用于治疗动脉硬化性血管病的方法和组合物的制作方法

用于治疗动脉硬化性血管病的方法和组合物的制作方法
【专利摘要】本发明提供用于通过药物组合物治疗动脉硬化性血管病的方法和组合物，所述药物组合物包括：来自马尾藻属(Sargassum)的至少一种物种的成分；来自忍冬属(Lonicera)的至少一种物种的成分；以及来自升麻属(Cimicifuga)的至少一种物种的成分。
【专利说明】用于治疗动脉硬化性血管病的方法和组合物
[0001] 交叉引用
[0002] 本申请要求2012年6月22日提交的序列号为61/663,495的美国临时申请的权 益，其以其整体通过引用并入。
[0003] 发明背景
[0004] 动脉粥样硬化（又名动脉硬化性血管病或ASVD)是其中动脉壁由于脂肪物质比 如胆固醇的累积而增厚的病症。其为影响动脉血管的综合征，动脉壁的慢性炎症反应，主 要由巨噬细胞白血球的累积而引起，并且由低密度脂蛋白（运载胆固醇和甘油三酯的血浆 蛋白）而增进，没有通过功能性高密度脂蛋白（HDL)而从巨噬细胞充分去除脂肪和胆固醇 (参见apoA-lMilano)。俗称动脉硬化或积垢。其由动脉内的多重斑块的形成引起。动脉 粥样硬化影响整个动脉树，但大部分影响较大的高压血管，比如冠状动脉、肾动脉、股动脉、 脑动脉和颈动脉。
[0005] 动脉粥样硬化病变或动脉粥样硬化斑块被分成两大类：稳定的和不稳定的（又称 脆弱的）。动脉粥样硬化病变的病理学非常复杂，但通常稳定的倾向于无症状的动脉粥样 硬化斑块富含细胞外基质和平滑肌细胞，而不稳定的斑块富含巨噬细胞和泡沫细胞，并且 使病变与动脉腔分隔的细胞外基质（又名纤维帽）通常脆弱而且倾向于破裂。纤维帽的破 裂使形成血栓的物质比如胶原蛋白暴露于血液循环，并且最终诱发腔中的血栓形成。当血 栓形成时，管腔内的血栓可以完全闭合动脉（即冠状动脉闭塞），但更多时候血栓脱离，移 动到血液循环中并且最终闭合较小的下游分支，引起血栓栓塞（即中风常常由颈动脉中的 血栓形成引起）。除血栓栓塞之外，慢性扩大的动脉粥样硬化病变可以引起腔的完全闭合。 令人关注的是，慢性扩大的病变常常无症状，直到腔狭窄如此严重以致对下游组织的血液 供应不足而导致缺血。
[0006] 血小板衍生生长因子（PDGF)作为间叶细胞来源的细胞的主要有丝分裂原和化学 引诱物起作用。TOGF家族成员在胚胎发育期间发挥重要作用，并且有助于维护成人的结缔 组织。TOGF信号传导的失调已经与动脉粥样硬化、肺动脉高压以及器官纤维化相关联。 [0007]发明概述
[0008] 在一方面中，本文提供动脉粥样硬化的治疗，其包括对受试者施予治疗有效量的 组合物，所述组合物包括：来自马尾藻属（Sargassum)的至少一种物种的成分；来自忍冬属 (Lonicera)的至少一种物种的成分；以及来自升麻属（Cimicifuga)的至少一种物种的成 分。
[0009] 在另一方面中，本文提供抑制受试者脉管系统内一种或更多种动脉粥样硬化病变 的产生或发展的方法，其包括对有需要的受试者施予治疗有效量的组合物，所述组合物包 括：来自马尾藻属的至少一种物种的成分；来自忍冬属的至少一种物种的成分；以及来自 升麻属的至少一种物种的成分。
[0010] 在另一方面中，本文提供用于预防或治疗受试者的炎症相关的动脉硬化性血管病 的方法，所述方法包括对受试者施予治疗有效量的组合物，所述组合物包括：来自马尾藻属 的至少一种物种的成分；来自忍冬属的至少一种物种的成分；以及来自升麻属的至少一种 物种的成分。
[0011] 在另一方面中，本文提供减少受试者的C-反应蛋白的方法，所述方法包括对受试 者施予治疗有效量的组合物，所述组合物包括：来自马尾藻属的至少一种物种的成分；来 自忍冬属的至少一种物种的成分；以及来自升麻属的至少一种物种的成分。
[0012] 通过引用并入
[0013] 本说明书中提到的所有出版物、专利和专利申请以如同每个单独的出版物、专利 或专利申请具体地并且独立地被指出通过引用并入的相同的程度通过引用并入本文。
[0014] 附图简述
[0015] 本发明的新颖特征在所附权利要求中被具体阐述。通过参考以下阐述其中利用 本发明原理的说明性实施方案的详细描述和附图，将获得对本发明的特征和优势的更好理 解，在附图中：
[0016] 图1图示小鼠血管的横截面照片（HSING-CHUN CHUNG，2008年题为"Novel inhibitory effect of Antrodia camphorate on smooth muscle cell migration and carotid neointima formation in mice，'的论述）。
[0017] 图2A-B显示通过MTT分析（2A)以及LDH分析（2B)示例性组合物1在不同浓度 下对平滑肌细胞（A7r5)的细胞毒性效应的说明性结果。
[0018] 图3显示示例性组合物1在不同浓度下抑制TOGF-处理的平滑肌细胞（A7r5)增 殖的说明性结果。
[0019] 图4提供暴露于在不同浓度下的示例性组合物1的roGF-刺激的平滑肌细胞迁移 的24-小时检查的说明性结果。*与30ng/ml roGF相比较P〈0. 05。
[0020] 图5显示在400倍显微镜下在示例性组合物1处理之后在中膜区域的颈动脉的病 理分析的说明性结果。
[0021] 图6显示在400倍显微镜下在示例性组合物1处理之后在新内膜区域的颈动脉的 病理分析的说明性结果。
[0022] 图7显示用示例性组合物1处理的动脉粥样硬化病变的说明性评估。
[0023] 图8显示在显微镜下用正常饮食以及高脂肪饮食喂养的ApoE小鼠的主动脉的说 明性病理分析。
[0024] 图9显示有或没有示例性组合物1处理的ApoE小鼠的血清胆固醇水平的说明性 评估。
[0025] 发明的详细说明
[0026] 当动脉粥样硬化导致症状时，某些症状比如心绞痛可以被治疗。非药物手段常常 是第一治疗方法，比如戒烟和实行有规律的锻炼。如果这些方法不奏效，则药物是治疗心血 管疾病的下个步骤，并且随着病情的改善，药物已经逐渐成为长期内最有效的方法。用于动 脉粥样硬化（或动脉硬化性血管病）的常用药物包括被称为他汀类（statins)药物的组。 这些药物具有相对少的短期或长期不良的副作用。在某些实施方案中，本发明组合物（包 括来自马尾藻属的至少一种物种；来自忍冬属的至少一种物种的成分；以及来自升麻属的 至少一种物种的成分）从天然产物的萃取物来获得，所述天然产物包括：来自马尾藻属的 至少一种物种；来自忍冬属的至少一种物种的成分；以及来自升麻属的至少一种物种的成 分；并且所述组合物提供减少的并发症和/或副作用。在某些实施方案中，本文提供的是用 于通过将本文提供的包括以下的组合物施予受试者（例如人）治疗动脉粥样硬化的方法： 来自马尾藻属的至少一种物种；来自忍冬属的至少一种物种的成分；以及来自升麻属的至 少一种物种的成分。该组合物对由于动脉粥样硬化或其相关症状而正在治疗的受试者提供 治疗好处（参见实施例1-9)。
