一种含镇痛药和磷丙泊酚钠的药物组合物的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种含有非麻醉性镇痛药物或麻醉性镇痛药物及其药学上可接受盐与磷丙泊酚钠的药物组合物，所述非麻醉性镇痛药物为盐酸奈福泮或奈福泮，麻醉性镇痛药物选自芬太尼、瑞芬太尼、阿芬太尼、舒芬太尼。本发明可直接用于临床，包括麻醉诱导、麻醉维持、术后及ICU镇痛等，该药物组合兼具镇痛、镇静作用，通过药物之间相加或协同作用增强药效作用、减小药物用量，而且防止减轻疼痛治疗中的不良反应，减少麻醉医师的给药次数，使麻醉诱导过程更为便捷，从而达到一种较为理想的麻醉效应。
【专利说明】一种含镇痛药和磷丙泊酚钠的药物组合物
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种含镇痛药的复方磷丙泊酚钠注射剂及其制备方法，属于医药【技术领域】。
【背景技术】
[0002]目前临床手术中的麻醉诱导及维持一般采用复合麻醉方式，即联合使用镇痛及镇静麻醉药物，利用药物之间的相加或协同作用，减小麻醉药物的使用剂量，减轻或避免药物对人体的不良反应，从而达到一种较为理想的麻醉效应。临床手术中通常使用两种药物必须分别通过静脉输液泵给药，但由于客观条件限制，此种给药方式在一些特殊环境下使用极为不便，例如急救手术、战伤救治等某些不具备麻醉装备的特殊环境，病人不能及时得到救治，并且极有可能造成严重感染。如果能将镇痛和镇静药物合二为一并通过静脉注射方式用药，不仅能使病人迅速处于“休眠”状态，为器官功能的恢复赢得时间，创造条件，减少麻醉医师的给药次数，使麻醉诱导过程更为便捷，并且适用于某些特殊急救环境的应用。
[0003]丙泊酚是一种短效酚基烷类药物，起效快、持续时间短、苏醒迅速平稳，但镇痛作用较弱、难溶于水，临床上使用剂型为乳剂，稳定性较差。磷丙泊酹钠(fospropofoldisodium)是丙泊酚的一种水溶性的前体药物，于2008年12月12日由美国食品药品管理局(FDA)批准上市，该前药静脉注射给药后在体内被内皮细胞表面的碱性磷酸酶代谢产生活性药物丙泊酚，其在大脑组织内迅速达到平衡，从而发挥剂量依赖性的镇静催眠作用。I期临床研究表明，活性代谢产物丙泊酚相比脂肪乳剂的丙泊酚可诱导产生更强效的麻醉作用。磷丙泊酚钠作为丙 泊酚的前体药物，具有起效较快、水溶性强、稳定性好的特点。 [0004]临床上丙泊酚常需与其他的麻醉性镇痛药物、非麻醉性镇痛药物、局麻药物联合使用来达到麻醉镇痛效果。阿片类镇痛剂在疼痛治疗中发挥重要作用，芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼、阿芬太尼是常用的阿片类镇痛剂。阿片类药物易被血液及其他组织中的非特异性酯酶快速降解，故体内清除快、半衰期短，消除速度不受给药时间和剂量影响，清除半衰期短，具有起效快、作用消退快、镇痛作用强，但镇静作用极弱，对呼吸循环肝肾功能影响小等特点，是目前临床应用较广泛的一类麻醉性镇痛药。局部麻醉药如利多卡因、普鲁卡因等，可以阻断神经的传导，减轻或消除注射部位疼痛。非麻醉性镇痛药物如盐酸奈福泮，是一种苯海拉明的环化类似物，具有镇痛、肌肉松弛、轻度降温和抗忧郁的作用，无麻醉镇静作用。
【发明内容】
[0005]本发明提供了一种含镇痛药和磷丙泊酚钠的药物组合物，成功地解决了现有技术中存在的不足，该药物组合兼具镇痛、镇静作用，并且不仅增强了阿片类镇痛剂的镇痛作用，而且防止减轻疼痛治疗中的不良反应，减少麻醉医师的给药次数，使麻醉诱导过程更为便捷。
[0006]本发明的目的是提供含磷丙泊酚钠与镇痛类药物的药物组合物及其制备方法。[0007]本发明的另一目的是提供上述复方药物组合物在镇痛、镇静药物中的用途。
