西黄缓释片活性组分及其缓释片和制备方法
【专利摘要】本发明涉及药物制剂领域，特别是涉及一种西黄缓释片活性组分，它由下述重量份数的原料经过下述步骤制得：牛黄15份、麝香15份、乳香（醋制）550份、没药（醋制）550份；步骤一，将乳香和没药分别低温粉碎，过24目筛混合，将所得混合物装入超临界萃取罐中，在压力35MPa，温度45℃的条件下，萃取3h，得乳香没药超临界萃取物55～88份，备用；步骤二，将牛黄粉碎成细粉，过60目筛，得牛黄粉末15份，备用；步骤三，将麝香粉碎成细粉，过60目筛，得麝香粉末15份，备用。本发明还涉及包含上述活性组分的西黄缓释片剂及其制备方法。本发明的西黄缓释片能有效控制处方中活性成分的释放速率，改善活性成分释放的规律性，稳定血药浓度，延长和提高疗效。
【专利说明】西黄缓释片活性组分及其缓释片和制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及药物制剂领域，特别是涉及一种中药缓释制剂及其制备方法。
【背景技术】
[0002]西黄丸，出自清代著名医家王洪绪所著《外科证治全生集.卷四》。作为一种纯中药制剂，西黄丸经大量的临床验证，疗效确切，尤其在乳腺癌、肝癌、白血病、胰腺癌等多种癌症的治疗中效果显著，被公认为抗肿瘤的经典名方。
[0003]西黄丸方现已被收载于《中华人民共和国卫生部药品标准》中药成方制剂第九册第71页，其有效成分原料药的重量配比为:牛黄15份、磨香15份、乳香(醋制)550份和没药(醋制)550份，上市剂型主要为丸剂。西黄丸的生产工艺是将全部药材制粉加入黄米等辅料用水泛丸制成。成品为褐色水丸。但在实际应用过程中人们发现:上述制备方法存在着处方服用量过大、无法保证处方中有效成分释放的规律性和挥发性成分的稳定性等缺点。
【发明内容】
[0004]本发明的目的旨在提供一种的西黄缓释片活性组分、西黄缓释片剂及其制备工艺。
[0005]具体地说，本发明的第一方面是提供了一种西黄缓释片活性组分，它由下述重量份数的原料经过下 述步骤制得:
[0006]牛黄15份、麝香15份、乳香(醋制)550份、没药(醋制)550份；
[0007]步骤一，将乳香和没药分别低温粉碎，过24目筛混合，将所得混合物装入超临界萃取罐中，在压力35MPa，温度45°C的条件下，萃取3h，，得乳香没药超临界萃取物55~88份，备用；
[0008]步骤二，将牛黄粉碎成细粉，过60目筛，得牛黄粉末15份，备用；
[0009]步骤三，将麝香粉碎成细粉，过60目筛，得麝香粉末15份，备用。
[0010]本发明的第二方面是提供了一种西黄单层缓释片，它由下述重量比的成分制成:
[0011]上述西黄缓释片活性组分中的乳香没药超临界萃取物55~88份；
[0012]上述西黄缓释片活性组分中的牛黄粉末15份；
[0013]上述西黄缓释片活性组分中的麝香粉末15份；
[0014]表面活性剂30~80份，所述表面活性剂选自Kolliphor HS、Kolliphor EL、Kolliphor TPGS、吐温-80或二甲亚砜中的一种和多种；
[0015]吸附固化剂30~100份，所述吸附固化剂选自AEROPERLil 300pharm、Aerosil?200pharma、二氧化娃或Kollidon CL-SF中的一种和多种；
[0016]骨架材料35~80份，所述骨架材料选自羟丙甲基纤维素、羟丙甲基纤维素与乙基纤维素1:1或2:1混合物或羟丙甲基纤维素与Kollidon SR3:1混合物中的一种和多种；
[0017]填充剂150~300份，所述填充剂选自微晶纤维素、乳糖、可压性淀粉或速流甘露醇中的一种和多种。[0018]在一优选例中,所述表面活性剂的用量为50~60份。
[0019]在另一优选例中，所述吸附固化剂的用量为50~80份。
[0020]在另一优选例中，所述骨架材料的用量为50~70份。
[0021]在另一优选例中，所述填充剂的用量为200~250份。
