腔内组织标记物的制作方法

专利名称：腔内组织标记物的制作方法
技术领域：
本发明涉及腔内组织标记物和用于以腔内方式标记组织的方法。
背景技术：
结肠镜检查是一种门诊患者手术，在该手术中对直肠大聘下段 (结肠)的内部进行检查。结肠镜检查常用于评价在X射线对比中 发现的肠道紊乱、直肠出血或息肉(通常是良性赘生物)。结肠镜
检查也被执行用于筛查年龄超过50岁的人群的结肠癌和直肠癌。在 结肠镜检查过程中，医生使用结肠镜(长的柔性器械，直径大约为 1/2英寸)来观察结肠内层。结肠镜通过直肠插入并被推进到大肠。
在结肠镜检查过程中，可根据需要切除少量组织以供分析(称 为活组织检查)，并且可识别并切除息肉。在许多情况下，结肠镜 检查无需进行大手术就允许准确诊断和治疗。然而，在一些情况下， 组织无法在结肠镜检查过程中切除，因而必须在随后的外科手术中 切除。在这些情况下，在手术前的结肠镜检查过程中局部地注射墨 汁或蓝色染料，以标记肿瘤部位。但是，这样的手术包括可能将染 料注射到腹膜腔中的内在危险。另外，注射的标记物也可能四处蔓 延，使得预定的部位变得模糊不清。
因此，仍然需要用于标记诸如肠壁的组织的改进方法和装置。

发明内容
本发明总的提供了用于对有待随后确定位置以从体内除去或用 于其它检查的组织进行标记的方法和装置。在一个方面中，提供了
一种用于标记组织的方法，该方法包括将标记溶液，lr送到组织。所述标记溶液可以具有用于在组织的表面上形成—见觉标记的第一部分 和用于在组织上形成可通过触摸识别的触觉标记的第二部分。所述 标记溶液可以具有各种成分。在一些实施方式中，所述第一部分和 所述第二部分中的至少一个可以包括两种化学物质，当所述标记溶 液被输送到组织时，所述两种化学物质反应形成标记。所述标记溶 液可以使用各种装置单独地或以结合方式输送到组织。在暴露于或 不暴露于激励源的条件下，视觉标记可以用各种方式识别，诸如通 过肉眼可看。在一些实施方式中，—见觉标记可以具有在不可见范围 中的波长。
在另 一 个方面中，用于标记组织的方法包括将含有标记溶液的 装置放置到患者体内的目标组织附近并且将所述标记溶液从所述装 置输送到所述目标组织，以便用所述标记溶液的第一部分在组织上 形成一见觉标记以及用所述标记溶液的第二部分在组织上形成可通过 触摸识别的触觉标记。所述标记溶液可以使用各种方式输送到组织。
例如，所述标记溶液的至少一部分可以^uir送入位于目标组织附近 的真皮下层中。在一些实施方式中，从所述装置输送所述标记溶液 可以使所述第 一部分和所述第二部分混合在 一起。
所述方法也可包括从患者体内除去所述装置，和通过以触摸方 式识别所述触觉标记和/或以 一见觉方式识别所述目标组织上的纟见觉标 记来确定所述目标组织的位置。可选地，确定目标组织的位置可包 括向所述目标组织输送能量，以<更以—见觉方式识别被标记的组织。 在一些实施方式中，向所述目标组织输送能量可以使视觉标记发荧 光。 '
在另一个方面中，4是供了组织标记系统。该系统包括标记溶液， 该标记溶液含有能够在组织表面上形成纟见觉标记的第 一部分和能够 在组织表面下形成可通过触摸识别的触觉标记的第二部分。在一些 实施方式中，所述4见觉标记可以具有在不可见范围中的波长。所述 标记溶液可以具有各种成分。在一种实施方式中，所述第一部分和 所述第二部分中的至少一个包括两种化学物质，当所述标记溶液被注射到组织中后，所述两种化学物质被混合在一起形成标记。在一
种示例性实施方式中，所述标记溶液可以包括N -甲基吡咯烷酮中的 活性酯。在另一种实施方式中，所述第一却分可以包括染料和在N-甲基吡咯烷酮中的亲电子单体，所述第二部分包括水中的核苷酸聚 合物。
在其他方面，标记溶液可以容纳在能够将标记溶液注射到组织 中的输送装置内。输送装置可以具有各种构造。例如，在所述输送 装置的远端上可以设有用于将所述标记溶液注射到组织中的针。所 述输送装置也可以具有用于容纳所述第一部分的第一室和用于容纳 所述第二部分的第二室。
更具体地i兌，本发明涉及如下内容
(1) 、 一种用于标记组织的方法，包4舌
将标记溶液输送到组织，所述标记溶液具有用于在组织的表面 上形成视觉标记的第一部分和用于在所述组织上形成能够通过触摸 识别的触觉标记的第二部分。
(2) 、根据第(1)项所述的方法，其中，使用单个输送装置 来输送所述标记溶液。
(3) 、根据第(1)项所述的方法，其中，所述第一部分和所 述第二部分中的至少 一个包括两种化学物质，当所述标记溶液被输 送到组织时，所述两种化学物质反应形成标记。
(4) 、根据第(1 )项所述的方法，其中，用肉眼能够看见所 述牙见觉标记。
(5) 、根据第(1)项所述的方法，其中，在所述视觉标记暴 露于激励源之后，用肉眼能够看见所述视觉标记。 ，
