作为hif羟化酶抑制剂的4-羟基-异喹啉化合物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及相比其他同种型例如PHD2和/或PHD3酶，能够选择性抑制PHD1酶活性的式I的新化合物和组合物。本发明还涉及用于病症如肌变性、结肠炎、IBD和某些局部贫血中的式I的化合物。
【专利说明】作为HIF羟化酶抑制剂的4-羟基-异喹啉化合物
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请按照35U. S. C. § 119 (e)要求2012年3月9日提交的美国临时申请 61/609,022的权益，该申请的全部内容通过引用并入本文。
[0003] 背景
[0004] 领域
[0005] 本发明涉及相对于其他同种型，例如PHD2和/或PHD3酶，能够选择性地抑制PHDl 酶活性的新化合物和组合物。选择性抑制PHDl具有有益的治疗应用。因此，还包括使用化 合物和组合物的方法。
[0006] 现有技术状态
[0007] 当细胞被剥夺充足的氧气供应时，会发生缺氧。氧气供应的降低可归因于血液流 向器官的限制，并且在许多血管疾病包括中风、心肌梗死和急性肾损伤中的缺血条件下发 生。缺氧的结果是细胞功能性损伤和结构组织损伤。人体有很多对抗缺氧状态的天然的细 胞防御。这些包括血管生成、红细胞生成、糖酵解和抗氧化酶的诱导。缺氧期间细胞防御机 制的激活是由HIF(缺氧诱导因子）蛋白来介导。HIF是响应环境中氧供应变化的异质二 聚体核蛋白（HIFa/0)。常氧条件下，HIF亚基为组成型表达，但HIF的a亚基是针对由 脯氨酰轻基化作用导致的蛋白酶体介导的降解。（Fong and Takeda(2008)Cell Death and Differentiation(细胞死亡和分化）.15:635-641 ;Bernhardt et al.(2007)Methods in Enzymology (酶学方法）.435:221-245.)响应于缺氧条件，由于HIF a脯氨酰轻基化作用的 降低，大部分细胞中HIFa的水平提高。
[0008] HIFa的脯氨酰羟基化通过以含有脯氨酰羟化酶结构域的蛋白（PHD1、2和3)、也 称为HIF脯氨酰羟化酶（HPH-3、2和1)或EGLN-2、1和3为不同命名的蛋白质家族来实现。 PHD蛋白是氧传感器，并以氧气依赖性方式调节HIF的稳定性。三种PHD同种型在其调节 HIF中起到不同作用，并且可能具有其他非HIF相关的调节作用。
[0009] 已进行大量研宄，以更好地定义每种PHD同种型的作用。许多这类研宄使用对每 个PHD基因进行基因工程化敲除或敲减（knockdown)的动物，或者使用对单一同种型有特 异性的siRNA、shRNA或RNAi以抑制或降低基因表达来进行。对于PHD 1，研宄已表明，抑制该 蛋白对于治疗骨骼肌细胞变性（U. S.专利7, 858, 593)、对抗缺血肌纤维保护（Aragones et al. (2008)Nat. Genet. 40:170-180)、治疗结肠炎和其它形式的炎性肠道疾病（Tambuwala et al. (2010)Gastroenterology 139:2093-2101)和治疗伴有心脏和肾脏疾病的患者的心 脏衰竭和贫血（Bao et al. (2010)J. Cardiovasc. Pharmacol. 56:147-155)是有治疗益处 的。
[0010] 已鉴别出PHD蛋白的大量小分子抑制剂（例如，Arend，et al.，U. S.专利 号 7,323,475;7,629,357;7,863,292;和 7,928，120;和〇6叩，6七&1.，。5.专利号 7, 696, 223)，然而，很少一些描述为优先于PHD2和PHD3同种型，选择性抑制PHDl。对PHDl 有选择性的抑制剂能优选用于上述的治疗用途，以使由PHD2和PHD3的显著抑制可能发生 的不期望的副作用减到最小。Murray et al.(J. Comb. Chem. 13:676-686(2010))描述了 一些二肽基喹诺酮衍生物被认为针对PHDl和PHD3比针对PHD2更有效约10倍。Bao et al.(同上）描述对PHDl有选择性的氟喹诺酮衍生物。
[0011] 鉴于在病症如肌变性、结肠炎、IBD以及某些局部缺血中选择性抑制PHDl的活性 的潜在治疗益处，需要能够实现这种选择性抑制的化合物。本文中描述了选择性抑制PHDl 的化合物。
[0012] 发明简述
[0013] 本发明涉及相对于其他同种型，例如PHD2和/或PHD3酶，能够选择性地抑制PHDl 酶活性的新化合物和组合物。
[0014] 在一个方面，提供了式I的化合物：
[0015]
【权利要求】
1.式I的化合物： 其中，
