吡咯酮并吡唑类化合物及其作为药物的用途
【专利摘要】本发明属于医药【技术领域】。本发明提供了一种吡咯酮类化合物，包括其光学异构体、外消旋体、顺反异构体以及任意组合或其药用盐，结构如式(Ⅰ)所示。本发明的化合物可作为p53-MDM2/X蛋白相互作用小分子抑制剂。本发明的化合物可用于制备抗肿瘤药物或抗炎药物。
【专利说明】吡咯酮并吡唑类化合物及其作为药物的用途
【技术领域】
[0001]本发明属于医药【技术领域】，具体的说，是吡咯酮并吡唑类化合物及其作为药物的用途，特别是在制备抗肿瘤药物中的应用。
【背景技术】
[0002]p53蛋白是一种抑癌蛋白，它的失活与50%~60%的癌症发生密切相关。其原因可能是P53抑癌蛋白的转录激活结构域连接有细胞癌蛋白，如最早在小鼠细胞系的双微染色体基因扩增中发现的一个基因(murine double minute2, MDM2),在鼠和人(同源基因为 HDM2)的多处组织都有表达(Michael S C, et al.Regulation of p53stability andactivity in response to genotoxic stress[J].Mvta Res, 2000，462:179-188.)。
[0003]近年来p53抑癌基因的发现极大的促进了肿瘤发病机制以及抗肿瘤药物的研究，大量的研究证明:编码的P53蛋白在细胞周期调控、DNA修复和诱导细胞凋亡等方面均具有关键性作用，癌症病人出现P53基因的功能缺失性突变，是导致肿瘤细胞的迅速生长的主要原因，重组人P53腺病毒注射液在我国的上市充分说明了 p53是有效的抗肿瘤药物靶点，使得以P53为作用靶点的抗肿瘤药物研究成为一个热点。分子生物学研究表明细胞中存在的MDM2 (Murine Double Minute2)蛋白是p53主要的负性调节子之一，p53能激活MDM2转录，MDM2反过来又能抑制p53活性，形成自动调节反馈环，以保持正常情况下p53和MDM2都处于低水平状态。肿瘤细胞内MDM2的异常表达会导致p53因其泛素化而快速降解，从而影响了 p53 对肿瘤细胞的抑制(U.M.Moll, 0.Petrenk0.The MDM2-p53 Interact ion.Molecular Cancer Research.2003, 1:1001-1008)。p53_MDM2 复合物的晶体结构阐明了 p53与MDM2的作用模式，p53的关键性氨基酸Phe19、Trp23和Leu26插入MDM2的活性腔形成三个疏水性作用力(P.H.Kussie, S.Gorina, V.Marechal, and et al.Structureof the MDM2oncoprotein bound to the p53tumor suppressor transactivationdomain.Science.1996，274:948-953)。这一发现使得以p53_MDM2结合为靶标的抗肿瘤药物研究成为近年来的一个主要领域，早期的小分子抑制剂的研究主要集中在多肽及其类似物，合成的八肽AP和天然产物环九肽chlorofusin都具有优异的抑制活性，但由于肽类化合物的细胞渗透能力差致使抗肿瘤活性并不理想(C.Garcia-Echeverria, P.Chene and M.JJ Blommers.Discovery of potent antagonists of the interactionbetween human double minute2and tumor suppressor p53.Journal MedicinalChemistry.2000, 43:3205-3208)。
[0004]近年来非肽类小分 子p53-MDM2结合抑制剂成为抗肿瘤药物研究的热点，国内外研究者采用虚拟高通量筛选先后获得多种结构类型的小分子抑制剂，主要包括顺式咪唑啉类(Nut Iins)(其中nut I in-3常作为mdm2抑制剂阳性对照药)、螺吲哚满酮类(Spiro-oxindoles)、1，4-苯并二氮卓-2，5- 二酮类(Benzodiazepinediones)三大结构类型，其中Roche公司的化合物R05045337目前处于I期临床(Melissa Millard, DivyaPathania, Fedora Grande,Shili Xu, and Nouri Neamati*.SmalI—MoIeculeInhibitors of p53_MDM2Interaction:the2006_2010Update.Current PharmaceuticalDesign, 2011，17，536-559)。这些小分子抑制剂在体内外较肽类化合物都表现出了较优的抗肿瘤活性。