[0027] 在某些实施方案中，提供了用于治疗粥样动脉硬化的方法，所述方法包括对受试 者施予治疗有效量的组合物，所述组合物包括：来自马尾藻属的至少一种物种的成分；来 自忍冬属的至少一种物种的成分；以及来自升麻属的至少一种物种的成分。
[0028] 在某些实施方案中，方法中的组合物抑制TOGF-刺激的平滑肌细胞的增殖或迁 移。在某些实施方案中，动脉粥样硬化与冠状动脉疾病、动脉瘤、动脉硬化、心肌梗塞、栓塞、 中风、血栓形成、心绞痛、血管斑块炎症、血管斑块破裂、川崎病（Kawasaki disease)丐化 或炎症相关。在某些实施方案中，受试者是人。参见实施例2-9。
[0029] 在某些实施方案中，组合物（包括来自马尾藻属的至少一种物种的成分；来自忍 冬属的至少一种物种的成分；以及来自升麻属的至少一种物种的成分）优选地通过任何可 以获得治疗有效量的组合物的手段来制备。例如，所述成分由植物的任何部分；呈干燥形式 或潮湿形式；通过以液体形式或固体形式萃取；有或没有冷冻干燥来制备。在某些实施方 案中，本发明组合物通过萃取来自马尾藻属、忍冬属以及升麻属的至少一种物种的每一种 的一种或更多种成分来制备。
[0030] 在某些实施方案中，组合物抑制roGF-刺激的平滑肌细胞的增殖或迁移。在某些 实施方案中，组合物减少新内膜形成。在某些实施方案中，组合物抑制受试者脉管系统内一 种或更多种动脉粥样硬化病变的产生或发展。在某些实施方案中，组合物预防或治疗受试 者中炎症相关的动脉硬化性血管病。在某些实施方案中，组合物通过注射施药。在某些实 施方案中，组合物经口施药。在某些实施方案中，受试者是人。
[0031] 以下说明非限制性的示例性组合物。例如，组合物1从来自马尾藻属的至少一 种物种（例如裂叶马尾藻（Sargassum siliquastrum Ag));来自忍冬属的至少一种物种 (例如忍冬（Lonicera japonica Thunb));以及来自升麻属的至少一种物种（例如升麻 (Cimicifuga foetida, L. var. intermedia Regel))的水萃取（aqueous extraction)来制 备。在某些实施方案中，水性溶剂（aqueous solvent)可以被加热。在某些实施方案中，水 性溶剂可以是酸性的。在某些实施方案中，水性溶剂可以是碱性的。在某些实施方案中，水 性溶剂可以是中性的。例如，示例性组合物1从水性溶剂萃取物分离。在某些实施方案中， 水性溶剂是水。在某些实施方案中，水性溶剂被加热。
[0032] 在其他实施方案中，本发明组合物从来自马尾藻属的至少一种物种（例如裂叶马 尾藻）；来自忍冬属的至少一种物种（例如忍冬）；以及来自升麻属的至少一种物种（例如 升麻）的有机溶剂萃取来制备。在某些实施方案中，有机溶剂选自以下：醇（例如，甲醇、乙 醇、丙醇或类似物）、酯（例如，乙酸甲酯、乙酸乙酯或类似物）、烷烃（例如，戊烷、己烷、庚 烷或类似物）、卤代烷烃（例如，氯甲烷、氯乙烷、氯仿、二氯甲烷以及类似物）以及类似物。 例如，示例性组合物1从有机溶剂萃取物分离。在某些实施方案中，有机溶剂是醇。在某些 实施方案中，有机溶剂是乙醇。
[0033] 在某些实施方案中，组合物包括按重量计约1 %到约99 %的来自马尾藻属的至少 一种物种；按重量计约1%到约99%的来自忍冬属的至少一种物种；以及按重量计按重量 计约1 %到约99 %的来自升麻属的至少一种物种。
[0034] 在某些实施方案中，脉管系统包括心脏动脉。在某些实施方案中，脉管系统包括主 动脉。在某些实施方案中，受试者是人。
[0035] 在某些实施方案中，本文提供的组合物具有抑制动脉粥样硬化病变产生或发展的 疗效。参见实施例8。
[0036] 在某些实施方案中，提供用于预防或治疗受试者的炎症相关的动脉硬化性血管病 的方法，所述方法包括对受试者施予治疗有效量的组合物，所述组合物包括：来自马尾藻属 的至少一种物种的成分；来自忍冬属的至少一种物种的成分；以及来自升麻属的至少一种 物种的成分。
[0037] 在某些实施方案中，提供减少受试者的C-反应蛋白的方法，所述方法包括对受试 者施予治疗有效量的组合物，所述组合物包括：来自马尾藻属的至少一种物种的成分；来 自忍冬属的至少一种物种的成分；以及来自升麻属的至少一种物种的成分。
[0038] 某些药物和医学术语
[0039] 除非另外说明，在包括说明书和权利要求的本申请中使用的以下术语具有以下给 定的定义。必须注意，如在本说明书和所附权利要求中使用的单数形式"一个（a)"、"一个 (an)"和"该（the)"包括复数指示物，除非上下文另外明确指示。除非另外指示，采用质谱 分析、NMR、HPLC、蛋白质化学、生物化学、重组DNA技术以及药理学的常规方法。在本申请 中，除非另外指示，"或"或"和"的使用意指"和/或"。此外，术语"包括（including) "以 及其他形式比如"包括（include)"，包括（includes)"和"包括（included)"的使用是非 限制性的。本文使用的章节标题仅为了组织目的而不被解释为限制所描述的主题。
[0040] 如本文使用的关于制剂、组合物或成分的术语"可接受的"意指对被治疗的受试者 的一般健康不具有持续的有害效应。
[0041] 马尾藻属是序墨角藻目（Fucales)中褐色（褐藻纲（Phaeophyceae))大型海藻 (海草）的属。许多物种分布遍及全球温带以及热带海洋，它们通常栖息在浅水和珊瑚礁。 然而，该属以其浮游（自由浮动）物种最为人知。此属中的某些物种（例如，裂叶马尾藻） 具有药用性能，并且已经作为传统药物在台湾使用。在某些实施方案中，马尾藻属物种选 自由以下组成的组：裂叶马尾藻、海蒿子（Sargassum pallidum Ag)、羊栖菜（Sargassum fusiforme Setch)以及类似物。
