一种长效e-2肾上腺素受体激动剂的新型多晶的制作方法
【专利摘要】一种长效e-2肾上腺素受体激动剂的新型多晶。本发明提供了一种酒石酸阿福特罗的新型多晶D型，其至少具有以下特征之一：(i)X射线粉末衍射图谱在20值约为6.8，13.3，13.6，3.8，14.1，18.2，18.7，20.0±0.2度出峰；或(ii)DSC热分析谱图显示吸热峰大致起始于19-120°C，约在129-131°C达到最大值，随后放热峰约在137-138°C达到最大值；其中，晶型D的DSC热分析谱图在约168-17CTC开始还有一吸热。本发明还提供了所述新型多晶的制备方法、其用途和其中间体。
【专利说明】-种长效P-2肾上腺素受体激动剂的新型多晶
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种长效￠-2肾上腺素受体激动剂，酒石酸阿福特罗，的新型多晶。 此外，本发明还涉及所述新型多晶的中间体、制备方法、组合物及其用途。
【背景技术】
[0002] 福莫特罗，（+/-)N-[2-羟基-5-[1-羟基-2-[ [2-(4-甲氧基苯基）-1-甲基乙基] 氨基]乙基]苯基]甲酰胺，是一种吸入后具有长效支气管扩张的作用的高效02-选择性 肾上腺素受体激动剂，其具有以下结构式：
[0003]
【权利要求】
1. 一种酒石酸阿福特罗多晶，称为晶型D，其特征在于，至少具有以下特征之一： ⑴粉末X射线衍射图谱在2 0值约为6. 8,13. 3,13. 6,13. 8,14. 1，18. 2,18. 7， 20. 0±0. 2度出峰；或 (ii)DSC热分析图显示一吸热峰起始于约119-120°C，在约129-131°C达到最大值，随 后一放热峰在约137-138°C达到最大值；其中，晶型D的DSC热分析谱图在约168-170°C开 始还有一吸热峰。
2. 如权利要求1所述的酒石酸阿福特罗的晶型D，其特征在于，其粉末X射线衍射图谱 中，还包括一个或多个2 0值约为如下的峰：7. 4,15. 9, 25. 1和25. 8±0. 2度。
3. 酒石酸阿福特罗的乙腈溶剂化物，其特征在于，至少具有以下特征之一： (i) 粉末X射线衍射图谱在2 0值约为6. 5,13. 7,17. 9,18. 4, 20. 3, 21. 6, 24. 6和 24. 8±0. 2度出峰；或 (ii) DSC热分析图显示一吸热峰起始于约124-125°C，在约134-136°C达到最大值，随 后一放热峰在约140-141 °C达到最大值；其中，DSC热分析谱图在约170-172°C开始还有一 吸热峰。
4. 如权利要求3所述的酒石酸阿福特罗的乙腈溶剂化物，其特征在于，其粉末X射线 衍射图谱中，还包括一个或多个2 0值约为如下的峰：13. 2,16. 6,19. 2, 23. 3和25. 1±0. 2 度。
5. 如权利要求3或4所述的酒石酸阿福特罗的乙腈溶剂化物，其特征在于，其含有乙腈 的量为〇? 2?5% (w/w)，优选1. 6?4. 1% (w/w)，更优选2?4% (w/w)。
6. 如权利要求3?5任一项所述的酒石酸阿福特罗的乙腈溶剂化物作为制备如权利要 求1或2所述的酒石酸阿福特罗的晶型D的中间体的用途。
7. 由酒石酸阿福特罗的其他多晶制备如权利要求3?5任一项所述的酒石酸阿福特罗 的乙腈溶剂化物的方法，其包括以下步骤： a) 在60?70°C下，将酒石酸阿福特罗与溶剂混合形成混合物，所述的溶剂选自醇、水 及其混合物； b) 将步骤（a)得到的混合物冷却至50?55°C; c) 将乙腈加入步骤（b)得到的混合物中直到得到悬浮液； d) 在搅拌条件下，将步骤（c)得到的悬浮液冷却至10?30°C，得到固体； e) 收集步骤（d)得到的晶体，并且在温度为20?45°C、压强为0.75?40mmHg的减压 条件下，干燥所述的晶体，或者在输入空气压力下、温度为20?45°C，干燥所述的晶体，得 到酒石酸阿福特罗的乙腈溶剂化物； 其中，当步骤（a)中所用的溶剂为醇和水的混合物时，醇和水的比例为1:1?1:9。