η为1、2或3 ;q为〇或1 ; R1为氢、氰基、C^C4烷基、芳基或杂芳基； 其中，所述C1-C4烷基、芳基或杂芳基被1、2或3个以下基团任选地取代：三氟甲基、C1-C4;)^基或卤素； R2或R3之一是-L-R8,另一个为氢； R4和R5独立地为氢、卤素、C^C4烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基； 其中所述C1-C4烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基被1、2或3个以下基团任选地取 代：轻基、氛基、齒素、硝基、酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、横酰基、C1-C4烧基、Ci_C4烧氧 基、环烷基、环烷氧基、杂环基、杂环氧基、羧基、羧基酯、甲酰胺、氧基羰基氨基、氨基羰基氧 基、氣基幾基氣基、芳基、芳氧基、杂芳氧基、烧硫基、环烧硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基 或杂芳基； R6和R7各自独立地为氢、卤素、轻基、C「(^烧基、C^C4烧氧基、氨基、取代的氨基、酰氨 基、羧基、羧基酯、甲酰胺、氧基羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基羰基氨基、环烷基、芳基、杂环 基或杂芳基，或者R6和R7连同与其连接的碳原子一同形成羰基； 其中所述C1-C4烷基、C^C4烷氧基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基被1、2或3个以下 基团任选地取代：羟基、氰基、齒素、硝基、酰基、氨基、取代的氨基、酰氨基、磺酰基、C1-CJ^ 基、C1-C4烷氧基、环烷基、环烷氧基、杂环基、杂环氧基、羧基、羧基酯、甲酰胺、氧基羰基氨 基、氣基幾基氧基、氣基幾基氣基、芳基、芳氧基、杂芳氧基、烧硫基、环烧硫基、芳硫基、杂芳 硫基、杂环硫基或杂芳基； 或者其中R4和R5、R6和R7、R4和R6或R5和R7基团中任一项连同与其连接的碳原子一 起结合形成环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其各自被1至4个以下基团任选地取代：卤素、 氧基、C1-C4烷基、C^C4烷氧基、羧基、羧基酯、甲酰胺、氧基羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基羰 基氣基或芳基； R8为环烷基、芳基或杂芳基； 其中所述环烷基、芳基或杂芳基被1、2或3个以下基团任选地取代A1-C4烷基、C^C4 烧氧基或卤素； L为共价键、径基、-0-、-S-、-S0-、-S0 2-、-NH-、-C(O)NH-、-NHC(O)-NHC(O)NH-、-0-亚径基-、-NH-亚径基-或-NHC(0)NH-亚径基；以及 R9为氢或CrC4烷基； 其中所述C1-C4烷基被1、2或3个以下基团任选地取代：C^C4烷氧基、卤素、环烷基、杂 环基、芳基或杂芳基； 或其药学上可接受的盐、单一立体异构体、立体异构体混合物、酯、互变异构体或前药。
2. 如权利要求1所述的化合物，其中式I的化合物由式II表示：
其中11、1?1、1?2、1?4、1? 5、1?6、1?7和1?9如权利要求1所定义。
3. 如权利要求1所述的化合物，其中式I的化合物由式III表示：
其中ruLm、R6、R7和R9如权利要求1中所定义，并且 Rltl是被1、2或3个以下基团：C「C4烷基、C「C4烷氧基或卤素任选取代的芳基。
4. 如权利要求1所述的化合物，其中q为0。
5. 如权利要求1所述的化合物，其中η为1。
6. 如权利要求1所述的化合物，其中η为2或3。
7. 如权利要求1所述的化合物，其中R9为氢。
8. 如权利要求1所述的化合物，其中R9为C^C4烷基。
9. 如权利要求1所述的化合物，其中R1为氢。
10. 如权利要求1所述的化合物，其中R1为氰基。
11. 如权利要求1所述的化合物，其中R1SC^C4烷基、芳基或杂芳基； 其中所述C1-C4烷基、芳基或杂芳基被1、2或3个以下基团任选地取代：三氟甲基、C^C4 烧基或卤素。
12. 如权利要求1所述的化合物，其中R4和R5独立地为氢、C^C4烷基或芳基； 其中所述C1-C4烷基被1、2或3个以下基团任选地取代：羟基或芳基； 或者其中R4和R5连同与其连接的碳原子结合形成被羧基酯任选地取代的环烷基或杂 环基。
13. 如权利要求1所述的化合物，其中R4和R5为氢。
14. 如权利要求1所述的化合物，其中R6和R7各自独立地为氢、卤素、羟基X1-C4烷基、 C1-C4烷氧基、芳基、氨基、酰氨基或氨基羰基氨基，或者其中R6和R7连同与其连接的碳原子 一同形成羰基； 其中所述C1-C4烷基或芳基被1、2或3个以下基团任选地取代：羟基、卤素或芳基； 或者其中R6和R7连同与其连接的碳原子结合形成环烷基或杂环基，其各自任选地被氧 基取代。
15. 如权利要求1所述的化合物，其中R6和R7各自独立地氢、卤素、羟基、C1-C4烷基、 C1-C4烷氧基、芳基、氨基、酰氨基或氨基羰基氨基，或者R6和R7连同与其连接的碳原子形成 幾基。
16. 如权利要求1所述的化合物，其中L为-0-、-S-、-SO2_、-NH-、-C(O) NH-、-NHC(0)-或-NHC(0)NH-。
17. 如权利要求1所述的化合物，其中L为-0-或-S-。
18. 如权利要求1所述的化合物，其中L为-0-。
19. 如权利要求1所述的化合物，其中L为-0-;R9为氢；R1为氢或氰基且R8为芳基。
20. 如权利要求3所述的化合物，其中L为-0-;R9为氢；R1为氢或氰基-;且R1(1为芳 基。
21. 如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为其三氟乙酸盐。
22. 如权利要求1所述的化合物，其中当η为1，且R6和R7各自为氢，则R1为氰基。