[0042] 忍冬属尤其忍冬（如被称为日本忍冬（Japanese Honeysuckle)，日文为忍冬 (Suikazura);中文为金银花）为原产于东亚包括中国（中国北部和东部以及台湾）、日本 和韩国的忍冬物种。在传统中药中，日本忍冬花具有高药用价值；其被认为具有抗菌和消 炎性质。对于使用此制剂的传统适应症包括：发烧、头痛、咳嗽、口渴以及咽喉痛。在某些 实施方案中，忍冬属物种选自由以下组成的组：忍冬（Lonicera japonica Thunb)、香忍冬 (Lonicera periclymenum)以及贯叶忍冬（Lonicera sempervirens) 〇
[0043] 升麻属（美洲升麻（bugbane)或总状升麻（cohosh))为原产于北半球温带地 区属于毛莨科（Ranunculaceae)的开花植物的12到18个物种的属。升麻属尤其升麻 (Cimicifuga foetida, L. var. intermedia Regel)(升麻(Rhizoma Cimicifugae)) 口未 道刺鼻而味甜、轻微性寒并且作用于肺经、脾经和胃经。在某些实施方案中，升麻属物种 选自由以下组成的组：升麻（Cimicifuga foetida，L.var. intermedia Regel)、单穗升 麻（Cimicifuga simplex)、大三叶升麻（Cimicifuga heracleifolia，Kom)、兴安升麻 (Cimicifuga dahurica (Turcz.)Maxim)以及黑升麻（Cimicifuga racemosa (L.) Nutt) 〇
[0044] 如本文使用的术语"载体"指有利于本发明组合物并入到细胞或组织中的相对无 毒的化学组分或剂。
[0045] 如本文使用的术语"共同给药"或类似的术语意指包括对单个患者施予经选择的 治疗剂，并且意图包括其中通过相同或不同的给药途径或者在相同时间或不同时间来施予 药剂的治疗方案。
[0046] 术语"稀释剂"指在递送之前用来稀释本发明关注的组合物的化学组分。稀释剂还 可以用来稳定组合物，因为稀释剂可以提供更稳定的环境。在本领域中利用盐溶解在缓冲 溶液中（其还可以提供pH控制或维持）作为稀释剂，包括但不限于磷酸盐缓冲盐水溶液。 [0047] 如本文使用的术语"有效量"或"治疗有效量"指施予本文提供的药剂或组合物的 足够的量，该量将使被治疗的疾病或病症的一种或更多种症状减轻至某种程度。该结果可 以减轻和/或缓解疾病的体征（sign)、症状或原因，或者生物系统的任何其他期望的变更。 例如，对于治疗用途的"有效量"为包括如本文公开的发明组合物的组合物对提供疾病症状 的临床显著减少所需要的量。在任何个别情况下的适当"有效"量可以使用比如剂量递增 研究的技术来确定。
[0048] 如本文使用的术语"增进（enhance) "或"增进（enhancing) "意指增加或延长期 望效果的效力或持续时间。因此，在关于增进治疗剂的效果中，术语"增进"指增加或延长 其他治疗剂对系统的效果的效力或持续时间的能力。如本文使用的"增进-有效的量"指 足以加强另一治疗剂在期望的系统中的效果的量。
[0049] 如本文使用的术语"药物组合"意指因混合或组合多于一种活性成分而产生的产 物并且包括活性成分的固定组合以及非固定组合两者。术语"固定组合"意指活性成分 例如发明组合物（即本文描述的包括来自马尾藻属的至少一种物种的成分；来自忍冬属 的至少一种物种的成分；以及来自升麻属的至少一种物种的成分的组合物）和共-药剂 (co-agent)两者以单一实体或剂量的形式同时施予患者。术语"非固定组合"意指活性成 分例如发明组合物（即本文描述的包括来自马尾藻属的至少一种物种的成分；来自忍冬属 的至少一种物种的成分；以及来自升麻属的至少一种物种的成分的组合物）和共-药剂作 为独立实体没有特定的介入时限地同时地、并发地或顺序地施予患者，其中这种施予在患 者身体中提供有效水平的两种组合物。后者也应用于联合疗法，例如施予三种或更多种活 性成分。
[0050] 术语"来自马尾藻属的至少一种物种的成分"指植物部分比如潮湿部分或干燥部 分、萃取物、冻干产物或类似物的任何部分或成分。
[0051] 术语"来自忍冬属的至少一种物种的成分"指植物部分比如潮湿部分或干燥部分、 萃取物、冻干产物或类似物的任何部分或成分。
[0052] 术语"来自升麻属的至少一种物种的成分"指植物部分比如潮湿部分或干燥部分、 萃取物、冻干产物或类似物的任何部分或成分。
[0053] 术语"药物组合物"指示例性发明组合物（即本文描述的包括来自马尾藻属的至 少一种物种的成分；来自忍冬属的至少一种物种的成分；以及来自升麻属的至少一种物种 的成分的组合物）与其他化学成分比如载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂和/ 或赋形剂的混合物。药物组合物有利于将示例性的发明组合物施予有机体。多种施予示例 性的发明组合物的技术存在于本领域中，所述技术包括但不限于：静脉内、经口、气雾剂、肠 胃外、经眼、经肺以及局部给药。
[0054] 术语"受试者"或"患者"包括哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于哺乳动 物纲的任何成员：人、非人灵长类动物比如黑猩猩和其他猿以及猴物种；农场动物比如牛、 马、绵羊、山羊、猪；家养动物比如兔、狗以及猫；实验动物包括啮齿类动物，比如大鼠、小鼠 和豚鼠以及类似动物。在一个实施方案中，哺乳动物是人。
[0055] 如本文使用的术语"治疗（treat) "、"治疗（treating) "或"治疗（treatment) "包 括缓解、减轻或改善疾病或病症的至少一种症状；预防另外的症状；抑制疾病或病症，例如 阻止疾病或病症的发展、解除疾病或病症、引起疾病或病症消退、解除由疾病或病症引起的 病症、或预防性地和/或治疗性地停止疾病或病症的症状。
[0056] 给药途径
[0057] 合适的给药途径包括但不限于：经口、静脉内、经直肠、气雾剂、肠胃外、经眼、经 肺、经粘膜、经皮、经阴道、经耳、经鼻以及局部给药。此外，仅通过举例，肠胃外的递送包括 肌肉注射、皮下注射、静脉内注射、髓内注射、以及鞘内注射、直接心室内注射、腹膜内注射、 淋巴管内注射以及鼻内注射。
[0058] 在某些实施方案中，如本文描述的示例性的发明组合物以局部方式而不是系统方 式施予，例如经常以迟效制剂（depot preparation)或持续的缓释制剂通过将本发明组合 物直接注射到器官中来施予。在特定实施方案中，通过植入（例如皮下或肌肉）或通过肌 肉注射来施予长效配方。此外，在其他实施方案中，药物在靶向给药系统中递送，例如在包 覆有器官特异性抗体的脂质体中。在这类实施方案中，脂质体靶向该器官并且被该器官选 择性地吸收。在又其他实施方案中，如本文描述的示例性的发明组合物以快速释放制剂的 形式、以缓释制剂的形式或以中等释放制剂的形式被提供。在又其他实施方案中，本文描述 的示例性的发明组合物局部地施予。
