄明，得溶液B；将溶液A和溶液B混匀，再加剩余的注射用水至总量为2000ml，除菌过滤后按2.0ml/支的剂量分别灌装入一千支10ml的管制瓶中；将管制瓶在-45℃下保温4小时；抽真空至真空度不大于20pa时，以2℃/小时的升温速率将板层温度升至-5℃，并保温18小时；以7℃/小时的升温速率将板层温度升至30℃并保温2小时；即得注射用布美他尼冻干粉针制剂。本发明有效保证了产品的稳定性，降低杂质含量，产品的复溶性好。
【专利说明】一种注射用布美他尼冻干粉针制剂及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于医药【技术领域】，涉及一种冻干制剂，特别是涉及一种布美他尼冻干粉针制剂及其制备方法。
【背景技术】
[0002]布美他尼属利尿药，用于水肿性疾病、高血压、预防急性肾功能衰竭、高钾血症及高钙血症、稀释性低钠血症、抗利尿激素分泌过多症、急性药物毒物中毒等的治疗,对某些呋塞米无效的病例仍可能有效。
[0003]布美他尼目前有片剂、注射液等剂型。与水针相比，粉针采用冷冻干燥生产工艺，药物在密闭容器中，真空下低温干燥，使药物不易氧化、避免了因高热而分解；经冷冻干燥制成的冻干粉针制剂，成品含水量低，有利于长期贮存。
[0004]由于布美他尼在水中不溶，为了让它在水中可溶，现有工艺技术中通常是使用碱性溶液溶解布美他尼粉末，然后再加入酸性溶液调节PH值使溶液回到中性，但在碱性溶液中布美他尼的稳定性会降低，溶解过程导致杂质增加，并且配制过程又需加酸性溶液回调，工艺复杂，存在质量不可控的缺陷。因此要制得良好的注射用布美他尼，需要同时解决溶解性和稳定性两个问题。
【发明内容】
[0005]本发明的目的在于克服现有技术所存在的不足之处，提供一种质量可控、溶解性与稳定性好的注射用布美他尼冻干粉 针制剂。
[0006]本发明的另一目的在于提供一种注射用布美他尼冻干粉针制剂的制备方法。
[0007]本发明解决上述技术问题的技术方案是:一种注射用布美他尼冻干粉针制剂，每一千瓶粉针制剂由总量为2000ml的以下原料组分制成:0.5g的布美他尼、IOml的潜溶剂、200g的甘露醇、余量的注射用水，其中潜溶剂由体积比为1:4-2:3的甘油和注射用水组成。
[0008]本发明的另一技术解决方案是:一种注射用布美他尼冻干粉针制剂的制备方法，包括如下步骤:(I)、称取IOml体积比为1:4-2:3的甘油和注射用水，搅拌，得潜溶剂；(2)、称取0.5g的布美他尼，加入到步骤(1)所制备的潜溶剂中，避光搅拌，至布美他尼溶解完全，加入占潜溶剂体积0.03%的活性炭，室温搅拌30分钟，过滤至澄明，得溶液A，备用；
(3)、称取200g的甘露醇，加入占总量80%的注射用水，搅拌使溶解，加入占混合溶液体积0.03%的活性炭，室温搅拌30分钟，过滤至澄明，得溶液B备用；(4)、将溶液A和溶液B混匀，再加剩余的注射用水至总量为2000ml，溶液过滤至澄明，用0.22μπι微孔滤膜除菌过滤后备用；(5)、将步骤(4)中所得滤液按2.0ml/支的剂量分别灌装入一千支IOml的管制瓶中；将管制瓶置于冷冻干燥箱制品室板层上，在_45°C下保温4小时；开启真空泵抽真空，当真空度不大于20pa时，以2V /小时的升温速率将板层温度升至_5°C，并保温18小时；当管制瓶内温度达到_5°C时，以7V /小时的升温速率将板层温度升至30°C并保温2小时；当管制瓶内温度达到30°C时结束冻干；外观检查，真空落盖，压塞，全检，包装即得注射用布美他尼冻干粉针制剂。