[0008]为了实现上述任务，本发明实现过程如下:
在本发明的实施方案中，本发明提供了一种含有非麻醉性镇痛药物或麻醉性镇痛药物及其药学上可接受盐和磷丙泊酚钠的药用组合物，其中，所述非麻醉性镇痛药物为盐酸奈福泮或奈福泮；所述麻醉性镇痛剂包括芬太尼、瑞芬太尼、阿芬太尼或舒芬太尼。
[0009]在本发明的实施方案中，本发明提供了一种含有镇痛药物或其药学上可接受盐和磷丙泊酚钠的药用组合物，其中，镇痛剂和磷丙泊酚钠的质量比为1:1-1:10000。
[0010]在本发明的实施方案中，本发明含有两种主要成分的药物组合物，一种成分包括阿片类镇痛剂及其药学可接受盐和/或载体，合适的盐的例子包括盐酸盐、氯化物、硫酸盐、溴酸盐、枸橼酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、羟乙酸盐、醋酸盐、丙酸盐、丁酸盐、戊酸盐、己酸盐、庚酸盐、乙酰丙酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄醛酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、丙酮酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、磺酸盐、丙三羧酸盐、丙二酸盐、己二酸盐、戊二酸盐、衣康酸盐、甘油酸盐、异丁烯酸盐、异巴豆酸盐、β-羟基丁酸盐、巴豆酸盐、当归酸盐、羟基丙酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐和谷氨酸盐，优选盐酸盐、氯化物、硫酸盐、酒石酸盐、马来酸盐和枸橼酸盐。
[0011]本发明以常规药用制剂的形式来使用。所述的常规药物用制剂含作为活性成分在制剂中与药学上可接受的载体，该药用制剂可以是固体形式如片剂、胶囊剂、散剂、丸剂、颗粒剂，也可以是液体形式如注射剂、乳剂等。本发明的优选剂型为注射液。
[0012]上述制剂中可含有辅助物质、稳定剂、润湿剂和其它常用的添加剂，如氯化钠、葡萄糖、乳糖、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸镁、石膏粉、蔗糖、玉米淀粉、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、花生油、橄榄油、可可脂、乙二醇、抗坏血酸、甘露醇等。
[0013]上述的制剂可按照`各种制剂常规的制备工艺制成。
[0014]本发明使用灭菌注射用水，其中作为小水针的灭菌注射用水用量是每剂2-10ml。以上所述每剂的量，指每一次临床应用时的使用剂量，或每一单位制剂的组成成分的量，如每一支注射剂的量。
[0015]本发明注射剂的附加剂包括pH值调节剂和等渗调节剂。
[0016]本发明用于调节pH值的酸是生理上可接受的有机酸或无机酸，其中生理上可接受的酸选自:柠檬酸、富马酸、谷氨酸、乳酸、葡萄糖酸、抗坏血酸、盐酸、醋酸、乳糖酸。调节PH值的碱是磷酸氢二钠、碳酸氢钠等。考虑人体可接受及常用灭菌注射用水的pH值范围，故选择pH值范围为5.0-7.0。
[0017]本发明中等渗调节剂选用氯化钠、葡萄糖。其中氯化钠的浓度范围是0.5^0.9%，葡萄糖的浓度范围是4~5%。
[0018]本发明提供了在缓解疼痛或爆发性疼痛有效的药物制剂配方，确保该药物制剂的活性化合物经历一段长贮存期间仍是稳定的，且即使经过长期贮存之后，该活性化合物的释放可再现地保持不变且独立。
[0019]本发明的优选剂型为注射液。
[0020]本发明的制备方法包括以下几步:在配液容器中加入少量灭菌注射用水，加入氯化钠及准确处方量的镇痛药和磷丙泊酚钠，搅拌使溶解，慢慢滴加pH值调节剂如盐酸、磷酸二氢钠等，调pH值范围为5.0-7.0，补加水至全量，然后加入0.01%-1.0% (W/V)的药用炭，搅拌30-60min，砂滤棒粗滤脱碳，并用0.22Mm的微孔滤膜滤至澄明度合格，定装量并分装于安瓿瓶中，于121°C热压灭菌I小时。
