3-取代的雌甾-1,3,5(10),16-四烯衍生物、其制备方法、包含其的药物制剂及其用于制备 ...的制作方法
【专利摘要】本发明涉及AKR1C3抑制剂及其制备方法，其用于治疗和/或预防疾病的用途，及其用于制备治疗和/或预防疾病、尤其是月经疼痛和子宫内膜异位症的药物的用途。
【专利说明】3-取代的雌留-1,3, 5(10), 16-四烯衍生物、其制备方法、 包含其的药物制剂及其用于制备药物的用途
[0001] 本发明涉及AKR1C3抑制剂及其制备方法，涉及其用于治疗和/或预防疾病的用途 并且还涉及其用于制备治疗和/或预防疾病、尤其是出血性病症和子宫内膜异位症的药物 的用途。
[0002]AKR1C3是多功能酶并尤其催化4-雄甾烯-3, 17-二酮（弱雄激素）到睾酮（强 雄激素）的还原以及雌酮（弱雌激素）到17β-雌二醇（强雌激素）的还原。此外，抑制 了前列腺素（PG)H2到PGF2α的还原以及P⑶2到9a，11β-PGF2的还原（Τ.Μ.Penning 等人，2006,，Aldo_ketoreductase(AKR)1C3:Roleinprostatediseaseandthe developmentofspecificinhibitors',MolecularandCellularEndocrinology 248(1-2)， 182-191)。
[0003] 雌二醇（E2)的局部形成在乳腺癌病症和子宫内膜异位症的发生和发展中发挥 主要作用。通过治疗性给药芳香酶抑制剂（用于抑制由雄激素形成雌激素）和硫酸酯酶 抑制剂（用于阻断由硫酸雌酮形成雌酮）来实现雌激素的组织浓度的降低，尤其是雌二 醇的组织浓度的降低。然而，两种治疗方法都具有劣势，即彻底降低了全身雌激素浓度 (A.Oster等人，J.Med.Chem. 2010, 53, 8176 - 8186)。最近，实验证明子宫内膜异位症病 灶能局部合成雌二醇（B.Delvoux等人，JClinEndocrinolMetab. 2009, 94, 876-883)。 对于卵巢子宫内膜异位症亚型，已描述了AKRlC3mRNA的过表达（T.Smuc等人，MolCell Endocrinol. 2009Mar25 ;301 (1-2):59-64)。
[0004] 亟需确定酶醛-酮还原酶1C3 (AKR1C3)(同物异名：5型17β-羟基甾体 脱氢酶或前列腺素F合成酶）的新抑制剂，因为抑制剂有治疗激素依赖性病症（例 如子宫内膜异位症）以及治疗非激素依赖性病症的潜能（M.C.Byrns，Υ.Jin，Τ. M.Penning,JournalofSteroidBiochemistryandMolecularBiology(2010)； A.L.Loveringet.al·，CancerRes64(5)，1802-1810)。除 了子宫内膜异位症， 这还包括前列腺癌（Κ·Μ·Fung等人，EndocrRelatCancer13(1)，169-180)、 前列腺增生（R. 〇·Roberts等人，Prostate66 (4)，392-404)、子宫内膜癌 (T.L.Rizner等人，MolCellEndocrinol2006248 (1-2) ,126-135)、多囊卵巢综 合征（K.Qin等人，JEndocrinolMetab2006,91(1)，270-276)、肺癌（Q.Lan等 人，Carcinogenesis2004, 25 (11) ,2177-2181)、非霍奇金淋巴瘤（Q.Lan等人，HumGenet 2007, 121 (2)，161-168)、脱发（L.Colombe等人，ExpDermatol2007, 16 (9)，762-769)、 月巴胖（Ρ·A.Svensson等人，CellMolBiolLett2008, 13 (4) ,599-613)、膀胱癌 (J.D.Figueroa，Carcinogenesis2008,29(10)，1955-1962)、慢性髓样细胞白血病 (J.Birthwistle，MutatRes2009,662(1-2)，67_74)、肾细胞癌（J.T.Azzarello,IntJ ClinExpPathol2009, 3 (2) ,147-155)、乳腺癌（M.C·Byrns,JSteroidBiochemMolBiol 2010, 118 (3)，177-187)、过早性成熟（C.He,HumGenet2010, 128 (5)、515-527)以及慢性阻 塞性肺病（S.Pierrou,AmJRespirCritCare2007, 175 (6) ,577-586)。
[0005]已知AKR1C3 的一些抑制剂（参阅：JoannaMDay,HelenaJTutill,Atul PurohitandMichaelJReed,Endocrine-RelatedCancer(2008) 15, 665-692;另参阅专 利US20100190826和W02007/100066)。已经描述的甾体物质例如为EM-1404,其基于在17 位具有螺内酯单元的雌留三烯骨架（F.Labrie等人，美国专利第6, 541，463号，2003)。 [0006]
【权利要求】
1.式（I)的化合物及其盐、溶剂合物w及所述盐的溶剂合物，
其中 A表示任选地被氣、氯、膳、轻基、駿基、立氣甲基、五氣己基、甲氧基、己氧基、立氣甲氧 基、-OCH2CF3、-SO2CH3、-SO2CH2CH3、- (C = 0)邸3、C1-C4-焼基、-C&OH、-C (邸3) 20H、-〇)畑2、- (C =0)畑邸3、-(C = 0)畑邸2邸3、-(C = 0)N(CH3)2、-5〇2畑2、-S〇2畑邸3、-S02N(CH3)2 单取代或 二取代的化巧-3-基、嚼巧-5-基、嚼巧-4-基、化嗦-2-基、化嗦-4-基、化嗦-3-基， Ri 表示-0-CRaRb-Y，其中 Ra和Rb相互独立地表示氨、甲基、己基、丙基、异丙基、苯基、4-氣苯基、3-氣苯基、2-氣 苯基、邸3-0-邸2-、-邸2〔尸3,或者Ra和Rb -起表示-(邸2)。-，其中n = 2、3、4或5,或者Ra和 Rb -起表示-甜2-0-邸2-、-CH2-NH-CH2-、-CH2-N (邸3)-邸2-、-邸2邸2-0-邸2邸2-、-CH2CH2-NH-CH 2CH2-> -CH2CH2-N (CH3) -CH2CH2-, -0-CrRd-CR6Rf-Y，其中 R\Rd、R6、Rf表示氨，或者 R6、Rf表示氨，并且r、Rd相互独立地表示甲基、己基，或者一起表示-畑2)。-，其中n = 2、3、4、5,或者一起表示-CH2-O-CH2-或-CH2CH2-O-CH2CH2-，或者 於、Rd表示氨，并且R6、Rf相互独立地表示甲基、己基、化邸2-，或者一起表示其中n = 2、3、4、5 的-(邸2) n-、-CH2CH2-O-CH2CH2-、-CH2CH2-NH-CH2CH2-、-CH2CH2-N (CH3) -CH2CH2-、-邸2_ 0-邸2-、-邸2-畑-邸2-、-CH2-N (邸3)-邸2-，或者 Rd、R6、Rf表示氨并且r表示甲基、己基、s氣甲基，或者 R。、Rd、Rf表示氨并且R6表示甲基、己基、S氣甲基、轻基、甲氧基、立氣甲氧基，或者 Rd、Rf表示氨并且於、R6相互独立地表示甲基、己基、；氣甲基， -O-CH2CH2CH2-Y, _0-邸2"邸3)2邸2-￥, -O-CH2CH2C (CH3)2-Y, -o-c&c&oKog-Y, -0-CH2-CH(0H) -CH2-Y, -OCH2CH2CH2CH2-Y, -CH2-Y, -CRSRh-CRiRLY，其中 RS、Rh、Ri、护表示氨，或者 护、R\ Ri表示氨并且护表示甲基、己基、S氣甲基，或者