[0009]本发明将甘油与水以适当比例混合形成潜溶剂，用来溶解布美他尼，并采用冷冻干燥法生产粉针制剂，具有以下优点:
[0010](I)显著增加布美他尼在混合溶剂中的溶解度，并且减少了溶剂使用量，有效、简易的解决了布美他尼不溶于水的问题。
[0011](2)毋须加入酸碱调节剂或表面活性剂等辅料，使得冷冻干燥后样品的pH值接近原料的PH值，保证了本品的稳定性且降低产品杂质含量。
[0012](3)冷冻干燥处理后，助溶剂甘油还留在冻干粉针制剂中，产品的复溶性好，只需要在较短的时间内即可复溶完全，有利于临床使用。
【具体实施方式】
[0013]实施例1
[0014]制备一千瓶总量为2000ml的注射用布美他尼冻干粉针制剂:
[0015]1、量取2ml甘油加入到8ml注射用水中，搅拌，得潜溶剂；
[0016]2、称取0.5g布美他尼，加入到潜溶剂中，避光搅拌，使布美他尼溶解完全，加入质量为潜溶剂体积0.03%的活性炭，室温搅拌30分钟，过滤至澄明，得溶液A，备用；
[0017]3、取200g的甘露醇，加入占总量约80%的注射用水，搅拌使溶解，加入质量为混合溶液体积0.03%的活性炭，室温搅拌30分钟，过滤至澄明，得溶液B备用；
[0018]4、将溶液A和溶液B混匀，再加剩余注射用水至总量2000ml，溶液过滤至澄明，检查布美他尼含量，用0.22 μ m微孔滤膜除菌过滤后备用；
[0019]5、冷冻干燥，将步骤4中的布美他尼混合溶液按2.0ml/支的剂量灌装入1000瓶管制瓶中；将管制瓶置于冷冻干燥箱制品室板层(已预冻至_45°C)上，在_45°C保温4小时。开启捕水器制冷开关，于预冻保温结束后开启真空泵，抽真空至不大于20Pa，以每小时2V的速率升高板层温度至_5°C，并于此温度保温18小时；当管制瓶温度达到_5°C时，以每小时7°C的速率升高板层温度至30°C并保温2小时；当管制瓶内温度达到30°C后结束冻干；
[0020]6、外观检查，真空落盖，压塞，全检，包装。
[0021]布美他尼含量的检测方法:精密称取步骤4中的滤液，适量加磷酸盐缓冲液(pH7.4)溶解，并定量稀释制成每Iml中约含布美他尼50 μ g的溶液，照分光光度法(中国药典2010年二部附录IV A)，在328nm的波长处测定吸收度，按C 17 H 20N2 O 5S的吸收系数(Elcm1*)为98.5计算，即得。
[0022]仪器设备型号:日本岛津UV-2450型紫外分光光度计。
[0023]实施例2:
[0024]制备一千瓶总量为2000ml的注射用布美他尼冻干粉针制剂:
[0025]1、量取3ml甘油加入到7ml注射用水中，搅拌，得潜溶剂；
[0026]2、称取0.5g布美他尼，加入到潜溶剂中，避光搅拌，使布美他尼溶解完全，加入质量为潜溶剂体积用量0.03%的活性炭，室温搅拌30分钟，过滤至澄明，得溶液A，备用；
[0027]3、取200g的甘露醇，加入占总量约80%的注射用水，搅拌使溶解，加入质量为潜溶剂体积用量0.03%的活性炭，室温搅拌30分钟，过滤至澄明，得溶液B备用；
[0028]4、将溶液A和溶液B混匀，再加剩余注射用水至总量2000ml，溶液过滤至澄明，检查布美他尼含量，用0.22 μ m微孔滤膜除菌过滤后备用；
[0029]5、冷冻干燥，将步骤4中的布美他尼混合溶液按2.0ml/支的剂量灌装入1000瓶管制瓶中；将管制瓶置于冷冻干燥箱制品室板层(已预冻至_45°C)上，在_45°C保温4小时。开启捕水器制冷开关，于预冻保温结束后开启真空泵，抽真空至不大于20Pa，以每小时2V的速率升高板层温度至_5°C，并于此温度保温18小时；当管制瓶温度达到_5°C时，以每小时7°C的速率升高板层温度至30°C并保温2小时；当管制瓶内温度达到30°C后结束冻干；[0030]6、外观检查，真空落盖，压塞，全检，包装。