[0059] 在某些实施方案中，肠胃外或静脉内来施予示例性的发明组合物。在其他实施方 案中，通过注射来施予示例性的发明组合物。在某些实施方案中，经口来施予示例性的发明 组合物。
[0060] 药物组合物/制剂
[0061] 在某些实施方案中，提供包括来自马尾藻属的至少一种物种的成分；来自忍冬属 的至少一种物种的成分；以及来自升麻属的至少一种物种的成分的组合物。
[0062] 例如，组合物1包括至少三种中药成分：来自马尾藻属的至少一种物种（例如裂叶 马尾藻）；来自忍冬属的至少一种物种（例如忍冬）；以及来自升麻属的至少一种物种（升 麻）。在某些实施方案中，组合物1包括以下成分：裂叶马尾藻、忍冬以及升麻。
[0063] 在某些实施方案中，提供包括如下治疗有效量的组合物的药物组合物：所述组合 物包括来自马尾藻属的至少一种物种的成分；来自忍冬属的至少一种物种的成分；以及来 自升麻属的至少一种物种的成分。
[0064] 在某些实施方案中，本文描述的组合物被配制成药物组合物。在特定实施方案 中，药物组合物使用一种或更多种生理上可接受的载体以常规方式来配制，所述载体包括 赋形剂和助剂，其有利于将活性组合物处理成药学上可以使用的制剂。适当的制剂取决 于所选择的给药途径。任何药学上可接受的技术、载体和赋形剂由于合适于配制本文描 述的药物组合物而被使用：Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第 19 版（Easton, Pa. :Mack 出版公司，1995) ；Hoover, John E. , RemingtonJ s Pharmaceutical Sciences, Mack 出版公司，Easton, Pennsylvania 1975 ；Liberman, H. A.和 Lachman, L., 编,Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N. Y. , 1980；以及 Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,第七版(Lippincott Williams&ffilkinsl999)〇
[0065] 本文提供了包括示例性的发明组合物（即包括来自马尾藻属的至少一种物种的 成分；来自忍冬属的至少一种物种的成分；以及来自升麻属的至少一种物种的成分的组合 物）和药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体的药物组合物。在某些实施方案中，所描述的 组合物作为其中示例性的发明组合物（即本文描述的包括来自马尾藻属的至少一种物种 的成分；来自忍冬属的至少一种物种的成分；以及来自升麻属的至少一种物种的成分的组 合物）在组合疗法中与其他活性成分混合的药物组合物来施予。本文涵盖了以下组合疗法 章节中以及贯穿本公开内容所阐述的全部活性成分的组合。在特定实施方案中，药物组合 物包括一种或更多种组合物（即本文描述的包括来自马尾藻属的至少一种物种的成分；来 自忍冬属的至少一种物种的成分；以及来自升麻属的至少一种物种的成分的组合物）。 [0066] 如本文使用的药物组合物指示例性的发明组合物（即本文描述的包括来自马尾 藻属的至少一种物种的成分；来自忍冬属的至少一种物种的成分；以及来自升麻属的至少 一种物种的成分的组合物）与其他化学组分的混合物，所述其他化学组分为比如载体、稳 定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂和/或赋形剂。在某些实施方案中，药物组合物有利 于将示例性的发明组合物施予有机体。在某些实施方案中，实行本文提供的治疗方法或使 用方法，治疗有效量的组合物（即本文描述的包括来自马尾藻属的至少一种物种的成分； 来自忍冬属的至少一种物种的成分；以及来自升麻属的至少一种物种的成分的组合物）以 药物组合物被施予具有要被治疗的疾病或病症的哺乳动物。在特定实施方案中，哺乳动物 是人。在某些实施方案中，治疗有效量取决于疾病的严重程度、受试者的年龄和相对健康状 况、使用的示例性的发明组合物的效力以及其他因素而变化。本文描述的组合物单独使用 或者与一种或更多种治疗剂组合作为混合物的成分来使用。
[0067] 在一个实施方案中，示例性的发明组合物（即本文描述的包括来自马尾藻属的至 少一种物种的成分；来自忍冬属的至少一种物种的成分；以及来自升麻属的至少一种物种 的成分的组合物）在水溶液中配制。在特定实施方案中，仅通过举例，水溶液选自：生理上 相容的缓冲液，比如Hank's液、林格氏液或生理盐水缓冲液。在其他实施方案中，示例性的 发明组合物（即本文描述的包括来自马尾藻属的至少一种物种的成分；来自忍冬属的至少 一种物种的成分；以及来自升麻属的至少一种物种的成分的组合物）被配制以用于经粘膜 给药。在特定实施方案中，经粘膜制剂包括适合于要被渗透的屏障的渗透剂。在还其他实 施方案中，其中本文描述的组合物被配制以用于其他肠胃外的注射，适当制剂包括水溶液 或非水溶液。在特定实施方案中，这类溶液包括生理上相容的缓冲液和/或赋形剂。
[0068] 在另一实施方案中，本文描述的组合物被配制以用于口服给药。包括示例性的发 明组合物（即本文描述的包括来自马尾藻属的至少一种物种的成分；来自忍冬属的至少一 种物种的成分；以及来自升麻属的至少一种物种的成分的组合物）的本文描述的组合物 通过使活性组合物与例如药学上可接受的载体或赋形剂结合来配制。在多种实施方案中， 本文描述的组合物以口服剂型配制，仅通过举例，所述口服剂型包括片剂、粉剂、丸剂、糖衣 丸、胶囊、液剂、凝胶剂、糖楽剂、酏剂、膏剂（slurry)、悬浮剂以及类似物。
[0069] 在某些实施方案中，口服用药物制剂通过以下来获得：使一种或更多种固体赋形 剂与本文描述的组合物的一种或更多种混合，任选地研磨由此产生的混合物，并且若需要， 在添加合适的助剂之后加工颗粒混合物，来获得片剂或糖衣核心。特别地，合适的赋形剂为 填充剂比如糖，所述糖包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纤维素制剂比如：例如玉米 淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、微晶纤维素、羟丙基 甲基纤维素、羧甲基纤维素钠；或其他比如：聚乙烯吡咯烷酮（PVP或聚维酮）或磷酸钙。在 特定实施方案中，任选地添加崩解剂。仅通过举例，崩解剂包括交联羧甲纤维素钠、聚乙烯 吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐比如海藻酸钠。