(6) 、根据第(1)项所述的方法，其中，所述视觉标记具有 在不可见范围中的波长。
(7) 、 一种用于标记组织的方法，包括 将含有标记溶液的装置放置到患者体内的目标组织附近；
将所述标记溶液从所述装置输送到所述目标组织，以用所述标记溶液的第一部分在组织上形成视觉标记以及用所述标记溶液的第
二部分在目标组织上形成能够通过触摸识别的触觉标记；以及 从患者体内除去所述装置。
(8) 、根据第(7)项所述的方法，还包括，在除去所述装置 后，通过以纟见觉方式识别所述目标组织上的一见觉标记来确定所述目 标组织的位置。
(9) 、根据第(8)项所述的方法，其中，确定目标组织的位 置包括向所述目标组织输送能量，以便以纟见觉方式识别被标记的组织。
(10) 、根据第(9)项所述的方法，其中，向所述目标组织输 送能量使所述视觉标记发荧光。
(11) 、根据第(7)项所述的方法，还包括，在除去所述装置 后，通过以触摸方式识别所述触觉标记来确定所述目标组织的位置。
(12) 、根据第(7)项所述的方法，其中，从所述装置输送所 述标记溶液使所述第一部分和所述第二部分混合在一起。
(13) 、根据第(7)项所述的方法，其中，将所述标记物的至 少 一 部分输送到位于所述目标组织附近的真皮下组织层中。
(14) 、 一种组织标记系统，包括
标记溶液，该标记溶液含有用于在组织表面上形成纟见觉标记的 第一部分和用于在组织表面下形成能够通过触摸识别的触觉标记的 第二部分。
(15) 、根据第(14)项所述的系统，其中，所述标记溶液容 纳在能够用于将标记溶液注射到组织中的输送装置内。
(16) 、根据第(15)项所述的系统，其中，在所述输送装置 的远端上设有用于将所述标记溶液注射到组织中的针。
(17) 、根据第(15)项所述的系统，其中，所述输送笨置包 括用于容纳所述第一部分的第一室和用于容纳所述第二部分的第二 室。
(18) 、根据第(14)项所述的系统，其中，所述视觉标记具有在不可见范围中的波长。
(19) 、根据第(14)项所述的系统，其中，所述第一部分和 所述第二部分中的至少一个包括两种化学物质，当所述标记溶液被 注射到组织中后，所述两种化学物质混合在一起形成标记。
(20) 、根据第(14)项所述的系统，其中，所述第一部分包 括染料和在N-甲基吡咯烷酮中的亲电子单体，所述第二部分包括水 中的核苷酸聚合物。
(21) 、根据第(14)项所述的系统，其中，所述标记溶液包 括N-曱基吡咯烷酮中的活性酯。


通过下面结合附图的详细描述将更加全面地理解本发明，其中 图1是引入装置的一种实施方式的立体图，在该引入器装置中
设有能够将标记溶液输送到组织的输送装置；
图2是将标记溶液输送到组织的图1的输送装置的立体图3是单室注射器的一种实施方式的立体局部剖视图4是双室注射器的一种实施方式的立体局部剖视图； '
图5是双筒注射器的一种实施方式的立体局部剖视图6是双筒注射器的一种实施方式的立体局部剖视图7是设置在外壳中的针的一种实施方式的剖视图8是延伸超出外壳远端的图7的针的剖视图9是针尖的一种实施方式的示意图IO是针尖的另一种实施方式的示意图11是引入装置的一种实施方式的立体图，在该引入器装置中
设有将标记溶液输送到组织的输送装置；
图12是图2的组织的透视图，其中标记溶液已被输送到该组织； 图13是设置在体腔内的引入装置和用于标记体腔中的组织的标
记物的一种实施方式的剖视图，；
图14是正通过触摸被确定在体腔中的位置的图13的标记物的剖视图；和
图15是示出了用于观察荧光标记物的腹腔镜系统的一种实施方
式的图表。
具体实施例方式
下面描述某些示例性的实施方式，以便更加全面地理解本文公 开的装置和方法的结构原理、功能原理、制造原理和使用原理。在 附图中示出了这些实施方式的一个或多个例子。本领域技术人员会 理解，在本文中具体描述并且在附图中示出的装置和方法是非限制 性的示例性实施方式，并且本发明的范围完全通过权利要求书限定。 在一种示例性实施方式中示出或描述的特征可以与其他实施方式的 特征结合。这样的修改和变化被包括在本发明的范围内。
本发明总的提供了用于标记目标组织的方法和装置，该组织有 待随后确定位置，以便从体内除去、用于诊断、用于治疗或者用于 其他目的。虽然本文所公开的方法和装置可用于常规的开放式外科
手术和手助腹腔镜手术(HALS),但是它们在诸如内窥镜和其他腹 腔镜手术之类的微创外科手术中尤其有用。本文所描述的原理可应 用于本文所描述的具体类型的工具以及具有类似功能的各种其他手 术工具。另外，所述工具可在外科手术中单独^f吏用，也可以与有利 于微创外科手术的其他装置结合使用。本领域技术人员会理解，本
用。