23. 选自下组的化合物： 3-[ (4-羟基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基）-氨基]-丙酸， 3- [ (4-羟基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基）-氨基]-2, 2-二甲基-丙酸， 2- (S)-羟基-3- [ (4-羟基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基）-氨基]-丙酸， 4- [ (4-羟基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基）-氨基]-丁酸， 5- [ (4-羟基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基）-氨基]-戊酸， 3- [ (4-羟基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基）-氨基]-3-甲基-丁酸， 2- (S)-羟基-4- [ (4-羟基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基）-氨基]-丁酸， 4- [ (4-羟基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基）-氨基]-2, 2-二甲基-丁酸， 2_ (S)-氨基-3- [ (4-羟基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基）-氨基]-丙酸， 3_ [ (1-氰基-4-羟基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基）-氨基]-丙酸， 3_ [ (1-氰基-4-羟基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基）-氨基]-丁酸， 1- {[ (1-氰基-4-羟基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基）-氨基]-甲基}-环丙羧酸， 1- {[ (4-羟基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基）-氨基]-甲基}-环丁羧酸， 1- {[ (1-氰基-4-羟基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基）-氨基]-甲基}-环丁羧酸， 4_ {[ (4-羟基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基）-氨基]-甲基}-四氢-吡喃-4-羧酸， 4-{[(1_氰基-4-羟基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基）-氨基]-甲基}-四氢-吡 喃-4-羧酸， 2_ {[ (1-氰基-4-羟基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基）-氨基]-甲基}-戊酸， 2_ {[ (1-氰基-4-羟基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基）-氨基]-甲基} -2-丙基-戊 酸， 1- {[ (1-氰基-4-羟基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基）-氨基]-甲基}-环戊羧酸， 3_ {[1-氰基-4-羟基-7- (4-甲氧基-苯氧基）-异喹啉-3-羰基]-氨基} -2, 2-二甲 基-丙酸， 3_ {[ 1-氰基-4-羟基-7- (4-甲氧基-苯氧基）-异喹啉-3-羰基]-氨基} -3-甲基-丁 酸， 3- {[ 1-氰基-7- (2, 6-二氟-苯氧基）-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基} -2, 2-二甲 基-丙酸， 3_ {[7- (4-氯-3-氟-苯氧基）-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基} -2, 2-二甲基-丙 酸， 3- {[4-羟基-7-(吡啶-3-基氧基）-异喹啉-3-羰基]-氨基}-丙酸， 3- {[4-羟基-7-(吡啶-2-基氧基）-异喹啉-3-羰基]-氨基}-丙酸， 氰基-7-(2,6-二氟-苯氧基）-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-甲基）-环 丁羧酸， 3_ {[1-氰基-4-羟基-7-(吡啶-3-基氧基）-异喹啉-3-羰基]-氨基} -2, 2-二甲 基-丙酸， 1-({[1_氰基-4-羟基-7-(吡啶-3-基氧基）-异喹啉-3-羰基]-氨基}-甲基）-环 丁羧酸， 4- {[(1_氰基-4-羟基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基）-氨基]-甲基二氧代-六 氢-Il6-噻喃-4-羧酸， 4_ {[ (1-氰基-4-羟基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基）-氨基]-甲基} -1-氧代-六 氢-Il4-噻喃-4-羧酸， 3_ {[7- (2-氯-5-氟-苯氧基）-1-氰基-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基} -2, 2-二 甲基-丙酸， 