[0070] 在一个实施方案中，剂型比如糖衣核心和片剂设置有一个或更多个合适的包衣。 在特定实施方案中，浓缩的糖溶液用于包衣剂型。糖溶液任选地包含另外的成分，仅通过举 例，比如阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液 以及合适的有机溶剂或溶剂混合物。染料和/或颜料也任选地被添加到包衣以用于鉴别目 的。此外，染料和/或颜料被任选地利用以表征活性的示例性的发明组合物剂量的不同组 合。
[0071] 在某些实施方案中，治疗有效量的本文描述的组合物的至少一种被配制成其他口 服剂型。口服剂型包括由明胶制成的推送配合胶囊，以及明胶与塑化剂一比如甘油或山梨 糖醇制成的软密封胶囊。在特定实施方案中，推送配合胶囊包含与一种或更多种填充剂混 合的活性成分。仅通过举例，填充剂包括乳糖、粘结剂比如淀粉、和/或润滑剂比如滑石或 硬脂酸镁、以及任选地稳定剂。在其他实施方案中，软胶囊包含溶解或悬浮在合适液体中的 示例性的发明组合物。仅通过举例，合适的液体包括一种或更多种脂肪油、液体石蜡或液体 聚乙二醇。此外，任选地添加稳定剂。
[0072] 在其他实施方案中，治疗有效量的本文描述的组合物的至少一种被配制以用于经 颊或经舌下给药。仅通过举例，合适于经颊或经舌下给药的制剂包括片剂、含片（lozenge) 或凝胶剂。在还其他实施方案中，本文描述的组合物被配制以用于肠胃外注射，包括适合于 弹丸注射或连续输注的制剂。在特定实施方案中，用于注射的制剂呈现单位剂型（例如安 瓿）或多剂容器。任选地，添加防腐剂到注射制剂中。在还其他实施方案中，示例性的发明 组合物（即本文描述的包括来自马尾藻属的至少一种物种的成分；来自忍冬属的至少一种 物种的成分；以及来自升麻属的至少一种物种的成分的组合物）的药物组合物以适合于肠 胃外注射的形式被配制为在油性或水性媒介剂中的无菌悬浮剂、溶液或乳剂。肠胃外注射 制剂任选地包含配方剂（formulatory agent),比如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。在特定 实施方案中，用于肠胃外给药的药物制剂包括呈水溶性形式的活性组合物的水溶液。在另 外的实施方案中，活性组合物的悬浮剂被制备为适当的油性注射悬浮剂。仅通过举例，用于 本文描述的药物组合物的合适的亲脂性溶剂或媒介剂包括脂肪油，比如芝麻油；或合成脂 肪酸酯，比如油酸乙酯或甘油三酯；或脂质体。在某些特定实施方案中，水性注射悬浮剂包 含增加悬浮剂粘度的物质，比如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。任选地，悬浮剂包含 合适的稳定剂或增加组合物溶解度的药剂以允许制备高度浓缩的溶液。可选地，在其他实 施方案中，活性成分呈粉剂形式，以用于在使用之前用合适的媒介剂例如无菌无热原水重 构。
[0073] 在一方面中，组合物（即本文描述的组合物）被制备为用于如本文描述的或 如本领域已知的肠胃外注射的溶液并且用自动注射器来施予。自动注射器是已知的， 比如在美国专利第 4, 031，893 ;5, 358, 489 ;5, 540, 664 ;5, 665, 071 ;5, 695, 472 号以及 W0/2005/087297 (其中每篇通过引用并入本文以用于此公开内容）中公开的那些注射器。 一般来说，所有的自动注射器都包含包括要被注射的示例性的发明组合物（即本文描述的 包括来自马尾藻属的至少一种物种的成分；来自忍冬属的至少一种物种的成分；以及来自 升麻属的至少一种物种的成分的组合物）的一定体积的溶液。一般来说，自动注射器包括： 用于容纳溶液的储液器，其与用于递送药物的针流体连通；以及用于自动部署针的机构，其 将针插入患者体中并且递送药量到患者体中。示例性的注射器提供约〇. 3mL、0. 6mL、l. OmL 或其他合适体积的溶液，所述溶液在大约每lmL溶液0. 5mg到50mg的示例性发明组合物 (即本文描述的包括来自马尾藻属的至少一种物种的成分；来自忍冬属的至少一种物种的 成分；以及来自升麻属的至少一种物种的成分的组合物）的浓度下。每个注射器仅能够递 送一剂示例性的发明组合物。
[0074] 在还其他实施方案中，局部施予组合物（即本文描述的组合物）。本文描述的 组合物被配制成多种可局部施予的组合物，比如溶液、悬浮剂、洗剂、凝胶剂、糊剂、药制棒 (medicated sticks)、香膏、乳膏剂或软膏剂。这类药物组合物任选地包含增溶剂、稳定剂、 张力增强剂、缓冲剂以及防腐剂。
[0075] 在又其他实施方案中，组合物（即本文描述的组合物）被配制用于经皮给药。在 特定实施方案中，经皮制剂采用经皮递送装置和经皮递送贴片，并且可以为溶解和/或分 散在聚合物或粘合剂中的亲脂性乳剂或缓冲的水溶液。在多种实施方案中，这类贴片被构 建以用于连续式、脉动式或按需递送药剂。在另外的实施方案中，示例性的发明组合物（即 本文描述的包括来自马尾藻属的至少一种物种的成分；来自忍冬属的至少一种物种的成 分；以及来自升麻属的至少一种物种的成分的组合物）的经皮递送借助于离子电渗疗法贴 片以及类似物来完成。在某些实施方案中，经皮贴片提供控制式地递送示例性的发明组合 物（即本文描述的包括来自马尾藻属的至少一种物种的成分；来自忍冬属的至少一种物种 的成分；以及来自升麻属的至少一种物种的成分的组合物）。在特定实施方案中，通过使用 速率控制膜或通过捕集示例性的发明组合物到聚合物基体或凝胶内来使吸收速率变慢。在 可选的实施方案中，使用吸收促进剂来增加吸收。吸收膜或载体包括协助穿过皮肤的可吸 收的药学上可接受的溶剂。例如，在一个实施方案中，经皮装置呈绷带形式，所述经皮装置 包括：背衬构件，容纳示例性的发明组合物与任选地载体的贮液器，以在控制的且预定的速 率下在长时期的时间段内递送示例性的发明组合物至宿主皮肤的任选的速率控制屏障，以 及固定该装置至皮肤的工具。