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一般而言，提供了一种标记物，其可以被输送到需要标记的目 标组织，例如以便从体内除去或用于其他4全查。目标组织可以包括 有待治疗、诊断、除去、在地理上标记、或检查的组织，以及位于 有待治疗、诊断、除去、地理标记、或4全查的组织附近的组织。在 一种示例性的实施方式中，标记物可以包括能够在目标组织上形成 一见觉标记和可通过触摸识别的触觉标记的溶液。标记物可以保持在 体内并且随后通过一见觉地和/或通过触摸纟皮识别，以确定所述目标组织的位置。这样，标记物可提供在确定目标组织的位置方面的灵活 性和轻松性，因为可以使用各种技术来识别标记物。能够通过以多于 一种的方式识别标记物也可以提供识别确认并^是高在确定标记物位 置方面的确定性。 一见觉标记和触觉标记能够有助于^是高确定目标组 织的位置的可能性，因为如果视觉标记和触觉标记中的 一 个消失， 面积或体积减小，被生物吸收掉，变模糊或被体内的组织或流体所 破坏，"渗入，，周围组织，或者以其他方式发生变化而影响其被确 定位置的能力时，则另 一个标记物仍然可以用于确定所述目标组织 的位置。另外，标记物可以在目标组织的表面和在组织内(如在真 皮下层中)都提供标记，由此提高标记物长期被识别的可能性，因
为标记物更加不可能在组织表面上和在组织内都变才莫糊或祐:石皮坏。 虽然标记物可以用来标记任何组织用于任何目的，但是在一种示例 性实施方式中，标记物被构造成用于输送通过输送装置的工作通道 并且用于标记有待从体内除去的组织，例如在结肠镜检查过程中识 别出并且预期在随后的外科手术中从肠壁除去的损害、息肉、其他 组织赘生物或不良组织。在另一种示例性的实施方式中，标记物可 以用于对组织进^"地理标记，以l更指示外禾牛手术部位，例如活纟全组 织的位置。在又一种示例性的实施方式中，两个或更多个标记物可 被输送，以限定指示目标组织的线或区域。
标记溶液可以具有各种成分。在示例性的实施方式中，辨记溶 液可以包纟舌两个部分， 一个部分用于以^L觉方式标记组织，而另一 个部分用于以触觉方式标记组织。 一见觉标记部分和触觉标记部分各 自可以由多种材料组成，优选地由在体内使用安全的生物相容性材 料组成。优选地，在被输送到目标组织之前或之后，标记溶液及其 各部分是流体，但是标记溶液及其各部分中的一者或多者可以包括 固体或部分固体(例如凝胶)的任何组合。
标记溶液的一见觉标记部分可以包括能够施加到组织上并且可在 组织表面上(包括透过组织表面)通过视觉识别的一种或多种材料。 视觉标记部分所用的材料可以是用于提供浮见觉标记的单成分溶液，
9或者可以是多成分溶液，包括被添加到另一种化学物质中的染料。 染料可以包括能够在施加或不施加能量的情况下在组织表面上和/或 透过组织表面以纟见觉方式识别的任何材料，如下面更进一 步地描述。
染料的非限制性例子包括D&C紫色2号，墨水或者其他可见的彩色 染料(例如波长在可见范围内，也就是在大约400nm至700nm范 围内的染料)，红外染料(例如波长接近或在红外范围，即在大 约600nm至1350nm范围内的染料)，荧光纳米粒子，以及本领域 已知的任何其他染料。使用波长在可见范围外的染料能够有助于降 低染料的色彩变模糊的可能性或减少目标组织的淤积(stasis)的可 能性。在一种示例性实施方式中，视觉标记部分可以包括N-曱基吡 咯烷酮(NMP)中的10%的固态亲电子单体和与NMP中的亲电子单 体结合的D&C紫色2号。视觉标记部分的其他非限制性的例子包括 D&C紫色2号和10%、 38%或60%的活性酯化合物的NMP溶液， 由英国查尔芬特-圣贾尔斯的GE Healthcare生产的Cy5.5 (荧光染 料)，以及由比利时赫尔市的Acros Organics N.V.制造的靛青绿 (Indocyanine Green ， 荧光染料)。
在一种示例性实施方式中，视觉标记部分可以包括可能需要光 来实现可视性的荧光纳米粒子。本领域技术人员能够理解，荧光纳 米粒子可以使用各种方法由各种材料构成。示例性的荧光纳米粒子 及其制造方法详细地描述于Voegele等人2007年6月28日提交的题 为 "Nanoparticle Tissue Based Identification and Illumination" 的美国 专利申请No. 11/771,490, Wiesner等人的题为"Fluorescent Silica Based Nanoparticles"的美国专利公开文献No. 2004/0101822, Wiesner 等人的题为"Fluorescent Silica Based Nanoparticles"的美国专利公开 文献No. 2006/0183246,以及Burns等人的题为"Photoluminescent Silica Based Sensors and Methods of Use"的美国专利^>开文献No. 2006/0245971中，这些专利申请和专利^〉开文献在此通过引用以其 整体结合入本文。本领域技术人员也将会理解，荧光半导体纳米晶 体(也称为量子点)也能够用于本文所公开的各种方法和装置。标记溶液的触觉标记部分也可以包括能够纟皮输送到组织并且可 在组织表面上或透过组织表面通过触觉识别的一种或多种材枓。在 一种示例性实施方式中，触觉标记部分可以包括水中的核苷酸聚合
