一种长循环伊立替康脂质体组合物及其制备方法
【专利摘要】本发明属于药物制剂领域，具体是涉及一种长循环伊立替康脂质体组合物包括伊立替康、氢化大豆磷脂酰胆碱或二硬酯酰磷脂酰胆碱、胆固醇、培化磷脂酰乙醇胺、金属螯合剂，其用重量组成分别为伊立替康1份，氢化大豆磷脂酰胆碱或二硬脂酰磷脂酰胆碱2~4份，胆固醇0.5～1.5份，培化磷脂酰乙醇胺0.4～1.2份，金属螯合剂0.0104～0.051份。本发明还公开了所述脂质体组合物的制备方法，及其制备伊立替康脂质体组合物注射剂的应用。本发明提供的伊立替康脂质体组合物及其制备方法，大大提高了伊立替康的载药率，包封率大于99.5%，可明显减少未包裹药物的毒副作用；有关物质低于0.5%，各毒性杂质限度低于0.1%，明显提高了该制剂的安全性，并且产品粒度分布均匀，稳定性良好。
【专利说明】一种长循环伊立替康脂质体组合物及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于药物化学领域，具体是涉及一种长循环伊立替康脂质体组合物及其制备方法和应用。
【背景技术】
[0002]伊立替康(IrinotecanHydrochloride),化学名称为:(S)-4，11_ 二乙基-3，4，12，14-四氢-4-羟基-3，14- 二氧代-1H-吡喃并[3’，4’:6，7]中氮茚并[1，2_b]
喹啉-9-基1，4’ -联哌啶-1’ -羧酸酯，化学结构式为:
[0003]
【权利要求】
1.一种长循环伊立替康脂质体组合物，其特征在于，包含如下重量份的组分:伊立替康主药1份 氢化大豆磷脂酰胆碱或二硬脂酰磷脂酰胆碱2~4份胆固醇0.5~1.5份 培化磷脂酰乙醇胺0.4~1.2份 金属螯合剂0.04~0.1份； 其中所述伊立替康主药为伊立替康单体、其药学上可接受的盐或其药效上非劣性的衍生物。
2.一种长循环伊立替康脂质体组合物，其特征在于，包含如下重量份的组分:伊立替康主药1份 氢化大豆磷脂酰胆碱或二硬脂酰磷脂酰胆碱3~4份胆固醇I~1.5份 培化磷脂酰乙醇胺I~1.2份 金属螯合剂0.04~0.08份； 其中所述伊立替康为伊立替康单体、其药学上可接受的盐或其药效上非劣性的衍生物。
3.根据权利要求1或2所述的长循环伊立替康脂质体组合物，其特征在于，还任意地包括以下任一条件: 所述培化磷脂酰乙醇胺，为聚乙二醇1000化磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇2000化磷脂酰乙醇胺或聚乙二醇5000化磷脂酰乙醇胺； 所述金属螯合剂为依地酸钙钠或依地酸二钠。
4.根据权利要求1-3中任意一项所述的长循环伊立替康脂质体组合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤，将氢化大豆磷脂酰胆碱或二硬脂酰磷脂酰胆碱、胆固醇和培化磷脂酰乙醇胺混合，加入有机溶剂溶解，冷冻干燥得冻干粉；将冻干粉加入硫酸铵溶液和金属螯合剂，乳化，均质，过中空纤维膜过滤系统去除未包裹的硫酸铵，得空白脂质体；加入伊立替康水溶液，充分孵化，过中空纤维膜过滤系统去除未包裹的伊立替康，除菌过滤，制得伊立替康脂质体。