【发明内容】
[0005]本发明的目的在于提供一种新的非肽类小分子P53-MDM2结合抑制剂，具体为吡咯酮并吡唑类化合物。本发明的另一目的提供吡咯酮并吡唑类化合物在制备抗肿瘤药物中的用途，该类化合物可提高P53-MDM2蛋白相互作用抑制活性。本发明还提供了吡咯酮并吡唑类在制备抗炎药物中的用途。
[0006]本发明通过对商业数据库的虚拟筛选结合结构改造得到全新结构的小分子抑制剂。
[0007]本发明的具体技术方案如下:
[0008]作为本发明的第一方面，一种吡咯酮类化合物，包括光学异构体、外消旋体、顺反异构体以及任意组合或其药用盐，结构如式(I );
[0009]
【权利要求】
1.一种吡咯酮类化合物，包括其光学异构体、外消旋体、顺反异构体以及任意组合或其药用盐，结构如式(I )所示:
2.根据权利要求1所述的一种吡咯酮类化合物，包括其光学异构体、外消旋体、顺反异构体以及任意组合或其药用盐，其特征在于，式(I )中 R1是苯基、对氟苯基、对氯苯基、对溴苯基、对碘苯基、对硝基苯基、对羟基苯基、对甲氧基苯基、对甲基苯基、邻氟苯基、邻氯苯基、邻溴苯基、邻碘苯基、邻硝基苯基、邻羟基苯基、邻甲氧基苯基、间氟苯基、间氯苯基、间溴苯基、间碘苯基、间硝基苯基、间羟基苯基、间甲氧基苯基，或二氯苯基； R2是苯基、对氟苯基、对氯苯基、对溴苯基、对碘苯基、对硝基苯基、对羟基苯基、对甲氧基苯基、对甲基苯基、对叔丁基苯基、萘基、邻氟苯基、邻氯苯基、邻溴苯基、邻碘苯基、邻硝基苯基、邻羟基苯基、邻甲氧基苯基、间氟苯基、间氯苯基、间溴苯基、间碘苯基、间硝基苯基、间羟基苯基、间甲氧基苯基、二甲基苯基、二氣苯基、唾吩基、咲喃基、吡淀基，或邻氣批啶基；R3是氯、溴、咪唑基，或吡啶基； R4是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、叔丁基、烯丙基、丙炔基、环丁基、环戊基、环己基、苄基、对氟苄基、邻氟苄基、间氟苄基、乙酸乙酯基、丙酸乙酯基、丁酸乙酯基、乙酸基、丙酸基，或丁酸基； η为I至3之间的整数。
3.根据权利要求1所述的一种吡咯酮类化合物，包括其光学异构体、外消旋体、顺反异构体以及任意组合或其药用盐，其特征在于，式(I )化合物选自以下化合物: 5-(3-(1Η-咪唑)丙基)-4-(4-溴苯基)-3-苯基-4，5- 二氢吡咯[3，4_c]吡唑-6 (IH)-酮、 5-(3-(1Η-咪唑)丙基)-4-(4-溴苯基)-1-甲基-3-苯基-4，5-二氢吡咯[3，4_c]吡唑-6 (IH)-酮、 5- (3- (1H-咪唑)丙基)-4- (4-溴苯基)-1-正丁基-3-苯基-4，5- 二氢吡咯[3，4_c]吡唑-6 (IH)-酮、 5- (3- (1H-咪唑)丙基)-4- (4-溴苯基)-1-烯丙基-3-苯基-4，5- 二氢吡咯[3，4_c]吡唑-6 (IH)-酮、
5- (3- (1H-咪唑)丙基)-4- (4-溴苯基)-1-炔丙基-3-苯基-4，5- 二氢吡咯[3，4_c]吡唑-6 (IH)-酮、 5-(3-(1Η-咪唑)丙基)-4-(4-溴苯基)-1-环己基-3-苯基-4，5-二氢吡咯[3，4_c]吡唑-6 (IH)-酮、 5- (3- (1H-咪唑)丙基)-4- (4-溴苯基)-1-正辛基-3-苯基-4，5- 二氢吡咯[3，4_c]吡唑-6 (IH)-酮、 5- (3- (1H-咪唑)丙基)-4- (4-溴苯基)-1-苄基-3-苯基-4，5- 二氢吡咯[3，4_c]吡唑-6 (IH)-酮、 5- (3- (1H-咪唑)丙基)-4- (4-溴苯基)-1-异丙基-3-苯基-4，5- 二氢吡咯[3，4_c]吡唑-6 (IH)-酮、 5- (3- (1H-咪唑)丙基)-4- (4-溴苯基)-1-环丁基-3-苯基-4，5- 二氢吡咯[3，4_c]吡唑-6 (IH)-酮、 5- (3- (1H-咪唑)丙基)-4- (4-溴苯基)-1-正庚基-3-苯基-4，5- 二氢吡咯[3，4_c]吡唑-6 (IH)-酮、 5- (3- (1H-咪唑)丙基)-4- (4-溴苯基)-1-环戊基-3-苯基-4，5- 二氢吡咯[3，4_c]吡唑-6 (IH)-酮、 5- (3- (1H-咪唑)丙基)-4- (4-溴苯基)-1-正丙基-3-苯基-4，5- 二氢吡咯[3，4_c]吡唑-6 (IH)-酮、 5- (3- (1H-咪唑)丙基)-4- (4-溴苯基)-1-乙基-3-苯基-4，5- 二氢吡咯[3，4_c]吡唑-6 (IH)-酮、 5- (3- (1H-咪唑)丙基)-4- (4-溴苯基)-1-正戊基-3-苯基-4，5- 