物，例如水中的10%固态的核苷酸聚合物。触觉标记部分的其他非 限制性的例子包括10%的氨基-葡聚糖水溶液，15%的2-赖氨酸 (Di-lysine)水溶液和三乙胺，以及72.4%的六亚曱基二胺水溶液。
仅仅作为非限制性的例子，标记溶液(包括视觉标记部分和触 觉标记部分)可以包括第一成分，10%的活性酯化合物的NMP溶 液和D&C紫色2号；和第二成分，10%的氨基-葡聚糖的水溶液，其 中，第一成分和第二成分按l: 1的体积或重量比混合。在另一种非 限制性实施方式中，标记溶液可以包括第一成分，38%的活性酯化 合物的NMP溶液和D&C紫色2号；和第二成分，15%的2-赖氨酸 水溶液和三乙胺。作为另一种非限制性实施方式，标记溶液可以包 括第一成分，60%的活性酯化合物的NMP溶液和D&C紫色2号t; 和第二成分，72.5%的六亚曱基二胺的水溶液，其中第一成分和第二 成分按照比率为7: 2: 1混合，在混合时可以立刻形成固态凝胶。
#见觉标记部分和/或触觉标记部分可以调节或可以包括用于达到 期望的各种特性水平(诸如图像增强、药物输送、粘度、干燥时间、 反射率、荧光性、对比度(透明度)、生物吸收性、灭菌响应、储 存寿命、存放状况、生物相容性、温度响应、密封特性、双产品特 性、计量控制、表面状况响应、和/或组织的附着性、穿 透性或键合 性)的一种或多种附加的部分。
标记物可以以各种方式输送到目标组织。在图1所示的示例性 实施方式中，其中设有标记溶液的输送装置IO可以被推进通过引入 装置14的工作通道12并且被放置到目标组织附近。虽然图l示出 了用于识别组织20 (例如器官)的表面16上的组织赘生物18的标 记物，但是标记溶液可以用于标记体内任何地方的任何组织，例如 标记在管状结构(诸如大肠下段或任何其他体腔)内的组织，标记 在器官表面上和/或下面的组织，等等。如图2所示，可以将标记溶液22从输送装置10的远端24输送到组织20。标记溶液22可以通 过视觉方式和触觉方式标记组织20,使得能够以多种方式识别所述 标记物。标记溶液22可以以各种方式输送到组织20,诸如通过注射， 涂敷到表面上，和/或以本领域技术人员能够理解的任何其他方式输 送。标记溶液22可以(但不是必须)穿透组织表面16,例如进入组 织的真皮下层26。而且，标记溶液22可以被输送到组织表面16并 且至少部分地自然地渗透进入组织20中，例如通过吸收进入真皮下 层26中。这样，标记溶液22可以在组织20上提供表面标记和/或在 组织20的表面16下面提供标记，由此允许通过表面标记和表面下 的标记中的一个或两者来确定组织赘生物18的位置。
如图所示，标记溶液22通过被推进穿过引入装置14的输送装 置IO输送并且被施加到组织表面16,但是各种输送装置和引入装置 可以用于将任何数量的标记溶液输送到组织。在结肠镜检查中应用 标记物时，引入器可以是任何柔性的、细长的结肠镜、内窥镜或能 够诸如通过自然腔道、通过在组织中形成的穿孔以及以本领域4支术 人员能够理解的任何其他方式插入体内的其他装置。输送装置10可 以是能够有效地容纳标记溶液并将标记溶液输送到组织20的任何装 置。输送装置IO还可以被构造成穿过输送装置14的工作通道12。 但是，在其他实施方式中，输送装置10和/或引入装置可以单独用于 输送标记溶液。
图3至6示出了能够将标记溶液注射到组织上或组织内的各种 示例性的输送装置。图3示出了用于将标记溶液28输送到组织上和 /或组织内的单室注射器30的一种实施方式。标记溶液28的视觉标 记部分和触觉标记部分可以作为预混合溶液从单室注射器30输送。 —见觉标记部分和触觉标记部分可以以各种方式在单室注射器30外部 混合在一起并且被引入到单室注射器30的针筒32中，或者视觉标 记部分和触觉标记部分可以分开添加到单室注射器30中并且在单室 注射器30中混合。 虽然没有示出，单室注射器可以包括静态混合器，其优选地基本上设置在注射器针筒内。静态混合器可以包括 一 个或多个静态混 合元件，例如螺旋隔板或本领域技术人员能够理解的任何其他基本 不动的部件，所述部件在标记溶液被向远侧推出注射器时能够将设 置在单室注射器中的标记溶液的一个或多个部分混合。标记溶液的 各部分可以通过静态混合元件根据 一种或多种因素(诸如单室注射 器的大小和标记溶液的成分)完全地或部分地混合。