8. -种如权利要求1或2所述的酒石酸阿福特罗的晶型D的制备方法，其包括：在输 入空气压力条件下，或在压强为0. 75?40mmHg的减压条件下、温度为50?90°C干燥如权 利要求3?5任一项所述的酒石酸阿福特罗的乙腈溶剂化物的晶体。
9. 由酒石酸阿福特罗的其他多晶或其他多晶的混合物制备如权利要求1或2所述的酒 石酸阿福特罗晶型D的方法，其特征在于其包括以下步骤： a)在60?70°C下，将酒石酸阿福特罗与溶剂混合形成混合物，所述的溶剂选自醇、水 及其混合物； b) 将步骤（a)得到的混合物冷却至50?55°C; c) 将乙腈加入步骤（b)得到的混合物中直到得到悬浮液； d) 在搅拌条件下，将步骤（c)得到的悬浮液冷却至10?30°C，得到固体； e) 收集步骤（d)得到的晶体，并且在温度为50?90°C、压强为0.75?40mmHg的减压 条件下，干燥所述的晶体，得到酒石酸阿福特罗晶型D; 其中，当步骤（a)中所用的溶剂为醇和水的混合物时，醇和水的比例为1:1?1:9。
10. 由阿福特罗碱制备如权利要求1或2所述的酒石酸阿福特罗晶型D的方法，其特征 在于包括以下步骤： a) 在15?60°C下，将阿福特罗碱，与醇或者与醇和乙腈的混合溶剂混合形成混合物； b) 将L-酒石酸的溶液加入步骤（a)得到的混合物中，所述的L-酒石酸的溶液中的溶 剂选自醇、水及其混合物； c) 冷却步骤（b)得到的混合物至30?15°C，必要时，搅拌得到固体； d) 进一步冷却步骤（c)得到的混合物至0?10°C; e) 收集步骤（d)得到的晶体，并且在输入空气压力下、温度为30?50°C，干燥所述的 晶体，得到酒石酸阿福特罗晶型D。
11. 一种酒石酸阿福特罗晶型D和多晶A的混合物。
12. 如权利要求11所述的混合物，其特征在于：相对于晶型D和多晶A的总重量，晶型D的重量百分含量至少为30 % (w/w)，优选40 %?90 % (w/w)，更优选50 %?80 % (w/w)。
13. 由酒石酸阿福特罗的其他多晶制备如权利要求11或12所述的酒石酸阿福特罗晶 型D和多晶A的混合物的方法，其特征在于包括以下步骤： a) 在60?70°C下，将酒石酸阿福特罗与溶剂混合形成混合物，所述的溶剂为醇和水的 混合物； b) 将步骤（a)得到的混合物冷却至50?55°C; c) 将乙腈加入步骤（b)得到的混合物中直到得到悬浮液； d) 在搅拌条件下，将步骤（c)得到的悬浮液冷却至10?30°C，得到固体； e) 收集步骤（d)得到的晶体，并且在温度为50?90°C、压强为0.75?40mmHg的减压 条件下，干燥所述的晶体； 其中，步骤（a)所用的醇和水的混合物中，醇和水的比例为大于1:1且最高至5:1。
14. 一种药物组合物，其含有如权利要求1、2、11或12任一项所述的酒石酸阿福特罗和 至少一种药学上可接受的赋形剂或载体。
15. 如权利要求1、2、11或12任一项所述的酒石酸阿福特罗在制备支气管扩张剂中的 用途。
【文档编号】A61K31/16GK104220420SQ201380014012
【公开日】2014年12月17日 申请日期:2013年3月12日 优先权日:2012年3月12日
【发明者】霍尔迪·贝内特·希赫霍尔茨, 霍尔迪·赛龙·贝尔特兰, 格洛丽亚·弗雷克萨斯·帕斯夸尔, 佩雷·达尔马赛斯·巴尔霍安, 伊莎贝尔·纳瓦罗·穆尼奥斯 申请人:利斯维实验室有限公司