二氢吡咯[3，4_c]吡唑-6 (IH)-酮、 5- (3- (1H-咪唑)丙基)-4- (4-溴苯基)-1-正己基-3-苯基-4，5- 二氢吡咯[3，4_c]吡唑-6 (IH)-酮、5- (3- (1H-咪唑)丙基)-4- (4-溴苯基)-1-异丁基-3-苯基-4，5- 二氢吡咯[3，4_c]吡唑-6 (IH)-酮、 5- (3- (1H-咪唑)丙基)-4- (4-溴苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃)-2-羟乙基)-3-苯基_4，5- 二氢吡咯[3，4-c]吡唑-6 (IH)-酮、 5-(3-(1Η-咪唑)丙基)-4-(4-溴苯基)-1-(2-羟乙基)_3_苯基-4，5- 二氢吡咯[3, 4-c]吡唑-6 (IH)-酮、 5- (3- (1H-咪唑)丙基)-4- (4-溴苯基)-1-邻氟苄基-3-苯基-4，5-二氢吡咯[3，4-c]吡唑-6 (IH)-酮、 5- (3- (1H-咪唑)丙基)-4- (4-溴苯基)-1-叔丁基-3-苯基-4，5- 二氢吡咯[3，4-c]吡唑-6 (IH)-酮、 2-(5- (3- (1H-咪唑)丙基)-4- (4-溴苯基)-6氧代-3-苯基-5，6- 二氢吡咯[3，4-c]吡唑-1(4H)乙酸乙酯、 4- (5- (3- (1H-咪唑)丙基)-4- (4-溴苯基)-6氧代-3-苯基-5，6- 二氢吡咯[3，4-c]吡唑-1(4H) 丁酸乙酯、 3-(5- (3- (1H-咪唑)丙基)-4- (4-溴苯基)-6氧代-3-苯基-5，6- 二氢吡咯[3，4-c]吡唑-1(4H)丙酸乙酯、 4-(5- (3- (1H-咪唑)丙基)-4- (4-溴苯基)-6氧代-3-苯基-5，6- 二氢吡咯[3，4-c]吡唑-1 (4H) 丁酸、 5-(3- (1H-咪唑)丙·基)-4- (4-溴苯基)-1-对氟苄基-3-苯基-4，5-二氢吡咯[3，4-c]吡唑-6 (IH)-酮、 3- (5- (3- (1H-咪唑)丙基)-4- (4-溴苯基)-6氧代-3-苯基-5，6- 二氢吡咯[3，4-c]吡唑-1 (4H)丙酸、 (+) -5- (3- (1H-咪唑)丙基)-4- (4-溴苯基)-1-苄基-3-苯基-4，5-二氢吡咯[3，4-c]吡唑-6 (IH)-酮、 (-)-5- (3- (1H-咪唑)丙基)-4- (4-溴苯基)-1-苄基-3-苯基-4，5-二氢吡咯[3，4-c]吡唑-6 (IH)-酮、 (+) -5- (3- (1H-咪唑)丙基)-4- (4-溴苯基)-1-对氟苄基-3-苯基-4，5- 二氢吡咯[3, 4-c]吡唑-6 (IH)-酮，或 (-)-5- (3- (1H-咪唑)丙基)-4- (4-溴苯基)-1-对氟苄基-3-苯基-4，5- 二氢吡咯[3, 4-c]吡唑-6 (IH)-酮。
4.根据权利要求1、2或3所述的一种吡咯酮类化合物，包括其光学异构体、外消旋体、顺反异构体以及任意组合或其药用盐，其特征在于，所述的药用盐为有机酸盐或无机酸盐。
5.根据权利要求4所述的一种吡咯酮类化合物，包括其光学异构体、外消旋体、顺反异构体以及任意组合或其药用盐，其特征在于，无机酸是指盐酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氢溴酸或硝酸；有机酸是指乙酸、马来酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸、乳酸、对甲苯磺酸、水杨酸或草酸。
6.一种吡咯酮类化合物，包括其光学异构体、外消旋体、顺反异构体以及任意组合或其药用盐，在制备P53-MDM2/X蛋白相互作用小分子抑制剂中的应用。
7.—种吡咯酮类化合物，包括其光学异构体、外消旋体、顺反异构体以及任意组合或其药用盐，在制备抗肿瘤药物或抗炎药物中的应用。
8.根据权利要求7所述的一种吡咯酮类化合物，包括其光学异构体、外消旋体、顺反异构体以及任意组合或其药用盐，在制备抗肿瘤药物或抗炎药物中的应用，其特征在于，其中的肿瘤是指食道、胃、肠、直肠、口腔、咽、喉、肺、结肠、乳腺、子宫、子宫内膜、卵巢、前列腺、睾丸、膀胱、肾、肝、胰腺、骨、结缔组织、皮肤、眼、脑和中枢神经系统部位发生的癌症，或甲状腺癌、白血病、霍金氏病、淋巴瘤、骨髓瘤。
【文档编号】A61P35/02GK103819476SQ201410056585
【公开日】2014年5月28日 申请日期:2014年2月19日 优先权日:2013年3月5日
【发明者】张万年, 缪震元, 庄春林, 盛春泉, 姚建忠, 吴岳林, 郭子照, 李锦
申请人:中国人民解放军第二军医大学