图4示出了用于输送标记溶液的输送装置的另一种实施方式。 在该实施方式中，输送装置是具有第一室38和第二室42的两室或 双室注射器34。这允许将两种化学物质保持在单独的室中并且仅在 例如使用设置在室38、 42中且通过注射器的柱塞44致动的活塞机 构进行输送时才混合。如果一见觉标记部分和触觉标记部分能够^皮布 置在单独的室(或筒，如下所述的针筒)中并且在混合时才相互反 应，或者如果两种化学物质能够相互反应形成能够通过视觉或触觉 被确定位置的基本为固体的团块，则特别希望有这样的构造。设置 在双室注射器34的标记溶液可以包括设置在第一室38中的第一部 分36和设置在第二室42中的第二部分40。第一部分36和第二部分 40中的一个可以包括触觉标记部分，而第一部分36和第二部'分40 中的另 一个可以包括一见觉标记部分。当向远侧推进双室注射器的柱 塞44以在装置的远端48处将内容物从针46射出时，第一部分36 和第二部分40中可以部分地或完全地混合在一起，以Y更作为至少部 分混合的溶液从针46输送。
图5示出了用于将标记溶液输送到组织的输送装置的另一种实 施方式。在该实施方式中，输送装置是具有第一针筒52和第二针筒 54的双针筒注射器50，第一针筒52和第二针筒54相互流体不连通。 在第一针筒52中包括第一溶液56，在第二针筒54中包括第二溶液 58,第一溶液56和第二溶液58在从双针筒注射器5(H皮除去时(例 如当针筒柱塞60向远侧推进并且第一溶液和第二溶液离开注射器的 针时)可以混合在一起。虽然示出了单个柱塞60，但是每个针筒52、 54可以包括独立的柱塞和/或能够连接或分离的柱塞。第一溶液56和第二溶液58中的一种可以包括触觉标记部分，而第一溶液56和 第一溶液58中的另一种可以包括视觉标记部分。第一针筒52和第 二针筒54可以具有基本相同或不同的容积，并且可以在双针筒注射 器50中设置基本相等或不同体积的第一溶液56和第二溶液58 (部 分地或完全地填充它们各自的针筒52、 54)。
图6还示出了形式为具有混合室64的双针筒注射器62的输送 装置的另一种实施方式，可选地，该混合室可以包括静态混合器。 与图5的双针筒注射器50类似，双针筒注射器62包括例如分别在 其内设置第一溶液70和第二溶液72的第一针筒66和第二针筒68， 其中第 一溶液和第二溶液中的 一种可以包括触觉标记部分，而另一 种可以包括视觉标记部分。替代地，第一针筒66和第二针筒68可 分别包括在混合时能够反应形成一见觉和触觉标记的化学物质。向远 侧推进双针筒注射器74能够刺破或以其他方式松开设置在针筒66、 68和混合室64之间的盖或密封件并且将第一溶液70和第二溶液72 推入混合室64中，在第一溶液70和第二溶液72在装置的远端78 被推出针76之前，第一溶液70和第二溶液72可以在混合室64中 至少部分混合。虽然示出了单个柱塞74,但是每个针筒66、 68可以 包括独立的柱塞和/或能够连接或分离的柱塞。第一针筒66和第二针 筒68可以具有基本相同或不同的容积，并且可以在双针筒注射器62 中设置基本相等或不同体积的第一溶液70和第二溶液72(部分地或 完全地填充它们各自的针筒66、 68)。
本领域技术人员能够理解，可以使用其他输送装置将标记溶液 输送到组织，并且输送装置可以以任何数量的方式不同于图3至6 中作为非限制性例子示出的输送装置。例如，输送装置可以包括任 何数量的室，包括任何数量的针筒，具有任何数量的柱塞或任何其 他触发机构等。另外，输送装置可以使用针、通过射流喷射或本领 域技术人员能够理解的任何其他方式将标记溶液注射到组织上和/或 组织内。
用于注射标记溶液的针可以具有任何规才各和任何构造。例如，
14图7和8示出了可缩回的针80。针80设置在外壳82内，使得在如 图7所示的缩回位置中，针80的远端84被完全容纳在外壳82内并 且不会伸出外壳82的远端86。针的外壳82可以是输送装置的轴， 或者外壳82可以牢固地或可拆卸地连接到输送装置。外壳82可以 包括与记号笔或钢笔的笔尖类似的视觉标记装置，其被构造用于在 针的远端84被完全容纳在外壳82内时将可通过—见觉识别的表面标 记施加到组织上。在如图8所示的伸出位置中，针的远端84可以延 伸超出外壳的远端86—定距离L。换句话说，在伸出位置中，针80 可以穿入组织的深度等于距离L,由此有助于确保需要的标记深度和 /或确保针80不会过深地刺入或穿过组织，例如穿过体腔壁。针80 也可以用于刺穿组织表面和/或仅仅用于将标记输送到组织表面上而 不是输送到组织内。距离L是变化的，它可以是受控值或是变量值。 例如，致动输送装置的触发机构(例如推动按钮)可以受控地将针 80推进超过外壳远端86—预定距离L。替代地，以不同程度致动触 发机构(例如通过压下柱塞)可以将针80推进任何可变的距离。