[0031]布美他尼含量的检测方法:精密称取步骤4中的滤液，适量加磷酸盐缓冲液(pH7.4)溶解，并定量稀释制成每Iml中约含布美他尼50 μ g的溶液，照分光光度法(中国药典2010年二部附录IV A)，在328nm的波长处测定吸收度，按C 17 H 20N2 O 5S的吸收系数(Elcm1*)为98.5计算，即得。
[0032]仪器设备型号:日本岛津UV-2450型紫外分光光度计。
[0033]实施例3
[0034]制备一千瓶总量为2000ml的注射用布美他尼冻干粉针制剂:
[0035]1、量取4ml甘油加入到6ml注射用水中，搅拌，得潜溶剂；
[0036]2、称取0.5g布美他尼，加入到潜溶剂中，避光搅拌，使布美他尼溶解完全，加入质量为潜溶剂体积用量0.03%的活性炭，室温搅拌30分钟，过滤至澄明，得溶液A，备用；
[0037]3、取200g的甘露醇，加入占总量约80%的注射用水，搅拌使溶解，加入质量为潜溶剂体积用量0.03%的活性炭，室温搅拌30分钟，过滤至澄明，得溶液B备用；
[0038]4、将溶液A和溶液B混匀，再加剩余注射用水至总量2000ml，溶液过滤至澄明，检查布美他尼含量，用0.22 μ m微孔滤膜除菌过滤后备用；
[0039]5、冷冻干燥，将步骤4中的布美他尼混合溶液按2.0ml/支的剂量灌装入1000瓶管制瓶中；将管制瓶置于冷冻干燥箱制品室板层(已预冻至_45°C)上，在_45°C保温4小时。开启捕水器制冷开关，于预冻保温结束后开启真空泵，抽真空至不大于20Pa，以每小时2V的速率升高板层温度至_5°C，并于此温度保温18小时；当管制瓶温度达到_5°C时，以每小时7°C的速率升高板层温度至30°C并保温2小时；当管制瓶内温度达到30°C后结束冻干；
[0040]6、外观检查，真空落盖，压塞，全检，包装。
[0041]布美他尼含量的检测方法:精密称取步骤4中的滤液，适量加磷酸盐缓冲液(pH7.4)溶解，并定量稀释制成每Iml中约含布美他尼50 μ g的溶液，照分光光度法(中国药典2010年二部附录IV A)，在328nm的波长处测定吸收度，按C 17 H 20N2 O 5S的吸收系数(Elcm1*)为98.5计算，即得。
[0042]仪器设备型号:日本岛津UV-2450型紫外分光光度计。
[0043]以下通过实验进一步说明本发明的有益效果:
[0044]对照例:按照现有技术方法制备制备一千瓶总量为2000ml的注射用布美他尼冻干粉针制剂:
[0045]1、称取5g布美他尼，先用0.1M氢氧化钠溶液适量(约300ml)溶解大部分的布美他尼后，再加入总配制量约15%的注射用水，避光搅拌，使主药溶解完全，加0.03%的活性炭，室温搅拌30分钟，过滤至澄明，得溶液I备用；
[0046]2、取200g的甘露醇，加入占总量约60%的注射用水，搅拌使溶，加入1%醋酸溶液适量(约120ml )，继续加注射用水至总量的80%，加0.03%的活性炭，室温搅拌30分钟，过滤至澄明，得溶液2备用；
[0047]3、混匀以上溶液I和溶液2，再加注射用水至总量2000ml，溶液过滤至澄明，检查布美他尼含量及PH值，用0.22 μ m微孔滤膜除菌过滤后备用。