[0022]本发明的第三方面是提供了一种西黄单层缓释片的制备方法，包括按配方量将表面活性剂与乳香没药超临界萃取物混合均匀，加入到搅拌状态中的吸附固化剂中，搅拌至乳香没药超临界萃取物全部被吸收，再依次加入骨架材料、填充剂、麝香粉末、牛黄粉末，等量递增混匀，压片即得。
[0023]本发明的第四方面是提供了一种西黄双层缓释片，它包括缓释层A和缓释层B，所述缓释层A由下述重量比的成分制成:
[0024]上述西黄缓释片活性组分中的乳香没药超临界萃取物55~88份；
[0025]上述西黄缓释片活性组分中的麝香粉末15份；
[0026]表面活性剂30~60份，所述表面活性剂选自Kolliphor HS、Kolliphor EL、Kolliphor TPGS、吐温-80或二甲亚砜中的一种和多种；
[0027]吸附固化剂30~100份，所述吸附固化剂选自AEROPERLfc 300pharm、Aerosil?200pharma、二氧化娃或Kollidon CL-SF中的一种和多种；
[0028]骨架材料10~30份，所述骨架材料选自羟丙甲基纤维素、羟丙甲基纤维素与乙基纤维素1:1或2:1混合物或羟丙甲基纤维素与Kollidon SR3:1混合物中的一种和多种；
[0029]填充剂120~250份，所述填充剂选自微晶纤维素、乳糖、可压性淀粉或速流甘露醇中的一种和多种；
[0030]所述缓释层B由下述重量比的成分制成:
[0031]上述西黄缓释片活性组分中的牛黄粉末15份；
[0032]骨架材料10~27份，所述骨架材料选自羟丙甲基纤维素、羟丙甲基纤维素与乙基纤维素1:1或2:1混合物或羟丙甲基纤维素与Kollidon SR3:1混合物中的一种和多种；
[0033]填充剂100~200份，所述填充剂选自微晶纤维素、乳糖、可压性淀粉或速流甘露醇中的一种和多种。
[0034]在一优选例中，所述缓释层A中的表面活性剂的用量为40~50份。
[0035]在另一优选例中，所述缓释层A中的吸附固化剂的用量为58~80份。
[0036]在另一优选例中，所述缓释层A中的骨架材料的用量为14~22份。
[0037]在另一优选例中，所述缓释层A中的填充剂的用量为160~200份。
[0038]在另一优选例中，所述缓释层B中的骨架材料的用量为15~23份。
[0039]在另一优选例中，所述缓释层B中的填充剂的用量为140~160份。
[0040]本发明的第五方面是提供了一种西黄双层缓释片的制备方法，包括如下步骤:
[0041]步骤一，按配方量将表面活性剂与乳香没药的超临界提取物混合均匀，加入到搅拌状态中的吸附固化剂中，搅拌至乳香没药超临界提取物全部被吸收，再依次加入骨架材料、填充剂、麝香粉末，等量递增混匀；
[0042]步骤二，按配方量将牛黄粉末与骨架材料、填充剂等量递增混匀；
[0043]步骤三，分别取两层粉末，压片，即得。
[0044] 本发明各个方面的细节将在随后的章节中得以详尽描述。通过下文以及权利要求的描述，本发明的特点、目的和优势将更为明显。
【专利附图】
【附图说明】
[0045]图1体现了本发明的西黄缓释片活性组分对人肝癌细胞株SMMC-7721细胞生长抑制作用。
[0046]图2体现了各实验组外周血细胞数(Srfcs，n = 10),与CTX组相比*Ρ〈0.05，**Ρ〈0.01 ;与西黄丸组相比--〈().05 ；。
[0047]图3为西黄单层缓释片各活性成分体外累积释放度曲线；体现了本发明的西黄单层缓释片中的麝香酮、醋酸辛酯及胆酸的体外释放情况；
[0048]图4为西黄双层缓释片各活性成分体外累积释放度曲线；体现了本发明的西黄双层缓释片中的麝香酮、醋酸辛酯及胆酸的体外释放情况。
图5为液固压缩技术路线示意图；体现了本发明中液态活性成分粉末化的技术方案。
【具体实施方式】
[0049]本发明人经过多年研究，开发出了一种中药复方制剂西黄丸活性组分的提取工艺，在经该工艺提取获得西黄缓释片活性组分中加入特定比例的药用辅料即可制得本发明的西黄单层或双层缓释片剂。
[0050]如本发明所 用，西黄丸是一种治疗痈疽疔毒、瘰疬、流注、癌肿的中药复方制剂，由下述重量配比的原料制成:
[0051]牛黄15份磨香15份