Ri、Rj表示氨，并且护、Rh表示甲基或一起表示-邸2-、-邸2邸2-、-邸2邸2邸2-，或者 RS表示甲基并且Rh、Ri、护表示氨， -CH2CH2CH2-Y, -C&C&C 畑3) 2-Y 或 -CH2CH2CH2CH2-Y，并且 Y 表示-C02H、-0H、- (C = 0)畑2、- (C = 0) NHCi_4-焼基、-S ( = 0)邸3。
2. 式（I)的化合物及其盐、溶剂合物W及所述盐的溶剂合物，其中 A表示任选地被氣、氯、膳、轻基、駿基、H氣甲基、甲氧基、己氧基、H氣甲氧 基、-SO2CH3、-(C = 0)細3、C1-C4-焼基单取代的化巧-3-基、嚼巧-5-基、嚼巧-4-基、口比 嗦-2-基、化嗦-4-基、化嗦-3-基， Ri 表示-0-CRaRb-Y，其中 R3和Rb相互独立地表示氨、甲基、己基、丙基、异丙基、苯基、CH3-O-CH2-、CF3CH2-， -0-CrRd-CR6Rf-Y，其中 R\Rd、R6、Rf表示氨，或者 於、Rd表示氨并且R6、Rf相互独立地表示甲基、己基、CF3CH2-，或者 Rd、R6、Rf表示氨并且r表示甲基、己基，或者 R\ Rd、Rf表示氨并且R6表示甲基、己基， -O-CH2CH2CH2-Y, _0-邸2"邸3)2邸2-￥, -O-CH2CH2C (CH3)2-Y, -o-c&c&oKog-Y, -O-CH2-CH (OH) -CH2-Y，或者 -CRSRh-CRiRLY，其中 RS、Rh、Ri、Rj'表示氨，或者 护、R\ Ri表示氨并且护表示甲基、己基，或者 Ri、护表示氨并且RS、Rh表示甲基，或者 RS表示甲基并且Rh、Ri、护表示氨，并且 Y 表示-C02H、-0H、- (C = 0)畑2、- (C = 0) NHCi_4-焼基。
3. 式（I)的化合物及其盐、溶剂合物W及所述盐的溶剂合物，其中 A表示任选地被氣、駿基、H氣甲基、甲基单取代的化巧-3-基、嚼巧-5-基、化 嗦-4-基， Ri 表示-0-CRaRb-Y，其中 R3和Rb表示氨，或者R3表示氨并且Rb表示甲基、己基、苯基或CH3-O-CH2-， -O-CRCRd-CReRf-Y，其中 R。、Rd表示氨并且R6、Rf表示甲基， -O-CH2CH2CH2-Y, _0-邸2"邸3)2邸2-￥, -0-CH2-CH (0H) -CH2-Y，或者 -CH2-C&-Y，并且 Y 表示-C02H、-OH、- (C = 0)畑2、- (C = 0) NHCi_4-焼基。
4. 式（I)的化合物及其盐、溶剂合物W及所述盐的溶剂合物，其中 A表不5-氣化巧-3-基、5-(二氣甲基）化巧-3-基、5-駿基化巧-3-基、6-甲基化 巧-3-基、嚼巧-5-基、6-甲基化嗦-4-基，并且 Ri 表示-〇-CRaRb-C〇2H， -〇-CRaRb-(C = 0)畑2， -〇-CRaRb-(C = 0)畑邸2邸3,其中 R3和Rb表示氨，或者 Ra表示氨并且Rb表示甲基、己基、苯基、邸3〇邸2-，-〇-crRd-CR6Rf-C〇2H，其中 R。、Rd表示氨并且R6、Rf表示甲基， -O-CH2CH2CH2-OH, -O-CH2CH2CH2-CO2H, -O-C&C (邸3) 2邸2-0扎或者 -0-CH2-CH(0H) -CH2-OH0