优选地，针80在缩回状态下^L引入体内，由此有助于防止针80 在被引入体腔中并且放置在期望的注射位置的过程中刺破、划破或 以其他方式接触组织或其他外来元件。另外，外壳82的远端86可 以是开放的或者可以包括设置在外壳的远端90上的盖件88。盖件 88可以在针80和周围环境(例如体腔、体外的空气等)之间提供屏 障。针的远端84在从缩回位置运动到伸出位置时可以刺破盖件88、 推过盖件88或以任何其他方式使盖件88运动并且暴露于外部环境 下。
针80可以具有如图所示的成角度的针尖92,但是针80 (或任 何其他输送装置的针)可以具有任何形状的针尖。例如，如图9所 示，针94可以具有尖的针尖96。尖的针尖96可以基本上为带有尖 的或圓的远端98的锥形。在另一种实施方式中，如图IO所示，针 100可以具有圓形针尖102。
图11示出了能够将标记溶液施加到组织上的输送装置104的另一种示例性实施方式。如图所示，输送装置104具有带远侧末端108 的细长轴106。该细长轴106可以具有各种构造，并且具体的构造可 以才艮据插入方式而改变。在所示的实施方式中，细长轴106祐 没置 通过具有延伸进入体腔的工作通道的引入器，例如套管或套管针 110。细长轴106也可以包^舌形成于细长轴内并且在细长轴的近端和 远端之间延伸的 一 个或更多个腔。腔可以用于将标记溶液输送到远 侧末端108。远侧末端108也可以具有各种构造。在所示的实施方式 中，远侧末端108具有形成于其上的喷嘴，用于将标记溶液喷射到 组织表面上。在其他实施方式中，远侧末端108可以包括刷子，用 于将标记溶液刷到组织表面上。此外，具体的构造可以根据瑪期的 用途而变化。
在使用中，输送装置104可以通过套管针110插入，该套管针 被设置成穿过组织表面且进入腹腔(或任何其他体腔)内。如上所 述，可选地，也可以使用内窥镜或其他引入装置，和/或输送装置104 可以是直接通过自然腔道或通过人造口引入的引入装置。在已被放 置到目标组织临近时，可以使用例如能使输送装置104关节运动的 控制器和能致动喷嘴的控制器来操纵输送装置104,以将标记溶液输 送到组织。
本领域技术人员能够理解，可以使用现有技术中已知的各种其 他输送装置。仅仅作为非限制性的例子，在Gill等人2006年9月20 日4是交的题为"Dispensing Fingertip Surgical Instrument"， 申"i青号为 No. 11/533,506的美国专利申请中公开了标记装置的一种示例性实 施方式，该专利申请在此通过引用以其整体结合入本文。
在引入装置已经被引入体内之前或之后的任何时刻，包括在引 入装置已经被放置于目标组织附近之前和之后，可以将标记溶液和/ 或输送装置设置在引入装置内。优选地，在识别出待标记的组织后， 将标记溶液和/或输送装置推进通过引入装置的工作通道。但是，在 一些实施方式中，输送装置和/或标记溶液可以被预装到引入装置中。 类似地，在输送装置已经被推进通过引入装置的工作通道之前或之后的任何时刻，可以将标记溶液设置在输送装置内。
如图12所示， 一旦标记溶液22已经^皮输送到组织20，在诸如 引入装置14和输送装置IO之间的任何装置已经被从体内除去之后， 标记物可以保持在组织赘生物18附近的组织20上或其内。如上所 述，标记物可以通过触摸和/或通过视觉被确定在组织20上的位置， 以便有助于确定组织赘生物18的位置。标记物可以被构造成可通过 触摸在组织20上被识别(例如通过触摸被确定位置)，例如通过触 摸其中被注射了标记溶液的组织表面16，因此允许确定有待确定的 组织赘生物18的位置，标记物也可以被构造成通过纟见觉在组织上被 识别。标记物的一见觉观察可以包括观察标记物，？见察沿着组织表面 16的一个或更多个凸紋，观察由观察装置获得的静止或运动图像， 观察x射线、观察钡图像，观察与磁性粒子的相互作用(如果标记 溶液22包括磁化部分)，追踪放射性药剂等等。本领域技术人员能 够理解，通过—见觉和/或通过触^!莫识别在组织20上的标记物可以包括 通过视觉和/或通过触摸识别组织表面16上或穿过组织表面16的标 记物。本领域技术人员还能够理解，标记溶液22可以掺入杂质以在 多种图像模式中可见，可掺入用于核磁共振成像(MRI)应用的诸 如氯化铁、柠檬酸铁铵、和钆-DTPA (带有或不带有甘露醇)之类 的顺磁性对比剂、用于MRI应用的诸如矿物油、油乳剂和蔗糖聚酯 之类的短Tl驰豫剂(short Tl relaxation agent),用于MRI应用的 反磁性对比剂、用于MRI应用的诸如铁磁白蛋白微球、口服磁性粒 子和超顺磁性氧化铁(例如由美国马萨诸塞州坎布里奇的AMAG Pharmaceuticals,Inc.生产)之类的超顺磁性对比剂，用于MRI应用的 全氟化合物，空气吸入以产生用于超声的气泡，以及这些或其他对 比剂单独或结合地用于这些或其他应用，例如CT、 PET、荧光镇:冲企