5.根据权利要求1-3中任意一项所述的长循环伊立替康脂质体组合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤: (O将氢化大豆磷脂酰胆碱或二硬脂酰磷脂酰胆碱、胆固醇、培化磷脂酰乙醇胺和任选包含的抗氧剂加入有机溶剂中，搅拌分散均匀，冷冻干燥，得冻干粉； (2)将冻干粉加入含金属螯合剂的硫酸铵溶液，经高剪切乳化机充分乳化，在45°C~60°C的条件下，通过均质机、纳米挤出机制备成空白脂质体，过中空纤维膜过滤系统去除未包裹的硫酸铵，得空白脂质体； (3)将伊立替康在55°C~60°C下溶解于碱性物质溶液中得伊立替康溶液，pH值为6.5~7.0，加入步骤(2)制得的空白脂质体，充分孵化，孵化后样品继续过中空纤维膜过滤系统去除未包裹的伊立替康，浓缩样品，加入任选包含的渗透压调节剂至伊立替康浓度为4~6mg/ml，经除菌过滤，即得伊立替康脂质体组合物。
6.含有权利要求f3中任意一项所述的长循环伊立替康脂质体组合物的脂质体注射剂。
7.根据权利要求6所述的长循环伊立替康脂质体注射剂，其特征在于:还包含渗透压调节剂、抗氧剂注射制剂辅料；所述渗透压调节剂选自葡萄糖、蔗糖、海藻糖、乳糖、山梨醇、甘露醇和右旋糖酐中的一种或几种，优选为4~10%的葡萄糖溶液；其用量以重量份计为10-15份，优选为10-13份；所述长循环伊立替康脂质体组合物还包含抗氧剂，所述抗氧剂为α -生育酚；其用量以重量份计为0.01-0.02份。
8.根据权利要求6或7中所述的长循环伊立替康脂质体注射剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤: (O将氢化大豆磷脂酰胆碱或二硬脂酰磷脂酰胆碱、胆固醇、培化磷脂酰乙醇胺和任选包含的抗氧剂加入有机溶剂中，搅拌分散均匀冷冻干燥，得冻干粉； (2)将冻干粉加入含金属螯合剂的硫酸铵溶液，充分乳化、均质，在45°C~60°C的条件下，通过纳米挤出机制备成空白脂质体，过中空纤维膜过滤系统去除未包裹的硫酸铵，得空白脂质体； (3)将伊立替康在55°C~60°C下溶解于碱性物质溶液中得伊立替康溶液，pH值为6.5~7.0，加入步骤(2)制得的空白脂质体，充分孵化，孵化后样品继续过中空纤维膜过滤系统去除未包裹的伊立替康，浓缩样品，加入任选包含的渗透压调节剂至伊立替康浓度为4 ~6mg/ml ； (4)除菌过滤，滤液分装至西林瓶中，半加塞，冷冻干燥，充氮，压塞，即得伊立替康脂质体组合物。
9.根据权利要求1-3中任意一项所述的长循环伊立替康脂质体组合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤: (1)将氢化大豆磷脂酰胆碱、胆固醇加入有机溶剂中，搅拌分散均匀，冷冻干燥，得冻干粉； (2)将冻干粉加入含金属螯合剂的硫酸铵溶液，，经乳化、均质，在45°C~60°C的条件下，通过纳米挤出机制备成粒度空白脂质体，过中空纤维膜过滤系统去除未包裹的硫酸铵，得空白脂质体； (3)在50°C~60°C的温度下，加入培化磷脂酰乙醇胺溶液充分孵化，孵化时间为0.4 ~I h ; (4)将伊立替康在55°C~60°C下溶解于碱性物质溶液中得伊立替康溶液，pH值为6.5~7.0，加入步骤(2)制得的空白脂质体充分孵化，孵化后样品继续过中空纤维膜过滤系统去除未包裹的伊立替康，浓缩样品，加入任选包含的渗透压调节剂至伊立替康浓度为4~6mg/ml，经除菌过滤，即得伊立替康脂质体组合物。
10.根据权利要求1-3任一项所述的长循环伊立替康脂质体组合物，其特征在于，所述伊立替康药效上非劣性的衍生物为5-氟嘧啶化伊立替康，所述5-氟嘧啶化伊立替康为下式化合物:
【文档编号】A61K31/506GK103830182SQ201410087679
【公开日】2014年6月4日 申请日期:2014年3月11日 优先权日:2014年3月11日
【发明者】赵俊, 陈祥峰, 刘留成, 金雪锋 申请人:江苏奥赛康药业股份有限公司