[0076] 本文描述的经皮制剂可以使用已经在本领域中描述的多种装置来施予。例如， 这类装置包括但不限于：美国专利第3,598, 122 ;3,598, 123 ;3,710,795 ;3,731，683 ; 3, 742, 951 ；3, 814, 097 ；3, 921, 636 ；3, 972, 995 ；3, 993, 072 ；3, 993, 073 ；3, 996, 934 ； 4, 031, 894 ；4, 060, 084 ；4, 069, 307 ；4, 077, 407 ；4, 201, 211 ；4, 230, 105 ；4, 292, 299 ； 4, 292, 303 ;5, 336, 168 ;5, 665, 378 ;5, 837, 280 ;5, 869, 090 ;6, 923, 983 ;6, 929, 801 以及 6, 946，144 号。
[0077] 本文描述的经皮剂型可以并入本领域中常规的某些药学上可接受的赋形剂。在一 个实施方案中，本文描述的经皮制剂包括至少三种成分：（1)示例性的发明组合物（即本文 描述的包括来自马尾藻属的至少一种物种的成分；来自忍冬属的至少一种物种的成分；以 及来自升麻属的至少一种物种的成分的组合物）的制剂；（2)渗透促进剂；以及（3)水性佐 齐U。此外，经皮制剂可以包括另外的组分，比如但不限于凝胶剂、乳膏剂和软膏基质以及类 似物。在某些实施方案中，经皮制剂还包括织物或非织物背衬材料，以加强吸收并且防止经 皮制剂从皮肤去除。在其他实施方案中，本文描述的经皮制剂维持饱和或过饱和状态以促 进扩散到皮肤中。
[0078] 在其他实施方案中，组合物（即本文描述的组合物）被配制用于通过吸入给药。 适合于通过吸入给药的多种形式包括但不限于：气雾剂、雾剂（mists)、或粉剂。示例性的 发明组合物（即本文描述的包括来自马尾藻属的至少一种物种的成分；来自忍冬属的至少 一种物种的成分；以及来自升麻属的至少一种物种的成分的组合物）的药物组合物通过使 用合适的推进剂（例如，二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适 的气体），以气雾喷雾外观的形式从加压包或雾化器来便利地递送。在特定实施方案中，力口 压气雾剂的剂量单位由设置阀来递送计量的量来确定。在某些实施方案中，比如仅通过举 例，用于吸入器或吹入器的明胶的胶囊和盒被配制成包含示例性的发明组合物与合适的粉 末基质比如乳糖或淀粉的粉末混合物。
[0079] 鼻内制剂在本领域是已知的并且在例如美国专利第4, 476, 116, 5, 116,817以及 6, 391，452号中描述，每篇专利特别通过引用并入本文。根据本领域中熟知的这些以及其他 技术制备的包括示例性的发明组合物（即本文描述的包括来自马尾藻属的至少一种物种 的成分；来自忍冬属的至少一种物种的成分；以及来自升麻属的至少一种物种的成分的组 合物）的制剂被制备为盐水溶液，采用苯甲醇或其他合适的防腐剂、氟碳化合物、和/或本 领域中已知的其他增溶剂或分散剂。参见例如Ansel, H.C.等人，Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,第16版（1995)。优选地，这些组合物和制剂用合适 无毒的药学上可接受的成分来制备。这些成分见于以下来源：比如本领域的标准参考书一 REMINGTON :THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY，第 21 版，2005。合适载体的选择高 度取决于期望的鼻用剂型的确切性质，例如溶液、悬浮剂、软膏剂或凝胶。鼻用剂型除活性 成分之外通常包含大量水。也可以存在小量的其他成分，比如pH调节剂、乳化剂或分散剂、 防腐剂、表面活性剂、胶凝剂或缓冲剂以及其他稳定剂和增溶剂。优选地，鼻用剂型应与鼻 分泌物等渗。
[0080] 为了通过吸入给药，本文描述的组合物可以呈如气雾剂、雾剂或粉剂的形式。本文 描述的药物组合物通过使用合适的推进剂一例如，二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙 烷、二氧化碳或其他合适的气体，以气雾喷雾外观的形式从加压包或雾化器来便利地递送。 在加压气雾剂的情况下，剂量单位可以通过设置阀来递送计量的量来确定。比如仅通过举 例，用于吸入器或吹入器的明胶的胶囊和盒可以被配制成包含本文描述的示例性的发明组 合物与合适的粉剂基质比如乳糖或淀粉的粉末混合物。
[0081] 在还其他实施方案中，组合物（即本文描述的组合物）被配制成直肠用组合物，t匕 如灌肠剂、直肠凝胶剂、直肠泡沫剂、直肠气雾剂、栓剂、冻胶栓剂或滞留灌肠剂，所述直肠 用组合物包含常规的栓剂基质，比如可可脂或其他甘油酯；以及合成聚合物，比如聚乙烯吡 咯烷酮、PEG以及类似物。在栓剂形式的组合物中，首先熔解低熔点的錯，比如但不限于脂 肪酸甘油酯（任选地与可可脂组合）的混合物。
[0082] 在某些实施方案中，药物组合物以任何常规方式，使用一种或更多种生理上可接 受的载体来配制，所述载体包括赋形剂和助剂，其有利于活性组合物加工成可以药学上使 用的制剂。适当的制剂取决于所选择的给药途径。任何药学上可接受的技术、载体和赋形 剂任选被如本领域合适的以及如本领域理解的来使用。包括示例性的发明组合物（即本文 描述的包括来自马尾藻属的至少一种物种的成分；来自忍冬属的至少一种物种的成分；以 及来自升麻属的至少一种物种的成分的组合物）的药物组合物可以以常规方式来制造，t匕 如，仅通过举例，借助于常规混合、溶解、造粒、制作糖衣丸、磨细、乳化、包封、捕集或压缩过 程。
[0083] 药物组合物包括至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂以及至少一种本 文描述的示例性的发明组合物（即本文描述的中药组合物）作为活性成分。此外，药物组 合物任选地包括其他药用剂或制药剂、载体、佐剂比如防腐剂、稳定剂、湿润剂或乳化剂、溶 液促进剂、用于调节渗透压的盐、缓冲剂、和/或其他在治疗上有价值的物质。
[0084] 用于制备包括本文描述的示例性的发明组合物的组合物的方法包括：用一种或更 多种惰性的药学上可接受的赋形剂或载体配制发明组合物，以形成固体、半固体或液体。固 体组合物包括但不限于：粉剂、片剂、可分散的颗粒剂、胶囊、扁囊剂以及栓剂。液体组合物 包括其中示例性的发明组合物被溶解的溶液、包括示例性的发明组合物的乳剂、或包含包 括如本文公开的示例性发明组合物的脂质体、胶束或纳米颗粒的溶液。半固体组合物包括 但不限于：凝胶剂、悬浮剂和乳膏剂。本文描述的药物组合物的形式包括液体溶液或悬浮 齐U、适合于在使用之前在液体中溶解或悬浮的固体形式、或作为乳剂。这些组合物还任选地 包含小量无毒的辅助物质，比如湿润剂或乳化剂、pH缓冲剂以及诸如此类。