顺式-2-(1-氰基-4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰胺基）环己羧酸， 顺式-2- [ (1-氰基-4-羟基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基）-氨基]-环戊羧酸， 3_ (4-氯-苯基）-4- [ (1-氰基-4-羟基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基）-氨基]-丁 酸， (S)-4-(1-氰基-4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰胺基）-3-羟丁酸， 氰基-4-羟基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基）-氨基]-甲基}-环己基）-乙 酸， (R) -3-(1-氰基-4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰胺基）-4-羟丁酸， 3-(7-(2-氯苯氧基）-1-氰基-4-羟基异喹啉-3-甲酰胺基）-2, 2-二甲基丙酸， 3-{[7-(3_氯-苯氧基）-1-氰基-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-2,2_二甲基-丙 酸， 3-{[7-(4_氯-苯氧基）-1-氰基-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-2,2_二甲基-丙 酸， 3-{[1_氰基-7-(2-氟-苯氧基）-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-2, 2-二甲基-丙 酸， 3_ (1-氰基-7-(3-氟苯氧基）-4-羟基异喹啉-3-甲酰胺基）-2, 2-二甲基丙酸， 3_ (1-氰基-4-羟基-7-(萘-1-基氧基）异喹啉-3-甲酰胺基）-2, 2-二甲基丙酸， 3_ [ (1-氰基-4-羟基-7-对甲苯氧基-异喹啉-3-羰基）-氨基]-2, 2-二甲基-丙 酸， (S) -2-氨基-4-(1-氰基-4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰胺基）丁酸， 4-(1-氰基-4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰胺基）-4-甲基戊酸， (S) -3-[ (1-氰基-4-羟基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基）-氨基]-3-苯基-丙酸， (R) -3-[ (1-氰基-4-羟基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基）-氨基]-3-苯基-丙酸， (S) -2-苄基-3-[ (1-氰基-4-羟基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基）-氨基]-丙酸， (R)-2_氨基-4-(1-氰基-4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰胺基）丁酸， (R) -2-乙酰氨基-4- [ (1-氰基-4-羟基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基）-氨基]-丁 酸， (R)-4-(1-氰基-4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰胺基）-2-(3-乙基脲基）丁酸， (R)-4-(1-氰基-4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰胺基）-2-(甲氧基羰基氨基）丁 酸， (R)-4-(1-氰基-4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰胺基）-2-(3, 3-二甲基脲基）丁 酸， (R) -4- (1-氰基-4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰胺基）-2-脲基丁酸， 4_ (1-氰基-4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰胺基）-2-氧代丁酸， 2-((1-氰基-4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰胺基）甲基）丁酸， 2_ {[ (1-氰基-4-羟基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基）-氨基]-甲基} -2-甲基-丁 酸， 3_{ [1-氰基-4-羟基-7-(萘-2-基氧基）-异喹啉-3-羰基]-氨基}-2, 2-二甲基-丙 酸， 3_ {[1-氰基-4-羟基-7- (2-甲氧基-苯氧基）-异喹啉-3-羰基]-氨基} -2, 2-二甲 基-丙酸， 3_[ (1-氰基-4-羟基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基）-氨基]-4-甲基-戊酸， 3_ {[1-氰基-7- (2-乙基-苯氧基）-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基} -2, 2-二甲 基-丙酸， 3_ (R) - [ (1-氰基-4-羟基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基）-氨基]-戊酸， 3_ (R) - [ (1-氰基-4-羟基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基）-氨基]-丁酸， 3_ [ (1-氰基-4-羟基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基）-氨基]-2, 2-二氟-丙酸， 3_[ (1-氰基-4-羟基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基）-氨基]-5-甲基-己酸， (S) -3- [ (1-氰基-4-羟基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基）-氨基]-4-苯基-丁酸， (R) -3- [ (1-氰基-4-羟基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基）-氨基]-4-苯基-丁酸， (2R，3R) -3- [ (1-氰基-4-羟基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基）-氨基]-2-甲基-丁 酸， (2S，3R) -3- [ (1-氰基-4-羟基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基）-氨基]-2-甲基-丁 酸， (2S，3S) -3- [ (1-氰基-4-羟基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基）-氨基]-2-甲基-丁 酸， (2R，3S) -3- [ (1-氰基-4-羟基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基）-氨基]-2-甲基-丁 酸， (S) -3- (1-氰基-4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰胺基）-2-羟基-2-甲基丙酸， (2S，3R)-3-(1-氰基-4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰胺基）-2-羟基-4-苯基丁 酸， (2R，3R) -3- (1-氰基-4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰胺基）-2-羟基-4-苯基丁 酸， 3_ [ (1-氰基-4-羟基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基）-氨基]-2-羟基-丙酸， 3_[ (1-氰基-4-羟基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基）-氨基]-2, 2-二甲基-丙酸， 3_ (S) - [ (1-氰基-4-羟基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基）-氨基]-丁酸， 3_ [ (1-氰基-4-羟基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基）-氨基]-2- (S)-羟基-丙酸， 4_ [ (1-氰基-4-羟基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基）-氨基]-丁酸， 5_ [ (1-氰基-4-羟基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基）-氨基]-戊酸， 3_[ (1-氰基-4-羟基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基）-氨基]-3-甲基-丁酸， 4_ [ (1-氰基-4-羟基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基）-氨基]-2- (S)-羟基-丁酸， 4_[ (1-氰基-4-羟基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基）-氨基]-2, 2-二甲基-丁酸， 2- (S)-叔丁氧基幾基氛基_3_ [ (1_氛基_4_轻基_7_苯氧基-异陸琳_3_幾基）-氛 基]-丙酸， 2_ (S)-氨基-3- [ (1-氰基-4-羟基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基）-氨基]-丙酸， 2- (S)-节氧基幾基氨基_3_[ (1-氛基_4_轻基_7_苯氧基-异喹啉_3_幾基）-氨 基]-丙酸， 反式-4-[ (1-氰基-4-羟基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基）-氨基]-环己羧酸， 4_[ (1-氰基-4-羟基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基）-氨基]-3, 3-二甲基-丁酸，U-[ (1-氰基-4-羟基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基）-氨基]-环己基}-乙酸， 3_ [ (1-氰基-4-羟基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基）-氨基]-3-苯基-丙酸， 3_[ (1-氰基-4-羟基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基）-氨基]-2- (R)-甲基-丙酸， 3_[ (1-氰基-4-羟基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基）-氨基]-2- (S)-甲基-丙酸， 4_ [ (1-氰基-4-羟基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基）-氨基]-2- (S)-甲氧基-丁酸， 5_[ (1-氰基-4-羟基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基）-氨基]-2, 2-二甲基-戊酸， 4_羧甲基-4-[ (1-氰基-4-羟基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基）-氨基]-哌啶-1-羧 酸叔丁酯， 3_ {[7- (2-氯-4-氟-苯氧基）-1-氰基-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-丙酸， 5_ {[7- (2-氯-4-氟-苯氧基）-1-氰基-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-戊酸， 3_ {[7- (2-氯-4-氟-苯氧基）-1-氰基-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基} -2, 2-二 甲基-丙酸， 5- {[7- (2, 6-二氟-苯氧基）-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-戊酸， 3- {[1_氰基-7-(4-氟-苯氧基）-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-2, 2-二甲基-丙 酸， 3_ {[1-氰基-7- (4-氟-苯氧基）-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基} -3-甲基-丁 酸， 2- (S)-羟基-3- {[4-羟基-7- (4-甲氧基-苯氧基）-异喹啉-3-羰基]-氨基}-丙 酸， 3- {[4-羟基-7- (4-甲氧基-苯氧基）-异喹啉-3-羰基]-氨基} -2, 2-二甲基-丙 酸， 5- {[4-羟基-7- (4-甲氧基-苯氧基）-异喹啉-3-羰基]-氨基}-戊酸， U- [ (1-氰基-4-羟基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基）-氨基]-环丁基}-乙酸， (R) -3-[ (1-氰基-4-羟基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基）-氨基]-5-苯基戊酸， 3- [ (4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基）-氨基]-丙酸， 3_ {[1-氰基-6- (2, 6-二甲基-苯氧基）-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-丙酸， 4_ {[1-氰基-6- (2, 6-二甲基-苯氧基）-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基} - 丁酸， 5_ {[ 1-氰基-6- (2, 6-二甲基-苯氧基）-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-戊酸， 3- [ (4-羟基-6-苯氧基-异喹啉-3-羰基）-氨基]-丙酸， 4- [ (4-羟基-6-苯氧基-异喹啉-3-羰基）-氨基]-丁酸， 5- [ (4-羟基-7-苯巯基-异喹啉-3-羰基）-氨基]-戊酸， 4- [ (4-羟基-7-苯巯基-异喹啉-3-羰基）-氨基]-丁酸， 3- {[4-羟基-7- (3-苯基-脲基）-异喹啉-3-羰基]-氨基}-丙酸， 2 (S)-羟基-3- {[4-羟基-7- (3-苯基-脲基）-异喹啉-3-羰基]-氨基}-丙酸， 3_ {[7- (4-氟-苯甲酰氨基）-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-丙酸， 4- {[4-羟基-7- (3-苯基-脲基）-异喹啉-3-羰基]-氨基} - 丁酸， 4_ {[7- (4-氟-苯甲酰氨基）-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基} - 丁酸， 3_[ (1-氰基-4-羟基-7-苯巯基-异喹啉-3-羰基）-氨基]-2, 2-二甲基-丙酸， 3_[ (1-氰基-4-羟基-7-苯乙基-异喹啉-3-羰基）-氨基]-2, 2-二甲基-丙酸， 3_[ (1-氰基-4-羟基-6-苯氧基-异喹啉-3-羰基）-氨基]-2, 2-二甲基-丙酸， 5- [ (4-羟基-7-苯基氨基-异喹啉-3-羰基）-氨基]-戊酸， 5- {[4-羟基-7- (4-甲氧基-苄基氨基）-异喹啉-3-羰基]-氨基}-戊酸， 3- {[4-羟基-7- (4-甲氧基-苄基氨基）-异喹啉-3-羰基]-氨基} -2, 2-二甲基-丙 酸， 3_[ (4_轻基_7_苯疏基-异卩奎琳_3_幾基）-氛基]_2, 2_二甲基-丙酸， 5_ [ (1-氰基-4-羟基-6-苯氧基-异喹啉-3-羰基）-氨基]-戊酸， 3-[ (4-羟基-7-苯基-异喹啉-3-羰基）-氨基]-2, 2-二甲基-丙酸， 3_ {[7- (3-环己基-脲基）-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-丙酸， 4_ {[7- (3-环己基-脲基）-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基} - 丁酸， 3_ {[7- (4-氟-苯基）-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-丙酸， 3_ {[7- (3-苄基-脲基）-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-丙酸， 4_ {[7- (3-苄基-脲基）-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基} - 丁酸， 3-[ (7-环己磺酰基-4-羟基-异喹啉-3-羰基）-氨基]-丙酸， 3_ {[1- (5-氟-吡啶-3-基）-4-羟基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基]-氨基} -2, 2-二 甲基-丙酸， 3_[ (1-氰基-4-羟基-7-苯基-异喹啉-3-羰基）-氨基]-丙酸， 3_[ (1-氰基-4-羟基-7-苯基-异喹啉-3-羰基）-氨基]-2, 2-二甲基-丙酸， 3-{[7-(4_氟-苯甲酰氨基）-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-2,2_二甲基-丙 酸， 3_{ [1-氰基-4-羟基-7-(3-苯基-脲基）-异喹啉-3-羰基]-氨基}-2, 2-二甲基-丙 酸， 3_ ({7- [3- (4-氟-苯基）-脲基]-4-羟基-异喹啉-3-羰基}-氨基）-丙酸， 4_ ({7- [3- (4-氟-苯基）-脲基]-4-羟基-异喹啉-3-羰基}-氨基）-丁酸， 3-[ (4-羟基-7-苯氧基-1-苯基-异喹啉-3-羰基）-氨基]-2, 2-二甲基-丙酸， 3- [ (4-羟基-7-苯氧基-1-苯基-异喹啉-3-羰基）-氨基]-丙酸， 3-[ (4-羟基-7-苯氧基-1-三氟甲基-异喹啉-3-羰基）-氨基]-丙酸， 3_[ (7-苄基-4-羟基-异喹啉-3-羰基）-氨基]-2, 2-二甲基-丙酸， 5_ {[1- (5-氟-吡啶-3-基）-4-羟基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-戊酸， 4_ {[7- (4-氟-苯基）-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基} - 丁酸， 5_ {[7- (4-氟-苯基）-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-戊酸， 3_ {[7- (4-氟-苯基）-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基} -2, 2-二甲基-丙酸， 3- {[4-羟基-1- (2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基）-7-苯氧基-异喹啉-3-羰 基]-氨基}_2, 2-二甲基-丙酸， 3_[ (7-苄氧基-1-氰基-4-羟基-异喹啉-3-羰基）-氨基]-3-甲基-丁酸， 3_[ (7-苄氧基-1-氰基-4-羟基-异喹啉-3-羰基）-氨基]-2, 2-二甲基-丙酸， 1- {[ (1-氰基-4-羟基-7-苯巯基-异喹啉-3-羰基）-氨基]-甲基}-环丁羧酸， 3-[(1_氰基-4-羟基-6-邻甲苯氧基-异喹啉-3-羰基）-氨基]-2, 2-二甲基-丙 酸， 3_[ (1-氰基-7-环己氧基-4-羟基-异喹啉-3-羰基）-氨基]-2, 2-二甲基-丙酸， 3_ (2-羧基-2-甲基丙基氨基甲酰基）-1-氰基-4-羟基-7-苯氧基异喹啉2-氧化物， 3-(3-羧丙基氨基甲酰基）-1-氰基-4-羟基-7-苯氧基异喹啉2-氧化物， 1- {[ (1-氰基-7-环己氧基-4-羟基-异喹啉-3-羰基）-氨基]-甲基}-环丁羧酸， 3_ [ (1-氰基-7-环己磺酰基-4-羟基-异喹啉-3-羰基）-氨基]-2, 2-二甲基-丙 酸， 1- {[ (1-氰基-7-环己磺酰基-4-羟基-异喹啉-3-羰基）-氨基]-甲基}-环丁羧 酸， 3_ {[7- (3-苄基-脲基）-1-氰基-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基} -2, 2-二甲基-丙 酸， (S) -2-[氨基-5-(1-氰基-4-羟基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基）-氨基]-戊酸， 2, 2, 