[0052]乳香(醋制)550份没药(醋制)550份
[0053]以上组成中，药物的重量是以生药计算的，每一份可以是Ig或1kg，如本领域的技术人员所知，以上组成是按重量作为配比的，在实际生产时可按照相应比例增大或减少，但各组成间的生药材重量配比的比例不变。
[0054]具体而言，本发明的新工艺包括以下步骤:
[0055]步骤一，将上述配方量的乳香和没药分别低温粉碎，过24目筛混合，将混合物装入超临界萃取罐中，在压力35MPa，温度45°C，萃取3h，提取收率在5%~8%之间，可制得乳香没药超临界萃取物55~88份，备用；
[0056]步骤二，将牛黄粉碎成细粉，过60目筛，得牛黄粉末15份，备用；
[0057]步骤三，将麝香粉碎成细粉，过60目筛，得麝香粉末15份，备用。
[0058]上述活性组分进而可用于制备本发明的西黄单层和双层缓释片。
[0059]在用本发明新工艺提取的西黄活性组分中，乳香没药超临界萃取物为油状液体，且用量大，若要制备成片剂，就必须先将其固态化，方能保证西黄活性成分的完全释放。故而本发明人采用了液固压缩技术，将乳香没药超临界萃取物溶解在表面活性剂中，通过药物与表面活性剂的接触，改善其润湿性，增加药物溶出的有效表面，提高药物的溶出速率。同时选用吸附性极强的载体材料将其吸附固化，使液态的活性成分转变成易于处理的粉末(见图5)。
[0060]
[0061]进而，本发明提供了一种西黄单层缓释片，它由下述重量比的成分制成:[0062]上述西黄缓释片活性组分中的乳香没药超临界萃取物55~88份；
[0063]上述西黄缓释片活性组分中的牛黄粉末15份；
[0064]上述西黄缓释片活性组分中的麝香粉末15份；
[0065]表面活性剂30~80份，所述表面活性剂选自Kolliphor HS、Kolliphor EL、Kolliphor TPGS、吐温-80或二甲亚砜中的一种和多种；所述表面活性剂的优选用量为50~60份，优选使用Kolliphor HS ；
[0066]吸附固化剂30~100份，所述吸附固化剂选自AEROPERL* 300pharm、Aerosil妒200pharma、二氧化硅或Kollidon CL-SF中的一种和多种；所述吸附固化剂的优选用量为50 ~80 份，优选使用 AEROPERL+# 300pharm ；
[0067]骨架材料35~80份，所述骨架材料选自羟丙甲基纤维素、羟丙甲基纤维素与乙基纤维素1:1或2:1混合物或羟丙甲基纤维素与Kollidon SR3:1混合物中的一种和多种；所述骨架材料的优选用量为50~70份，优选使用羟丙甲基纤维素K4M ；
[0068]填充剂150~300份，所述填充剂选自微晶纤维素、乳糖、可压性淀粉或速流甘露醇中的一种和多种，所述填充剂的优选用量为200~250份，优选使用微晶纤维素和乳糖。
[0069]本发明的 西黄单层缓释片可用本领域的常规方法制得，即按上述配方量将表面活性剂与乳香没药超临界萃取物混合均匀，加入到搅拌状态中的吸附固化剂中，搅拌至乳香没药超临界萃取物全部被吸收，再依次加入骨架材料、填充剂、麝香粉末、牛黄粉末，等量递增混匀，压片即得。
[0070]本发明还提供了一种西黄双层缓释片，它包括缓释层A和缓释层B，所述缓释层A由下述重量比的成分制成:
[0071]上述西黄缓释片活性组分中的乳香没药超临界萃取物55~88份；
[0072]上述西黄缓释片活性组分中的麝香粉末15份；
[0073]表面活性剂30~60份，所述表面活性剂选自Kolliphor HS、Kolliphor EL、Kolliphor TPGS、吐温-80或二甲亚砜中的一种和多种；所述表面活性剂的优选用量为40~50份，优选使用Kolliphor HS ；
[0074]吸附固化剂30~100份，所述吸附固化剂选自AEROPERL? 300pharm、Aerosil?200pharma、二氧化硅或Kollidon CL-SF中的一种和多种；所述吸附固化剂的优选用量为58 ~80 份，优选使用 AEROPERL" 300pharm ；