[0085] 在某些实施方案中，包括至少一种示例性的发明组合物（即本文描述的发明中药 组合物）的药物组合物说明性地采取其中药剂以溶液、以悬浮剂或两者呈现的液体的形 式。通常，当组合物作为溶液或悬浮剂被施予时，该药剂的第一部分以溶液呈现，并且该药 剂的第二部分以颗粒形式在液体基质中的悬浮剂中呈现。在某些实施方案中，液体组合物 包括凝胶制剂。在其他实施方案中，液体组合物是水性的。
[0086] 在某些实施方案中，药物水性悬浮液包括作为悬浮剂的一种或更多种聚合物。聚 合物包括：水溶性聚合物，比如纤维素聚合物，例如羟丙基甲基纤维素；以及水溶性聚合 物，比如交联的含羧基聚合物。本文描述的某些药物组合物包括粘膜粘附聚合物，其选自 例如羧甲基纤维素、卡波姆（carbomer)(丙烯酸聚合物）、聚（甲基丙烯酸甲酯）、聚丙烯酰 胺、聚卡波非（polycarbophil)、丙烯酸/丙烯酸丁酯共聚物、海藻酸钠以及葡聚糖。
[0087] 药物组合物还任选地包括增溶剂，以帮助示例性的发明组合物（即本文描述的中 药组合物）的溶解。术语"增溶剂"通常包括导致形成该药剂的胶束溶液或真实溶液的剂。 某些可接受的非离子型表面活性剂例如聚山梨醇酯80作为增溶剂是有用的，如同眼用可 接受的乙二醇、聚二醇例如聚乙二醇400以及乙二醇醚。
[0088] 此外，药物组合物任选地包括一种或更多种pH调节剂或缓冲剂，其包括：酸，比如 乙酸、硼酸、柠檬酸、乳酸、磷酸和盐酸；碱，比如氢氧化钠、磷酸钠、硼酸钠、柠檬酸钠、乙酸 钠、乳酸钠和三-羟甲基氨基甲烷；以及缓冲剂，比如柠檬酸盐/葡萄糖、碳酸氢钠以及氯化 铵。这类酸、碱和缓冲剂以在可接受的范围维持组合物的pH所需要的量来计入。
[0089] 此外，药物组合物任选地以使组合物的摩尔渗透压质量浓度达到可接受的范围所 需要的量包括一种或更多种盐。这类盐包括具有钠阳离子、钾阳离子或铵阳离子以及氯阴 离子、柠檬酸根、抗坏血酸根、硼酸根、磷酸根、碳酸氢根、硫酸根、硫代硫酸根或亚硫酸氢根 的那些盐；合适的盐包括氯化钠、氯化钾、硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠以及硫酸铵。
[0090] 其他药物组合物任选地包括一种或更多种防腐剂，以抑制微生物活性。合适的防 腐剂包括：含汞的物质，比如硼酸苯汞和硫柳汞；稳定态二氧化氯；以及季铵组合物，比如 苯扎氯铵、十六烷基三甲基溴化铵以及氯化十六烷基吡啶。
[0091] 还其他的药物组合物包括一种或更多种表面活性剂，以增强物理稳定性或用于其 他目的。合适的非离子型表面活性剂包括：聚氧乙烯脂肪酸甘油酯和植物油例如聚氧乙烯 (60)氢化蓖麻油；以及聚氧乙烯烷基醚和烷基苯基醚，例如辛苯昔醇10、辛苯昔醇40。 [0092] 还其他的药物组合物可以包括一种或更多种抗氧化剂，以在需要时增强化学稳定 性。仅通过举例，合适的抗氧化剂包括抗坏血酸和焦亚硫酸钠。
[0093] 在某些实施方案中，药物水性悬浮剂组合物被包装在单剂非可再封闭容器中。可 选地，使用多剂可再封闭容器，在该情况下，通常在组合物中包括防腐剂。
[0094] 在可选的实施方案中，采用用于疏水药物组合物的其他递送系统。脂质体和乳剂 是本文的递送媒介剂或载体的实例。在某些实施方案中，还采用有机溶剂比如N-甲基吡咯 烷酮。在另外的实施方案中，使用持续释放的系统比如包含治疗剂的固体疏水聚合物的半 渗透基质来递送本文描述的组合物。多种持续释放的材料在本文是有用的。在某些实施方 案中，持续释放的胶囊释放组合物持续几个小时直到超过24小时。取决于治疗试剂的化学 性质和生物稳定性，可以采用用于蛋白质稳定化的另外的策略。
[0095] 在某些实施方案中，本文描述的制剂包括一种或更多种抗氧化剂、金属螯合剂、含 巯基的组合物和/或其他一般稳定剂。这类稳定剂的实例包括但不限于：(a)约0. 5%至约 2% w/v甘油，（b)约0. 1%至约1% w/v蛋氨酸，（c)约0. 1%至约2% w/v硫代甘油，（d) 约1禮至约101111￡0了4，（6)约0.01%至约2%￥八抗坏血酸，出约0.003%至约0.02% w/v聚山梨醇酯80,（g)约0. 001 %至约0. 05% w/v聚山梨醇酯20,（h)精氨酸，⑴肝素， (j)硫酸葡聚糖，（k)环糊精，（1)戊聚糖多硫酸酯和其他肝素类似物，（m)二价阳离子比如 镁和锌；或（n)其组合。
[0096] 组合治疗
[0097] 一般来说，本文描述的组合物和在其中采用组合治疗的实施方案中的其他药剂不 必在相同的药物组合物中施予，并且在某些实施方案中，由于不同的物理特征和化学特征， 所述本文描述的组合物和所述其他药剂通过不同的途径施予。在某些实施方案中，初始给 药根据已经确立的方案来进行，并且然后基于观察到的效果通过熟练的临床医生来修改剂 量、给药模式以及给药时间。
[0098] 在某些实施方案中，当药物用于治疗组合时，治疗上有效剂量改变。组合治疗还包 括周期性治疗，其在不同时间开始和停止，以协助患者的临床管理。对于本文描述的组合 治疗，共同施予的组合物的剂量根据采用的共同药物的类型、采用的特定药物、被治疗的疾 病、紊乱或病症诸如此类而改变。
[0099] 应理解在某些实施方案中，治疗、预防或改善寻求缓解的病症的给药方案根据多 种因素来修改。这些因素包括受试者经受的紊乱以及受试者的年龄、体重、性别、饮食以及 医学病症。因此，在其他实施方案中，实际上采用的给药方案大相径庭，并且因此偏离本文 阐述的给药方案。
[0100] 意图涵盖组合物（即本文描述的包括来自马尾藻属的至少一种物种的成分；来 自忍冬属的至少一种物种的成分；以及来自升麻属的至少一种物种的成分的组合物）与 其他用于治疗动脉粥样硬化的合适药剂的组合。在某些实施方案中，用于治疗动脉粥样 硬化的合适药剂的实例包括但不限于以下：他汀类药物比如阿托伐他汀（atorvastatin)、 氟伐他汀（fluvastatin)、洛伐他汀（lovastatin)、匹伐他汀（pitavastatin)、普伐他汀 (pravastatin)、罗舒伐他汀（rosuvastatin)、辛伐他汀（simvastatin)、其组合、或类似 物；光敏剂比如莫特沙芬（Motexafin)镥；MK-0524A (烟酸ER和拉罗匹仑（laropiprant)); 抗氧化剂比如AC3056 ;消炎剂比如类固醇、非甾体类消炎药比如阿司匹林（aspirin)、布洛 芬（ibuprofen)和萘普生（naproxen)或其他C0X-2抑制剂以及类似物；ACAT抑制剂比如 帕替麦布（Pactimibe)以及类似物；或前述任何衍生物相关的药剂。