2-三氟乙酸（1:1)， 3_[ (7-苄基-1-氰基-4-羟基-异喹啉-3-羰基）-氨基]-2, 2-二甲基-丙酸， 3_ (3-氯-苯基）-3- [ (1-氰基-4-羟基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基）-氨基]-丙 酸， 3_ [ (1-氰基-4-羟基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基）-氨基]-2-环丙基-丙酸， 2- 环丙基-3-[ (4-羟基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基）-氨基]-丙酸， 3_ [ (1-氰基-4-羟基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基）-氨基]-2-苯基-丙酸， 3- [ (4-羟基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基）-氨基]-2-苯基-丙酸， 3_(S)_ [(I-氰基-4-羟基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基）-氨基]-3-(2-氟-苯基）-丙 酸， 3_ (S) - [ (1-氰基-4-羟基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基）-氨基]-3-邻甲苯基-丙 酸， 3_ (S)-[ (1-氰基-4-羟基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基）-氨基]-3-(4-氰基-苯 基）_丙酸， 3_ (4-氯-苯基）-3- [ (1-氰基-4-羟基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基）-氨基]-丙 酸， 3_ [ (1-氰基-4-羟基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基）-氨基]-3-吡啶-3-基-丙酸， 3_ (S) - [ (1-氰基-4-羟基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基）-氨基]-3-吡啶-3-基-丙 酸， 3_ (R) - [ (1-氰基-4-羟基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基）-氨基]-3-吡啶-3-基-丙 酸， 3_ {[ 1-氰基-7- (2-氟-苯氧基）-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基} -2-环丙基-丙 酸， 3_ {[ 1-氰基-4-羟基-7-(吡啶-3-基氧基）-异喹啉-3-羰基]-氨基} -2-环丙基-丙 酸叔丁酯，三氟-乙酸盐， 3_ {[ 1-氰基-7- (4-氟-苯氧基）-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基} -2-环丙基-丙 酸， 3_ {[1-氰基-7- (2, 6-二氟-苯氧基）-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基} -2-环丙 基-丙酸， 3_ [ (1-氰基-4-羟基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基）-氨基]-2- (4-氟-苯基）-丙 酸， 3_ [ (1-氰基-4-羟基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基）-氨基]-2- (2-氟-苯基）-丙 酸， 3_ {[ (1-氰基-4-羟基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基）-氨基]-甲基} -5-甲基-己 酸，和 4_ [ (1-氰基-4-羟基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基）-氨基]-戊酸； 或其药学上可接受的盐、单一立体异构体、立体异构体混合物、酯、互变异构体或前药。
24. 药物组合物，其包含一种或多种权利要求1所述的化合物和药学上可接受的赋形 剂。
25. 抑制PHDl酶的方法，所述方法包括使PHDl酶与抑制有效量的权利要求1所述的化 合物接触。
26. 如权利要求25所述的方法，其中所述PHDl酶与PHD2和/或PHD3共存。
27. 如权利要求25所述的方法，其中相对PHD2和/或PHD3,所述化合物选择性抑制 PHDl酶。
28. 如权利要求25所述的方法，其中PHD2的IC5(|与PHDl的IC5(|的比大于或等于5。
29. 如权利要求25所述的方法，其中PHD2的IC5(|与PHDl的IC5(|的比大于或等于8。
30. 如权利要求25所述的方法，其中PHD2的IC5(|与PHDl的IC5(|的比大于或等于10。
【文档编号】A61P21/00GK104470899SQ201380023358
【公开日】2015年3月25日 申请日期:2013年3月8日 优先权日:2012年3月9日
【发明者】何文彬, 赵鸿达, 邓少江, 丹尼·吴, 李·R·莱特, 吴敏, 周晓提, 迈克尔·P·阿兰德, 李·A·弗利平 申请人:菲布罗根有限公司