[0075]骨架材料10~30份，所述骨架材料选自羟丙甲基纤维素、羟丙甲基纤维素与乙基纤维素1:1或2:1混合物或羟丙甲基纤维素与Kollidon SR3:1混合物中的一种和多种；所述骨架材料的优选用量为14~22份，优选使用羟丙甲基纤维素K4M ；
[0076]填充剂120~250份，所述填充剂选自微晶纤维素、乳糖、可压性淀粉或速流甘露醇中的一种和多种；所述填充剂的优选用量为160~200份，优选使用微晶纤维素和乳糖；
[0077]所述缓释层B由下述重量比的成分制成:
[0078]上述西黄缓释片活性组分中的牛黄粉末15份；
[0079]骨架材料10~27份，所述骨架材料选自羟丙甲基纤维素、羟丙甲基纤维素与乙基纤维素1:1或2:1混合物或羟丙甲基纤维素与Kollidon SR3:1混合物中的一种和多种；所述骨架材料的优选用量为15~23份，优选使用羟丙甲基纤维素K4M与K15M4:1混合物；[0080]填充剂100~200份，所述填充剂选自微晶纤维素、乳糖、可压性淀粉或速流甘露醇中的一种和多种；所述填充剂的优选用量为140~160份，优选使用微晶纤维素和乳糖。
[0081]本发明的西黄双层缓释片亦可用本领域的常规方法制备，其包括如下步骤:
[0082]步骤一，按配方量将表面活性剂与乳香没药的超临界提取物混合均匀，加入到搅拌状态中的吸附固化剂中，搅拌至乳香没药超临界提取物全部被吸收，再依次加入骨架材料、填充剂、麝香粉末，等量递增混匀；
[0083]步骤二，按配方量将牛黄粉末与骨架材料、填充剂等量递增混匀；
[0084]步骤三，分别取两层粉末，压片，即得。
[0085]经本发明人研究证实:在本发明的单层缓释片中，西黄丸处方中三种活性成分，即麝香中的麝香酮、牛黄中的胆酸以及乳香没药超临界提取物中的醋酸辛酯等均得以缓慢释放；而在本发明的双层缓释片的原料药中，上述三种活性成分中的麝香酮、醋酸辛酯几乎不溶，相对而言，牛黄中的胆酸溶解度稍大，根据活性成分溶解度的差异，选择本发明的双层缓释片，亦可产生令上述三种活性成分在体外同步缓释的效果。
[0086]由此可见，本发明的西黄缓释片剂较之普通西黄丸剂，能有效控制处方中有效成分的释放速率，提高了药物释放的规律性，从而达到稳定的血药浓度，有利于药物疗效的充分发挥，从而延长和提高了疗效。
[0087]下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则所有的百分数、比率、比例、或份数按重量计。
[0088]除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
[0089]本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本专利说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以任何可提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。
[0090]实施例1西黄缓释片活性组分A的制备
[0091]处方:牛黄15g麝香15g乳香(醋制)550g没药(醋制)550g
[0092]制备方法:将乳香和没药分别-20°C条件下低温粉碎，过24目筛，按1:1混合均匀，放入超临界萃取罐内，以压力为35MPa，温度为45 °C的条件下，萃取3h，提取物收率为5%，得乳香没药超临界萃取物55份，备用；
[0093]将牛黄粉碎成细粉，过60目筛，得牛黄粉末15份，备用；
[0094]将麝香粉碎成细粉，过60目筛，得麝香粉末15份，备用。
[0095]实施例2西黄缓释片活性组分B的制备
[0096]处方:牛黄15g麝香15g乳香(醋制)550g没药(醋制)550g [0097]制备方法:将乳香和没药分别-20°C条件下低温粉碎，过24目筛，按1:1混合均匀，放入超临界萃取罐内，以压力为35MPa，温度为45 °C的条件下，萃取3h，提取物收率为
5.8%，得乳香没药超临界萃取物64份，备用；