[0048]4、将滤液按2.0ml/瓶灌装入10000瓶管制瓶中，将管制瓶置于冷冻干燥箱制品室板层(已预冻至_45°C)上，在_45°C保温4小时。开启捕水器制冷开关，于预冻保温结束后开启真空泵，抽真空至不大于20Pa，以每小时2°C的速率升高板层温度至_5°C，并于此温度保温18小时。当管制瓶内温度达到_5°C时，以每小时7°C的速率升高板层温度至30°C并保温2小时。当管制瓶内温度达到30°C后结束冻干；
[0049]5、外观检查，真空落盖，压塞，全检，包装。
[0050]布美他尼含量的检测方法:精密称取步骤3中的滤液，适量加磷酸盐缓冲液(pH7.4)溶解，并定量稀释制成每Iml中约含布美他尼50 μ g的溶液，照分光光度法(中国药典2010年二部附录IV A)，在328nm的波长处测定吸收度，按C 17 H 20N2 O 5S的吸收系数(Elcm1*)为98.5计算，即得。
[0051]仪器设备型号:日本岛津UV-2450型紫外分光光度计。
[0052]实验一、潜溶剂处方的筛选
[0053]布美他尼选用宁波大红鹰药业股份有限公司生产的原料制剂。
[0054]( I)布美他尼溶液的制备方法
[0055]分别将甘油与注射用水按表1的比例混合配制潜溶剂，量取各比例的潜溶剂50ml,于25°C条件下边搅拌边加入布美他尼,直至搅拌无法溶解；
[0056]混合溶液经0.22um的微孔滤膜过滤后得滤液，测定滤液中布美他尼含量，得出布美他尼在潜溶剂中的溶解度；
[0057]分别用聚乙二醇400与丙二醇取代甘油，将其与注射用水按同样的比例配制潜溶剂，采用同样的方法溶解布美他尼并测定布美他尼在潜溶剂中的溶解度，测定结果见表1.[0058]表1布美他尼在潜溶剂中的溶解度(25 °C，g/50ml)
[0059]
【权利要求】
1.一种注射用布美他尼冻干粉针制剂，其特征在于:每一千瓶粉针制剂由总量为2000ml的以下原料组分制成:0.5g的布美他尼、IOml的潜溶剂、200g的甘露醇、余量的注射用水，其中潜溶剂由体积比为1:4-2:3的甘油和注射用水组成。
2.如权利要求1所述的一种注射用布美他尼冻干粉针制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤: (1)、称取IOml体积比为1:4-2:3的甘油和注射用水，搅拌，得潜溶剂； (2)、称取0.5g的布美他尼，加入到步骤(1)中所制备的潜溶剂中，避光搅拌，至布美他尼溶解完全，加入占潜溶剂体积0.03%的活性炭，室温搅拌30分钟，过滤至澄明，得溶液A，备用; (3)、称取200g的甘露醇，加入占总量80%的注射用水，搅拌使溶解，加入占混合溶液体积0.03%的活性炭，室温搅拌30分钟，过滤至澄明，得溶液B备用； (4)、将溶液A和溶液B混匀，再加剩余的注射用水至总量为2000ml，溶液过滤至澄明，用0.22 μ m微孔滤膜除菌过滤后备用； (5)、将步骤(4)中所得 滤液按2.0ml/支的剂量分别灌装入一千支IOml的管制瓶中；将管制瓶置于冷冻干燥箱制品室板层上，在_45°C下保温4小时；开启真空泵抽真空，当真空度不大于20pa时，以2V /小时的升温速率将板层温度升至_5°C，并保温18小时；当管制瓶内温度达到_5°C时，以7V /小时的升温速率将板层温度升至30°C并保温2小时；当管制瓶内温度达到30°C时结 束 冻干；外观检查，真空落盖，压塞，全检，包装即得注射用布美他尼冻干粉针制剂。
【文档编号】A61K9/19GK103520122SQ201310514812
【公开日】2014年1月22日 申请日期:2013年10月25日 优先权日:2013年10月25日
【发明者】王志涛, 林密, 林小雪 申请人:海南通用康力制药有限公司