[0021 ] 本发明含镇痛药的复方磷丙泊酚钠注射剂，可直接用于临床，包括麻醉诱导、麻醉维持、术后及ICU镇痛等。该药物组合兼具镇痛、镇静作用，通过药物之间相加或协同作用增强药效作用、减小药物用量，而且防止减轻疼痛治疗中的不良反应，减少麻醉医师的给药次数，使麻醉诱导过程更为便捷，从而达到一种较为理想的麻醉效应。
【具体实施方式】
[0022]下列试验例对本发明作更具体的描述，只是一种说明问题的方法而非限制本发明。
[0023]实施例1
阿芬太尼5mg
磷丙泊酹钠2500mg
氯化钠9mg
注射用水加至IOml
在配液容器中加入准确处方量的氯化钠、阿芬太尼和磷丙泊酚钠，加入IOml灭菌注射用水，搅拌使溶解，加适量0.lmol/L盐酸调节pH值至6.0-7.0，然后加入0.05% (W/V)的药用炭，搅拌30min，砂滤棒粗滤脱碳，并用0.22Mm的微孔滤膜精滤至澄明度合格，定装量并分装于安瓿瓶中，于121°C热压灭菌I小时，即得。
[0024]实施例2
瑞芬太尼5mg
磷丙泊酹钠3500mg
氯化钠9mg
注射用水加至1Oml
在配液容器中加入准确处方量的葡萄糖、瑞芬太尼和磷丙泊酚钠，加入IOml灭菌注射用水，搅拌使溶解，加适量0.lmol/L盐酸调节调节pH值至6.0-7.0，然后加入0.05% (W/V)的药用炭，搅拌30min，砂滤棒粗滤脱碳，并用0.22Mm的微孔滤膜精滤至澄明度合格，定装量并分装于安瓿瓶中，于121°C热压灭菌I小时，即得。
[0025]实施例3
芬太尼5mg
磷丙泊酹钠5000mg
氯化钠9mg
注射用水加至1Oml
在配液容器中加入准确处方量的葡萄糖、芬太尼和磷丙泊酚钠，加入IOml灭菌注射用水，搅拌使溶解，加适量0.lmol/L盐酸调节调节pH值至6.0-7.0，然后加入0.05% (W/V)的药用炭，搅拌30min，砂滤棒粗滤脱碳，并用0.22Mm的微孔滤膜精滤至澄明度合格，定装量并分装于安瓿瓶中，于121°C热压灭菌I小时，即得。
[0026]实施例4
舒芬太尼5mg
磷丙泊酹钠1000mg氯化钠9mg
注射用水加至IOml
在配液容器中加入准确处方量的葡萄糖、舒芬太尼和磷丙泊酚钠，加入IOml灭菌注射用水，搅拌使溶解，加适量0.lmol/L盐酸调节调节pH值至6.0-7.0，然后加入0.05% (W/V)的药用炭，搅拌30min，砂滤棒粗滤脱碳，并用0.22Mm的微孔滤膜精滤至澄明度合格，定装量并分装于安瓿瓶中，于121°C热压灭菌I小时，即得。
[0027]实施例5
盐酸奈福泮5mg
磷丙泊酹钠1000mg
氯化钠9mg
注射用水加至IOml
在配液容器中加入准确处方量的葡萄糖、盐酸奈福泮和磷丙泊酚钠，加入IOml灭菌注射用水，搅拌使溶解，加适量0.lmol/L盐酸调节调节pH值至6.0-7.0，然后加入0.05% (ff/V)的药用炭，搅拌30min，砂滤棒粗滤脱碳，并用0.22Mm的微孔滤膜精滤至澄明度合格，定装量并分装于安瓿瓶中，于121°C热压灭菌I小时，即得。
[0028]实施例6:稳定性试验
对上述制备方法生产的注射用含镇痛药(包括芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼、阿芬太尼或盐酸奈福泮)的磷丙泊酚钠药物组合物注射液进行影响因素试验及加速试验:
1.高温试验:将制备好的注射液置于60°C高温条件下留样观察10天，分别于O天、5天、10天取样进行检测。
[0029]2.光照试验:将制备好的注射液置于光照强度为4500 土 500 Lx的光照箱内，分别于O天、5天、10天取样进行检测。