[0098]将牛黄粉碎成细粉，过60目筛，得牛黄粉末15份，备用；[0099]将麝香粉碎成细粉，过60目筛，得麝香粉末15份，备用。
[0100]实施例3西黄缓释片活性组分C的制备
[0101]处方:牛黄15g麝香15g乳香(醋制)550g没药(醋制)550g
[0102]制备方法:将乳香和没药分别-20°C条件下低温粉碎，按1:1混合均匀，放入超临界萃取罐内，以压力为35MPa，温度为45°C的条件下，萃取3h，提取物收率为6.4%，得乳香没药超临界萃取物70份，备用；
[0103]将牛黄粉碎成细粉，过60目 筛，得牛黄粉末15份，备用；
[0104]将麝香粉碎成细粉，过60目筛，得麝香粉末15份，备用。
[0105]实施例4西黄缓释片活性组分D的制备
[0106]处方:牛黄15g麝香15g乳香(醋制)550g没药(醋制)550g
[0107]制备方法:将乳香和没药分别-20°C条件下低温粉碎，按1:1混合均匀，放入超临界萃取罐内，以压力为35MPa，温度为45°C的条件下，萃取3h，提取物收率为7.3%，得乳香没药超临界萃取物80份，备用；
[0108]将牛黄粉碎成细粉，过60目筛，得牛黄粉末15份，备用；
[0109]将麝香粉碎成细粉，过60目筛，得麝香粉末15份，备用。
[0110]实施例5西黄缓释片活性组分E的制备
[0111]处方:牛黄15g麝香15g乳香(醋制)550g没药(醋制)550g
[0112]制备方法:将乳香和没药分别-20°C条件下低温粉碎，过24目筛，按1:1混合均匀，放入超临界萃取罐内，以压力为35MPa，温度为45 °C的条件下，萃取3h，提取物收率为8%，得乳香没药超临界萃取物88份，备用；
[0113]将牛黄粉碎成细粉，过60目筛，得牛黄粉末15份，备用；
[0114]将麝香粉碎成细粉，过60目筛，得麝香粉末15份，备用。
[0115]实施例6在细胞水平上检测本发明的西黄缓释片活性组分A~E (按实施例1~5制备)对人原发性肝癌细胞株SMMC-7721和H22荷瘤小鼠肿瘤的生长抑制作用。
[0116]6.1在细胞水平上检测西黄缓释片活性组分对人原发性肝癌细胞株SMMC-7721的生长抑制作用
[0117]实验材料:
[0118]人原发性肝癌细胞株SMMC-7721由上海中医药大学基础医学院提供。细胞于含10%胎牛血清(Gibco)的RPM1-1640 (Gibco)培养基中，在37°C、5%C02条件下培养。
[0119]Annexin V-FITC细胞凋亡检测试剂盒由碧云天生物技术研究所提供；其他试剂:MTT及DMSO等均为Sigma公司产品。
[0120]实验方法:
[0121]西黄缓释片活性组分对人原发性肝癌细胞株SMMC-7721的细胞毒性通过MTT法测得。具体步骤如下:
[0122]1.样品制备:取西黄缓释片活性组分(按提取得率计算，相当于76mg生药材)加200 μ L DMSO超声20min，加预冷4°C的RPM1-1640培养液至4mL，浸泡24h后超声20min，得到西黄缓释片活性组分浸提液。实验时用RPM1-1640培养液稀释至所需浓度使用。同法设置西黄丸对照组。
[0123]2.取对数生长期的人原发性肝癌细胞株SMMC_7721，0.25%胰蛋白酶消化，用1640培养基稀释成9 X 104/mL浓度的单细胞悬液，每孔100 μ L，接种到96孔板上，置37°C、5%C02饱和湿度的细胞培养箱中，培养12h。
[0124]3.待细胞贴壁后，空白对照组用等体积1640培养液代替受试药物，药物处理组分别加入不同浓度的西黄缓释片活性组分浸提液、西黄丸浸提液，每个浓度设5复孔，每孔100 μ L。
[0125]4.将加药细胞在37°C，5%C02细胞培养箱中保温48h。
[0126]5.每孔中加入10 μ L5mg/ml MTT溶液，继续在培养箱中保温3~4h。
[0127]6.将细胞板于1000rpm离心15min，真空吸去培养液，加入150 μ L PBS洗涤后离心并小心地吸去溶液。
[0128]7.每孔加入150 μ I DMS0，置于摇床上以150rpm摇动15分钟，使生成的甲簪晶体充分溶解。以570nm为测定波长，630nm为参比波长，测定吸光度值。