[0101] 本文描述的组合物和其他用于治疗动脉粥样硬化的合适药剂的组合在某些实施 方案中包括具有其他药剂的另外的治疗方法和治疗方案。这类另外的治疗方法和治疗方案 在某些实施方案中可以包括用于治疗动脉粥样硬化的其他药剂。可选地，在其他实施方案 中，另外的治疗方法和治疗方案包括用来治疗与动脉粥样硬化相关的附属病症或来自组合 治疗中这种药剂的副作用的其他药剂。在另外的实施方案中，佐剂或促进剂与本文描述的 组合治疗一起来施予。
[0102] 在某些实施方案中，提供包括如下治疗有效量的组合物的用于治疗动脉粥样硬化 的组合物，所述治疗有效量的组合物包括：来自马尾藻属的至少一种物种的成分；来自忍 冬属的至少一种物种的成分；和来自升麻属的至少一种物种的成分；以及一种或更多种他 汀类药物。 实施例
[0103] 实施例1 :示例件纟目合物的制各
[0104] 放置一百克的植物（例如，裂叶马尾藻、忍冬和升麻）营养部分到烧瓶中。添加适 量的水和酒精（70% -100%酒精溶液）到烧瓶中并且在20°C _25°C下搅拌持续至少1小时。 溶液通过过滤器和0. 45 y m膜来过滤，并且收集滤液作为萃取物。萃取物用于进一步测试。 由此方法来制备示例性的组合物1。
[0105] 此外，还可以通过以下程序或类似程序来制备发明组合物（包括示例性的组合物 1)。植物（例如，裂叶马尾藻、忍冬和升麻）的营养部分被收集、净化、洗涤并且切成小片，并 且在40°C下烘干过夜。干燥的材料使用搅拌机来研磨并且用热酒精和冷酒精（l :10v/V)来 萃取三次以及用热水和冷水或用氯仿与酒精的混合物来萃取三次。其他溶剂比如丙酮可以 被用作用于萃取的介质。此为设计来通过使用液体基质（溶剂）从固体基质（植物组织） 扩散而分离可溶性成分的方法。酒精、水、氯仿和丙酮在萃取活性成分中已经产生优良的收 率。萃取进行几次。汇集的萃取物在40°C下真空干燥并且储存直到使用时。
[0106] 其他已知的中药萃取或收获方法适应于制备示例性的组合物。
[0107] 实施例2 :大鼠平滑肌细朐樽型
[0108] 材料和方法
[0109] A7r5细胞系（大鼠主动脉平滑肌细胞）从生物资源收集与研究中心（Bioresource Collection and Research Center)(台湾）购买。
【权利要求】
1. 一种药物组合物，所述药物组合物包括：来自马尾藻属（Sargassum)的至少一种物 种的成分；来自忍冬属（Lonicera)的至少一种物种的成分；以及来自升麻属（Cimicifuga) 的至少一种物种的成分。
2. 根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物抑制TOGF-刺激的平滑肌细胞的增 殖或迁移。
3. 根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物减少新内膜形成。
4. 根据权利要求1所述的组合物，其中所述动脉粥样硬化与冠状动脉疾病、动脉瘤、动 脉硬化、心肌梗塞、栓塞、中风、血栓形成、心绞痛、血管斑块炎症、血管斑块破裂、川崎病、钙 化或炎症相关。
5. 根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物抑制受试者脉管系统内一种或更多 种动脉粥样硬化病变的产生或发展。
6. 根据权利要求5所述的组合物，其中所述脉管系统包括心脏动脉。
7. 根据权利要求6所述的组合物，其中所述脉管系统包括主动脉。
8. 根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物预防或治疗受试者的炎症相关的动 脉硬化性血管病。
9. 根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物减少受试者的胆固醇。
10. 根据权利要求1-9中任一项所述的组合物，其中所述组合物肠胃外地或静脉内地 施予。
11. 根据权利要求1-9中任一项所述的组合物，其中所述组合物通过注射施予。
12. 根据权利要求1-9中任一项所述的组合物，其中所述组合物经口施予。
13. 根据权利要求1-12中任一项所述的组合物，其中所述受试者是人。
14. 根据权利要求1-13中任一项所述的组合物，其中所述马尾藻属的物种选自由以下 组成的组：裂叶马尾藻（Sargassum siliquastrum Ag)、海蒿子（Sargassum pallidum Ag) 以及羊栖菜（Sargassum fusiforme Setch)。
15. 根据权利要求1-13中任一项所述的组合物，其中所述忍冬属的物种选自由以下组 成的组：忍冬（Lonicera japonica Thunb)、香忍冬（Lonicera periclymenum)以及贯叶忍 冬（Lonicera sempervirens)〇
16. 根据权利要求1-13中任一项所述的组合物，其中所述升麻属的物种选自由以下 组成的组：升麻（Cimicifuga foetida，L.var. intermedia Regel)、单穗升麻（Cimicifuga simplex)、大三叶升麻(Cimicifuga heracleifolia，Kom)、兴安升麻(Cimicifuga dahurica (Turcz.)Maxim)以及黑升麻（Cimicifuga racemosa (L.) Nutt) 〇
17. 根据权利要求1-16中任一项所述的组合物，其中所述组合物包括以下成分的萃取 物：来自马尾藻属的至少一种物种的成分；来自忍冬属的至少一种物种的成分；以及来自 升麻属的至少一种物种的成分。
18. 根据权利要求17所述的组合物，其中所述萃取物通过用有机溶剂或水性溶剂萃取 来产生。
19. 根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包括：裂叶马尾藻的成分、忍冬的 成分以及升麻的成分。
20. -种用于治疗动脉粥样硬化的方法，所述方法包括对受试者施予治疗有效量的权 利要求1的组合物。
【文档编号】A61K36/355GK104394874SQ201380032853
【公开日】2015年3月4日 申请日期:2013年6月17日 优先权日:2012年6月22日
【发明者】刘胜勇, 温武哲 申请人:国鼎生物科技股份有限公司