[0030]3.加速试验:将制备好的注射液置于40±2°C条件下留样观察半年，分别于1、2、
3、6个月时检测。
[0031]通过上述稳定性试验考察，结果显示:该制剂稳定性好，无降解产物出现，外观、性状、PH值无变化。经HPLC检测，该注射液的有关物质及变化率均不超过规定范围。
[0032]实施例7:药效学研究
本发明主要针对该制剂在镇痛和催眠两方面的应用， 申请人:于第四军医大学进行相关实验，使用上述方法制得的药物作为以下药效研究使用，各种实验情况如下:
1.试验材料:
实验试药及仪器:
磷丙泊酚钠，宜昌人福药业有限责任公司生产；盐酸阿芬太尼注射液(批号2120403)、注射用盐酸瑞芬太尼(国药准字H20030197 )、枸橼酸芬太尼注射液(国药准字H42022076 )、枸橼酸舒芬太尼注射液(国药准字H20054172)，均由宜昌人福药业有限责任公司生产；盐酸奈福泮注射液，由焦作福瑞堂制药有限公司生产；复方磷丙泊酚钠-镇痛剂注射液(上述实施例广5中的方法制备)。分别是芬太尼+磷丙泊酚钠(RP-1)，瑞芬太尼+磷丙泊酚钠(RP-2)，舒 芬太尼+磷丙泊酚钠(RP-3)，阿芬太尼+磷丙泊酚钠(RP-4)，盐酸奈福泮+磷丙泊酚钠(RP-5) ；Mb-4a数显恒温电热板，北京科伟永兴仪器有限公司。
[0033]试验动物及饲养条件:昆明种小鼠，雌雄各半，体重18-22g，由第四军医大学实验动物中心提供；室温20-25 °C，相对湿度为38%-41%，人工照明，明暗各12h，供固体饲料和自来水，自由摄食饮水，良好通风。每日打扫室内卫生2次，保持室内没有明显的氨臭味。
[0034]2.试验方法
(I)镇痛效应
镇痛效应采用热板法评价。以用药前二次痛反应的平均值为基础痛阈，取基础痛阈在10-30S内的小鼠进行试验。将痛阈合格的雌性小鼠70只随机分为以下7组(n=10):阴性对照组:给予生理盐水(10.0ml/kg, 1.v.);瑞芬太尼R组:致痛前Imin给予(0.7mg/kg,1.v.)；P组:致痛前Imin给予磷丙泊酹钠(15mg/kg, 1.v.);RP_1组:在致痛前Imin给予复方注射液含芬太尼0.5mg/kg,磷丙泊酹钠125mg/kg, 1.v.;RP_2组:在致痛前Imin给予复方注射液含瑞芬太尼0.5mg/kg,磷丙泊酹钠125mg/kg, 1.v.;RP_3组:在致痛前Imin给予复方注射液含舒芬太尼0.5mg/kg,磷丙泊酹钠125mg/kg, 1.v.;RP_4组:在致痛前Imin给予复方注射液含阿芬太尼0.5mg/kg,磷丙泊酹钠125mg/kg, 1.v.;RP_5组:在致痛前Imin给予复方注射液含盐酸奈福泮2.6mg/kg,磷丙泊酹钠125mg/kg, 1.v.。
[0035](2)催眠效应
小鼠70只，雌雄各半，随机分为以下7组(n=10):阴性对照组:给予生理盐水(10.0ml/kg, 1.v.)；P组:致痛前Imin给予磷丙泊酹钠(15mg/kg, 1.v.);RP_1组:在致痛前Imin给予复方注射液含芬太尼0.5mg/kg,磷丙泊酹钠125mg/kg, 1.v.;RP_2组:在致痛前Imin给予复方注射液含瑞芬太尼0.5mg/kg,磷丙泊酹钠125mg/kg, 1.v.;RP_3组:在致痛前Imin给予复方注射液含舒芬太尼0.5mg/kg,磷丙泊酹钠125mg/kg, 1.v.;RP_4组:在致痛前Imin给予复方注射液含阿芬太尼0.5mg/kg,磷丙泊酹钠125mg/kg, 1.v.;RP_5组:在致痛前Imin给予复方注射液含盐酸奈福泮2.6mg/kg,磷丙泊酹钠125mg/kg, 1.v.。
[0036]给药后观察翻正反射消失率(以翻正反射消失>30 s为计)计算入睡率；以注药至翻正反射消失的时间作为睡眠潜伏期；以翻正反射消失至翻正反射恢复时间作为睡眠持续期。