[0129]8.根据吸光度值计算西黄方活性组分浸提液、西黄丸对肝癌细胞株SMMC7721的生长抑制率。
[0130]肿瘤细胞生长抑制率(％)=[(对照组平均OD值-给药组测定的平均OD值)/对照组平均OD值]X 100%。
[0131]9.以药物浓度的对数值为横坐标，细胞生长抑制率为纵坐标，绘制西黄方活性组分、西黄丸对细胞 增殖的抑制作用图，用Graphpad prism5.0软件计算IC5tl值。
[0132]实验结果
[0133]西黄缓释片活性组分对人肝癌细胞株SMMC-7721细胞生长抑制作用，见图1。
[0134]由图1可见，西黄丸、西黄缓释片活性组分对人恶性肿瘤细胞株(SMMC-7721)增殖均有抑制作用，随着药物浓度的增加抑制率呈递增趋势。相对于西黄丸组来说，经提取精制后的西黄缓释片活性组分对SMMC7721细胞的增殖表现出更强的抑制作用，在浓度为1.90mg.ml-1时抑制率有显著差异(P < 0.05)，西黄缓释片活性组分的IC5tl值为
1.890mg.ml-1,西黄丸的 IC50 值为 2.450mg.ml-1,小于西黄丸组(P < 0.05)。
[0135]6.2西黄缓释片活性组分对Η22荷瘤小鼠肿瘤抑制作用
[0136]实验材料:
[0137]肿瘤株:肝癌Η22细胞株由上海中医药大学基础医学院提供。
[0138]动物:昆明种小鼠，清洁级，体重18~22g，雌雄兼用，由中国科学院上海实验动物中心提供，动物使用许可证(SYXK [沪]2003-0029)。
[0139]实验方法:
[0140]1.取生长良好的腹水，台盼兰染色后计活细胞数，加入灭菌生理盐水(约1:7稀释)制备肿瘤细胞悬液(瘤细胞浓度约I X IO7个/ml)，0.15ml/只皮下注射接种于小鼠左前肢腋下制备实体瘤模型，0.2ml/只无菌条件下腹腔注射，制备腹水型模型。
[0141]2.接种24h后按体重后随机分组，灌胃给药，每天一次，观察并记录各组小鼠的体重变化情况和生存状况。实体瘤模型小鼠连续用药17d，第18d小鼠摘眼球取血放入肝素抗凝的试管中，血球分析仪测定血常规,计算血液中白细胞总数、红细胞总数、淋巴细胞数和中性粒细胞数。脱颈椎处死小鼠，取瘤块、脾脏及胸腺，称重，按下式分别计算肿瘤抑制率、脏器指数。
[0142]抑瘤率(％)=(模型对照组瘤重-给药组瘤重)/模型对照组瘤重X 100%[0143]胸腺(脾)指数(mg/10g) =胸腺(脾)重量/小鼠重量XlO
[0144]3.腹水瘤模型测定生存时间:观察各组小鼠的生存时间，以60d为限，生存时间超过60d按60d计，计算小鼠生命延长率。
[0145]生命延长率生存期=(给药组生存时间一荷瘤对照组生存时间)/荷瘤对照组生存时间X 100%O
[0146]实验结果:
[0147]1.各组荷瘤小鼠体重及抑瘤率(结果见表1)
[0148]表1.各组荷瘤小鼠体重及抑瘤率的比较(i±s,n=W)
[0149]
【权利要求】
1.一种西黄缓释片活性组分，其特征在于，它由下述重量份数的原料经过下述步骤制得: 牛黄15份、磨香15份、乳香(醋制)550份、没药(醋制)550份； 步骤一，将乳香和没药分别低温粉碎，过24目筛混合，将所得混合物装入超临界萃取罐中，在压力35MPa，温度45°C的条件下，萃取3h，，得乳香没药超临界萃取物55~88份，备用； 步骤二，将牛黄粉碎成细粉，过60目筛，得牛黄粉末15份，备用； 步骤三，将麝香粉碎成细粉，过60目筛，得麝香粉末15份，备用。