查等等。
如以上指出的，标记溶液22可以标记位于期望标记的组织赘生 物18附近的组织20，这包括标记溶液22与接触期望组织18直接接 触的位置和/标记溶液2 2与组织2 0在组织赘生物18附近位置处纟妄触的位置。如图12所示，标记溶液22以距组织赘生物18的最短距离 D标记组织20。距离D可以是零或具有任何正值，虽然组织D优选 地是足够小的值，使得对在标记物的位置处的组织20的任何切口或 检查允许相对容易地识别组织赘生物18。在标记溶液22已被输送到 组织赘生物18附近时，距离D保持基本不变，直到标记物开始被生 物吸收或被身体吸收，标记物-波从体内除去，或组织赘生物18被从 体内除去。换句话说， 一旦标记物被输送到组织20,则标记物的位 置可以基本上是静止的。这样，标记物可以保持在组织赘生物18附 近并且准确地标记组织赘生物18的位置。
标记物可以在组织20中保持任意长的时间，例如二十四小时、 两天、 一个星期、两个星期、 一个月等。如果在体内使用是安全的， 标记物可以无限期地保持在组织20上，但是优选地，标记物在已经 被用于确定组织赘生物18的位置之后被生物吸收。标记物保持在组 织20上的时间长度可以取决于任何数量的因素，诸如标记物的材料 成分。
如在图13中标记物放置的另一种实施方式中所垔，标记物11 和组织赘生物13之间的距离是零，标记物11直接地接触组织赘生 物13。在这里，组织赘生物13形成在体腔15内。标记物11还可以 接触位于组织赘生物13附近的体腔15的内表面。图13也示出了输 送装置17,该输送装置被推进通过引入装置21 (例如结肠镜)的工 作通道19，以将标记物11输送到体腔15。在输送标记物后，引入 装置21和输送装置17可以( 一起或单独地)从体腔15除去，并且 标记物11可以在体腔15中通过触摸识别，如图14所示，以1更有助 于确定目标组织13的位置。标记物11可以通过触摸被直接地确定 位置，或者标记物11可以通过触摸(例如/人体外)通过位于体腔15 附近的一层或更多层组织;陂确定位置。如上所述，标记物ll还可以 或者替代地通过视觉被确定位置。
如上所述，当在体内使用时，可能需要向含有标记物的组织输 送光或其他能量，以实现标记物的 一见觉识别来确定目标组织的位置。能量源可以在身体外部，用以向身体内部输送能量，或者内部能量 源可以用于内部应用中。示例性的能量应用方法和装置描述于上面
提到的Voegele等人2007年6月28日提交的题为"Nanoparticle Tissue Based Identification and Illumination"、申请号为No. 11/771,490
的美国专利申请中。在一种示例性实施方式中，可以使用输送装置 (诸如内窺镜或腹腔镜)将电磁能量输送到设置在患者体内的荧光 纳米粒子。输送装置可以位于外部，例如在组织表面上方，或者可 以位于内部。激励源可以包括能够产生与纳米粒子的吸收截面对应 的波长的电磁能量的任何装置，包括但不限于，白炽光源、发光二 极管、激光、弧光灯、等离子源等。各种成像技术也可以用于荧光 纳米粒子的检测、记录、测量或成像。在一种示例性实施方式中， 成像技术能够抑制激励光，检测焚光，形成纳米粒子的位置图像， 以及将该图像传输到存储介质或显示介质。示例性的装置包括例如 流式细胞计数器、激光扫描细胞计数器、荧光微板读取仪，荧光显 微镜、共焦点显微镜、明视场显微镜、高容量扫描系统、光纤摄像 机、数字摄像机、扫描光束图像、模拟摄像机、望远镜、显微镜以 及类似装置。
在示例性实施方式中，能量源是光，即电磁辐射，并且读取装 置具有能够插入体腔中并且包括发光机构和图像接受装置的细长 轴。因为由荧光核和硅壳构成的荧光纳米粒子可以吸收并发射可见 的、紫外的以及接近紫外频率的能量，并且它们可以以一种波长被 照亮并且以不同移动的波长被观察到，期望的是提供能够使这样的 纳米粒子可见的成像装置。图15示出了腹腔镜112的一种示例性实 施方式，其具有照明或发光源，总地被示为元件114A、 114B。如图 所示，腹腔镜112示出了该光开关116，用以选择照明源。 一种照明 源可以是标准的白光源，诸如在标准内窺4竟系统中用于在可一见频i普 中照明并观察的氙弧灯。第二光源可以是与纳米粒子的吸收辨截面 相关的窄带源，例如激光，LED,汞源或过滤宽带源。 一种示例性 的窄带源是780nm的带尾纤的激光二极管。光开关116可以将选取的源114A、 114B连接到光学纤维束(未示出)上，该光学纤维束 延伸通过内窥镜112，用以将光传递通过腹腔镜112远端处的目镜。 当光被传递时，例如通过按压总的被示为元件118的开关、按钮、 或脚踏板，组织上的焚光纳米粒子将激发并且发出荧光。腹腔镜112 也可以包括用于收集从荧光纳米粒子的反射光的图像接收装置或摄 像机120和用于将适当的滤光片放置到目镜和摄像机120之间的滤 光片开关122。滤光片用以用于显示纳米粒子，并且例如必须在抑制 激励波长方面是高效的，以避免摄像机120的饱和，同时对于纳米