[0037](3)统计学分析
所得试验数据均经SPSS 11.0统计学数据处理软件进行计算，试验结果均表示为；±s，使用ANOVA进行多组均数之间差别的统计学检验，两两比较采用LSD法，入睡率的
比较采用X2检验。p〈0.05认为差别具有统计学意义。
[0038]3.试验结果与讨论
(I)镇痛效应
试验结果表明，试验动物的基础痛阈无显著性差异(P>0.05)。P组此剂量未观察到镇痛效应，各时间点痛阈与阴性对照组相比均无显著性差异(P>0.05) ;R组有较强镇痛效应，时间持续约lOmin，给药后l、5、10min痛阈与阴性对照组及P组相比均有显著性差异(P〈0.05) ;RP1_4各组在给药后l、5、10min的镇痛效应与阴性对照组相比均显著增强(P〈0.05) ；RP-5组 在给药10、30min的镇痛效应与阴性对照组相比均显著增强。实验结果表明，RP各组均具有较好的镇痛效应。
[0039]实验数据见表1:
【权利要求】
1.一种含有非麻醉性镇痛药物或麻醉性镇痛药物及其药学上可接受盐与磷丙泊酚钠的药物组合物，其特征在于:所述非麻醉性镇痛药物为盐酸奈福泮或奈福泮，麻醉性镇痛药物选自芬太尼、瑞芬太尼、阿芬太尼、舒芬太尼。
2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于:镇痛药物与磷丙泊酚钠的质量比为1:1-1:10000。
3.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于所述盐为盐酸盐、硫酸盐、溴酸盐、枸橼酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、羟乙酸盐、醋酸盐、丙酸盐、丁酸盐、戊酸盐、己酸盐、庚酸盐、乙酰丙酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄醛酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、丙酮酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、磺酸盐、丙三羧酸盐、丙二酸盐、己二酸盐、戊二酸盐、衣康酸盐、甘油酸盐、异丁烯酸盐、异巴豆酸盐、β -羟基丁酸盐、巴豆酸盐、当归酸盐、羟基丙酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐和谷氨酸盐。
4.根据权利要求3所述的组合物，其特征在于:所述盐为盐酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、马来酸盐或枸橼酸盐。
5.权利要求1所述组合物为片剂、胶囊剂、散剂、丸剂、颗粒剂、注射剂、乳剂。
6.根据权利要求4所述的组合物，其为注射剂。
7.权利要求6所述注射剂的制备方法，其特征在于:将氯化钠、镇痛药和磷丙泊酚钠溶于水，加入PH值调节剂调节pH值范围为5.0-7.0,补加水至全量，然后加入W/V为0.01%-1.0%的药用炭，搅拌30-60min，砂滤棒粗滤脱碳，并用0.22Mm的微孔滤膜滤至澄明度合格，分装于安瓿瓶 中，于121°C热压灭菌I小时。
8.根据权利要求6所述注射剂的制备方法，其特征在于:pH值调节剂为盐酸、磷酸二氢钠。
9.权利要求1所述组合物在制备治疗镇痛、镇静药物中的应用。
【文档编号】A61K9/08GK103816542SQ201410072047
【公开日】2014年5月28日 申请日期:2014年3月3日 优先权日:2014年3月3日
【发明者】熊利泽, 文爱东, 吴寅, 李 杰, 刘进, 贾娜, 李玉文, 赵超, 李锐莉, 王超 申请人:中国人民解放军第四军医大学