2.一种西黄单层缓释片，其特征在于，它由下述重量比的成分制成: 如权利要求1所述的西黄缓释片活性组分中的乳香没药超临界萃取物55~88份； 如权利要求1所述的西黄缓释片活性组分中的牛黄粉末15份； 如权利要求1所述的西黄缓释片活性组分中的麝香粉末15份； 表面活性剂30~80份,所述表面活性剂选自Kolliphor HS>KoIliphor EL、KolIiphorTPGS、吐温-80或二甲亚砜中的一种和多种； 吸附固化剂30~100份，所述吸附固化剂选自AEROPERL? 300pharm、Aerosil?200pharma、二氧化娃或 Kollidon CL-SF中的一种和多种； 骨架材料35~80份，所述骨架材料选自羟丙甲基纤维素、羟丙甲基纤维素与乙基纤维素1:1或2:1混合物或羟丙甲基纤维素与Kollidon SR3:1混合物中的一种和多种； 填充剂150~300份，所述填充剂选自微晶纤维素、乳糖、可压性淀粉或速流甘露醇中的一种和多种。
3.如权利要求2所述的西黄单层缓释片，其特征在于，所述表面活性剂的用量为50~60份。
4.如权利要求2所述的西黄单层缓释片，其特征在于，所述吸附固化剂的用量为50~80份。
5.如权利要求2所述的西黄单层缓释片，其特征在于，所述骨架材料的用量为50~70份。
6.如权利要求2所述的西黄单层缓释片，其特征在于，所述填充剂的用量为200~250份。
7.如权利要求2所述的西黄单层缓释片的制备方法，包括按配方量将表面活性剂与乳香没药超临界萃取物混合均匀，加入到搅拌状态中的吸附固化剂中，搅拌至乳香没药超临界萃取物全部被吸收，再依次加入骨架材料、填充剂、麝香粉末、牛黄粉末，等量递增混匀，压片即得。
8.一种西黄双层缓释片，其特征在于，它包括缓释层A和缓释层B，所述缓释层A由下述重量比的成分制成: 如权利要求1所述的西黄缓释片活性组分中的乳香没药超临界萃取物55~88份； 如权利要求1所述的西黄缓释片活性组分中的麝香粉末15份； 表面活性剂30~60份,所述表面活性剂选自Kolliphor HS>KoIliphor EL、KolIiphorTPGS、吐温-80或二甲亚砜中的一种和多种；吸附固化剂30~100份，所述吸附固化剂选自AEROPERL* 300pharm、Aerosil?200pharma、二氧化娃或Kollidon CL-SF中的一种和多种； 骨架材料10~30份，所述骨架材料选自羟丙甲基纤维素、羟丙甲基纤维素与乙基纤维素1:1或2:1混合物或羟丙甲基纤维素与Kollidon SR3:1混合物中的一种和多种； 填充剂120~250份，所述填充剂选自微晶纤维素、乳糖、可压性淀粉或速流甘露醇中的一种和多种； 所述缓释层B由下述重量比的成分制成: 如权利要求1所述的西黄缓释片活性组分中的牛黄粉末15份； 骨架材料10~27份，所述骨架材料选自羟丙甲基纤维素、羟丙甲基纤维素与乙基纤维素1:1或2:1混合物或羟丙甲基纤维素与Kollidon SR3:1混合物中的一种和多种； 填充剂100~200份，所述填充剂选自微晶纤维素、乳糖、可压性淀粉或速流甘露醇中的一种和多种。
9.如权利要 求8所述的西黄双层缓释片，其特征在于，所述缓释层A中的表面活性剂的用量为40~50份。
10.如权利要求8所述的西黄双层缓释片，其特征在于，所述缓释层A中的吸附固化剂的用量为58~80份。
11.如权利要求8所述的西黄双层缓释片，其特征在于，所述缓释层A中的骨架材料的用量为14~22份。
12.如权利要求8所述的西黄双层缓释片，其特征在于，所述缓释层A中的填充剂的用量为160~200份。
13.如权利要求8所述的西黄双层缓释片，其特征在于，所述缓释层B中的骨架材料的用量为15~23份。
14.如权利要求8所述的西黄双层缓释片，其特征在于，所述缓释层B中的填充剂的用量为140~160份。
15.如权利要求8所述的西黄双层缓释片的制备方法，包括如下步骤: 步骤一，按配方量将表面活性剂与乳香没药的超临界提取物混合均匀，加入到搅拌状态中的吸附固化剂中，搅拌至乳香没药超临界提取物全部被吸收，再依次加入骨架材料、填充剂、麝香粉末，等量递增混匀； 步骤二，按配方量将牛黄粉末与骨架材料、填充剂等量递增混匀； 步骤三，分别取两层粉末，压片，即得。
【文档编号】A61P35/00GK103977054SQ201410121163
【公开日】2014年8月13日 申请日期:2014年3月28日 优先权日:2014年3月28日
【发明者】冯年平, 王志, 叶贝妮, 赵继会, 张永太, 刘颖, 朱春赟 申请人:上海中医药大学