5. 式（I)的化合物及其盐、溶剂合物W及所述盐的溶剂合物，所述化合物为 3-[17-(5-氣化巧-3-基）雌留-1，3,5(10)，16-四帰-3-基]丙酸 ({17-[5-(H氣甲基）化巧-3-基]雌留-l，3,5a0)，16-四帰-3-基}氧基）己酸 {[17-(5-氣化巧-3-基）雌留-1,3, 5 (10)，16-四帰-3-基]氧基}己酸 {[17-化-甲基化巧-3-基）雌留-1，3, 5 (10)，16-四帰-3-基]氧基}己酸 {[17-(嚼巧-5-基）雌留-1,3, 5 (10)，16-四帰-3-基]氧基}己酸 5-巧-(駿基甲氧基）雌留-1，3,5(10)，16-四帰-17-基]烟酸 {[17-(6-甲基化嗦-4-基）雌留-1,3, 5 (10)，16-四帰-3-基]氧基}己酸 3- {[17- (5-氣化巧-3-基）雌留-1，3, 5 (10)，16-四帰-3-基]氧基} -2, 2-二甲基丙 酸 4- {[17-(5-氣化巧-3-基）雌留-1，3,5(10)，16-四帰-3-基]氧基}下酸 2-{[17-(5-氣化巧-3-基）雌留-1,3, 5 (10)，16-四帰-3-基]氧基}丙酸 2-{[17-(5-氣化巧-3-基）雌留-1，3,5(10)，16-四帰-3-基]氧基}下酸 2- {[17- (5-氣化巧-3-基）雌留-1，3, 5 (10)，16-四帰-3-基]氧基} -3-甲氧基丙酸 2-{[17-(3-化巧基）雌留-1，3,5(10)，16-四帰-3-基]氧基}丙酸 2- {[17-(5-氣化巧-3-基）雌留-1,3, 5 (10)，16-四帰-3-基]氧基}丙醜胺 3- {[17-(5-氣化巧-3-基）雌留-1，3,5(10)，16-四帰-3-基]氧基}丙-1-醇 3-{[17-(5-氣化巧-3-基）雌留-1，3,5(10)，16-四帰-3-基]氧基}-2,2-二甲基 丙-1-醇 3-{[17-(5-氣化巧-3-基）雌留-1,3, 5 (10)，16-四帰-3-基]氧基}丙-1,2-二醇 {[17- (5-氣化巧-3-基）雌留-1，3, 5 (10)，16-四帰-3-基]氧基}(苯基）己酸 N-己基-2-({17-[5-(H氣甲基）化巧-3-基]雌留-1，3,5(10)，16-四帰-3-基}氧 基）己醜胺。
6. 如权利要求1-5中任一项所述的式（I)的化合物，其用于治疗和/或预防疾病。
7. 如权利要求1-5中任一项所述的式（I)的化合物，其用于治疗和/或预防疾病子宫 内膜异位症、子宫平滑肌瘤、子宫出血性病症、痛经、前列腺癌、前列腺增生、瘦疮、皮脂溢、 脱发、过早性成熟、多囊卵巢综合征、乳腺癌、肺癌、子宫内膜癌、肾细胞癌、膀脫癌、非霍奇 金淋己瘤、慢性阻塞性肺病（COPD)、服胖或炎性疼痛。
8. 药物，其包含如权利要求1-5中任一项所述的式（I)的化合物和一种或多种其他活 性化合物的组合。
9. 药物，其包含如权利要求1-5中任一项所述的式（I)的化合物和惰性无毒的药学上 适合的辅剂的组合。
10. 如权利要求8或9所述的药物，其用于治疗和/或预防子宫内膜异位症、子宫平滑 肌瘤、子宫出血性病症、痛经、前列腺癌、前列腺增生、瘦疮、皮脂溢、脱发、过早性成熟、多囊 卵巢综合征、乳腺癌、肺癌、子宫内膜癌、肾细胞癌、膀脫癌、非霍奇金淋己瘤、慢性阻塞性肺 病（COPD)、服胖或炎性疼痛。
11. 用于治疗人类和动物的子宫内膜异位症的方法，其通过给药抗增殖有效量的如权 利要求1-5中任一项所述的至少一种式（I)化合物或如权利要求8-10中任一项所述的药 物进行治疗。
12. 用于治疗人类和动物的子宫内膜异位症的方法，其通过给药抗炎有效量的如权利 要求1-5中任一项所述的至少一种式（I)化合物或如权利要求8-10中任一项所述的药物 进行治疗。
13. 用于治疗人类和动物的子宫内膜异位症的方法，其通过给药镇痛有效量的如权利 要求1-5中任一项所述的至少一种式（I)化合物或如权利要求8-10中任一项所述的药物 进行治疗。
【文档编号】A61P5/28GK104428309SQ201380036684
【公开日】2015年3月18日 申请日期:2013年7月5日 优先权日:2012年7月10日
【发明者】U·伯特, M·布泽曼, O·M·菲舍尔, N·巴拉克, A·罗特盖里, T·马夸特, C·斯特格曼 申请人:拜耳医药股份有限公司