粒子的发射波长仍然是高透光的。 一种示例性的滤光片是在激励波 长下具有四个抑制数量级和在焚光带的峰值处处具有超过80%的透
光率的干涉式长通滤光片。
如图15进一步所示，捕获的图像可以被输送到通过摄像机控制 箱126连接到摄像机120的监视器124。摄像机124可以是设置在人 体上的监视器或外部监视器，如图所示，或者可以使用其他读取装 置，诸如读出显示器、声频装置、分光计等。本领域技术人员能够 理解，虽然所示为腹腔镜112,但是各种其他细长轴(诸如导管和内 窺镜)可以用于传递和接收光，以便观察荧光粒子。所述的实施方 式示出了实时观察。本领域技术人员还能够想到，图像可以被捕获 并且存储以供重叠传输，诸如将蠕动脉冲显示为连续轨迹。
在非可见范围中也可以实现其他应用，如前述所述，通过将可 见光源与非可见光源结合能够具有打开或关闭非可见图像的能力。 通过使图像重叠可以并排或同时地观察图像。可见光源可以变化并 且可以是环境室源、LED、激光、热源、弧光源、荧光源、气体放 电等或者它们的各种组合。光源也可以集成在器械中，或者可以是 与器械耦合的独立光源。
这里所公开的装置可以是一次性使用的，也可以设计成多次使 用。然而，在任何一种情况下，在至少一次使用之后，该装置可被 修复以重新使用。修复可包括装置的拆卸、接着清洗或更换特定部 件和随后的重新组装这些步骤的任意组合。特别地，该装置可以被拆卸，任何数量的特定部件或零件可以有选择地以任意组合被更换 或除去。在清洗和/或替换特定部件之后，该装置可在修复设备中或 在即将进行手术程序之前由手术队进行重新组装以便以后使用。本 领域技术人员将会理解对该装置的修复可利用用于拆卸、清洗/替换、 和重新组装的各种技术。这些技术的使用以及产生的修复好的装置 也全都在本申请的保护范围内。
优选地，本文描述的发明在手术之前预先处理。首先，获得新 的或用过的器械，需要时进行清洁。然后可对器械进行消毒。，在一 种消毒技术中，器械被放置在封闭的且密封的容器中，诸如塑料袋
或者高密度聚乙烯合成纸袋。随后将容器和器械放置在能够穿透容 器的辐射场中，诸如伽马辐射、X射线或高能电子。辐射杀死器械上 和容器中的细菌。然后将消毒后的容器存放在无菌容器中。密封的 谷森寸不付^"才成7G困直》J佐広WIX务T引开》及谷為。
优选地，装置被消毒。这可以通过本领域技术人员已知的各种 方式完成，包括(3或伽马射线、环氧乙烷、蒸汽和液体浴(例如低 温浸泡)。
本领域技术人员基于上述实施方式能够理解本发明的其它特征 和优点。相应地，本发明不是通过具体所示和所描述的内容来限制， 而是仅仅通过后附的权利要求书来指出。本文所引用的所有公开文 献和参考文献特意通过引用整体结合入本文。
2权利要求
1.一种组织标记系统，包括标记溶液，该标记溶液含有用于在组织表面上形成视觉标记的第一部分和用于在组织表面下形成能够通过触摸识别的触觉标记的第二部分。
2. 根据权利要求1所述的系统，其中，所述标记溶液容纳在能 够用于将标记溶液注射到组织中的输送装置内。
3. 根据权利要求2所述的系统，其中，在所述输送装置的远端 上设有用于将所述标记溶液注射到组织中的针。
4. 根据权利要求2所述的系统，其中，所述输送装置包括用于 容納所述第一部分的第一室和用于容纳所述第二部分的第二室。
5. 根据权利要求1所述的系统，其中，所述视觉标记具有在不 可见范围中的波长。
6. 根据权利要求1所述的系统，其中，所述第一部分和所述第 二部分中的至少一个包括两种化学物质，当所述标记溶液:坡注射到 组织中后，所述两种化学物质混合在一起形成标记。
7. 根据权利要求1所述的系统，其中，所述第一部分包括染料 和在N-甲基吡咯烷酮中的亲电子单体，所述第二部分包括水中的核 苷酸聚合物。
8. 根据权利要求1所述的系统，其中，所述标记溶液包括N-曱基吡咯烷酮中的活性酯。
全文摘要
本发明提供了用于对有待随后确定位置以从身体除去或用于其它检查的组织进行标记的方法和装置。一般而言，提供了一种能够被输送到目标组织的标记物，尤其是腔内组织标记物。在一种实施方式中，所述标记物可以包括视觉标记部分和可通过触摸识别的触觉标记部分。所述标记物可以保持在体内并且随后通过视觉和/或通过触摸被识别，以确定目标组织的位置。
文档编号A61B19/00GK101524290SQ20091000810
公开日2009年9月9日 申请日期2009年3月2日 优先权日2008年3月3日
发明者J·W·沃格尔 申请人:伊西康内外科公司