化合物在制备治疗转移瘤的药物中的应用的制作方法
【专利摘要】本发明涉及化合物在制备治疗转移瘤的药物中的应用，该化合物包括结构I的化合物、该化合物的互变异构体、该化合物的药学上可接受的盐、该互变异构体的药学上可接受的盐、或其混合物。变量A具有文中定义的值。
【专利说明】化合物在制备治疗转移瘤的药物中的应用
[0001]本发明专利申请是国际申请号为PCT/US2006/002979，国际申请日为2006年I月27日，进入中国国家阶段的申请号为200680009463.8，名称为“转移瘤的治疗”的发明专利申请的分案申请。
【技术领域】
[0002]本发明一般涉及治疗对象中的转移瘤的方法和组合物。具体地说，本发明提供了化合物如4-氨基-5-氟-3- [6- (4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑_2_基]喹啉-2 (IH)-酮及其互变异构体、盐和混合物在治疗转移瘤和制备用于治疗转移瘤的药物中的应用。
【背景技术】[0003]毛细管进入人体的几乎所有组织向这些组织提供氧和养分，同时清除废产物。在一般的条件下，排列成这些毛细管的内皮细胞不分裂，因此，在成人体内这些毛细管的数量或尺寸通常不增加。但是，在特定的正常条件下，比如组织遭受损伤时，或者在月经周期的特定阶段中，毛细管开始快速增生。此从现存的血管形成新的毛细管的过程称为血管发生或新血管形成。参见 Folkman, J.Scientific American, 275,150-154 (1996)。在伤口愈合过程中的血管发生是成人生命过程中病理生理性新血管形成的一个例子。在伤口愈合的过程中，额外的毛细管提供氧和养分、促进生成肉芽组织、并有助于废物的清除。愈合过程终止后,这些毛细管正常退化。Lymboussaki，A的学术论文“胚胎、成人和肿瘤中的血管内皮生长因子及它们的受体”(Vascular Endothelial Growth Factors and their Receptorsin Embryos, Adults, and in Tumors) (Helsinki大学,分子/癌症生物实验室和病理学部，Haartman研究院(1999))中有述。
[0004]血管发生在癌细胞的生长中也起重要作用。已知一旦癌细胞巢达到一定大小直径约l_2mm时，癌细胞必须产生向肿瘤供血的血管网才能长得更大，因为扩散作用将不足以向癌细胞提供足够的氧和养分。因此，预计抑制血管发生可停止癌细胞生长。
[0005]受体酪氨酸激酶(RTK)是一种跨膜多肽，它调节发育细胞的生长和分化、成人组织的重建和再生。Mustonen, T 等，J.Cell Biology, 129,895-898 (1995) ；Van der Geer,P等，Ann Rev.Cell Boil.，10，251-337 (1994)中有述。已知称为生长因子或细胞因子的多肽配体能激活RTK。RTK的信号传导涉及配体结合和受体胎外结构域构象变化而导致的二聚化。Lymboussaki，A的学术论文“胚胎、成人和肿瘤中的血管内皮生长因子及它们的受体”(Helsinki大学，分子/癌症生物实验室和病理学部，Haartman研究院(1999))；Ullrich，A等，Cell，61，203-212 (1990)中有述。配体与RTK的结合导致受体的特定酪氨酸残基转磷酸化，以及随后的催化结构域激活而致胞质底物磷酸化。(同上)。
[0006]有两个血管内皮特异性亚家族RTK，包括血管内皮生长因子(VEGF)亚家族和Tie 受体亚家族。V 类 RTK 包括 VEGFR-1 (FLT-1)、VEGFR-2 (KDR(人)、FlK-1 (小鼠)和VEGFR-3(FLT-4)。Shibuya,M 等，Oncogene,5,519-525(1990) ；Terman,B 等，Oncogene,6，1677-1683(1991) ;Aprelikova，O 等，Cancer Res.，52，746-748 (1992)中有述。[0007]癌症是一种涉及多种驱使肿瘤细胞增殖的遗传缺陷的疾病。因此，同时抑制多细胞信号传导途径的方法可能导致更好的治疗结果。RTK过表达和/或激活突变通常存在于肿瘤细胞中并与肿瘤生长有关。Blume-Jensen, P和Hunter, T.致癌激酶的信号传导” (Oncogenic Kinase Signaling), Nature, 411, 355-65 (2001) ；Carmeliet, P.用药物调节血管发生”(Manipulating Angiogenesis in Medicine), J.1ntern.Med.,255,538-61 (2004)。大多数RTK包含一个与配体结合相关的胞外结构域和一个介导自磷酸化、募集下游信号传导分子而触发信号转导级联反应的胞内激酶结构域。有30多种RTK参与癌症发生，例如 III 型(PDGFR、CSF-1R、FLT3 和 c-KIT)、IV 型(FGFR1-4)和 V 型(VEGFR1-3)RTK。
[0008]多发性骨髓瘤(MM)是一种恶性B细胞疾病，其特征为克隆性浆细胞在骨髓(BM)中累积和溶骨性骨损伤。自体干细胞移植(ASCT)和支持疗法的进展对该病和长期存活已有显著效果。Attal, M.等，N.Engl.J.Med.，1996 ;335:91-97 ;和 Barlogie，B.等，Blood，1997;89:789-793。然而，患者总是会复发，因而MM仍然是一种普遍的致命疾病。对MM中非随机染色体易位的鉴定导致开发了有力的预后工具和对新的靶分子的鉴定。几乎一半MM患者过表达了一种假定的癌基因，该基因受到以下5种复发性免疫球蛋白重链(IgH)易位之一的异常调节:llql3(细胞周期蛋白Dl)、6p21(细胞周期蛋白D3)、4pl6 (FGFR3和MMSET) U6q23 (c-maf)和 20qll (mafB)。Kuehl，W.Μ.等,Nat Rev Cancer, 2002 ；2:175-187 ；和Avet-Loiseau，H.等，Blood，2002 ;99:2185-2191。这些易位可能代表MM发展早期可能的一种原始反应。最近，我们已经清楚这些特定的IgH易位具有预后意义。具体地说，约15%患者发生的t (4; 14)易位看来表示MM预后特别差，和预示ASCT无明显疗效。Fonseca,R.等，Blood，2003 ； 101:4569-4575 ；Keats, J.J.等，Blood，2003 ；101:1520-1529 ；Moreau,P.等，Blood，2002 ；100:1579-1583 jPChang，H.等，Br.J.Haematol.，2004 ;125:64_68。显然，这些患者需要新的治疗方法。 [0009]t(4;14)易位罕见在于它似乎可异常调节两个可能的癌基因:der(4)上的MMSET 和 der (14)上的 FGFR3。Chesi, M.等，Nat.Genet.，1997 ； 16:260-265 ；和 Chesi,M.等，Blood，1998 ;92:3025-3034。还不知道对这两个基因中的任何一个或两个的异常调节是否是丽发病机制的关键原因，但一些证据支持FGFR3对肿瘤发生和发展具有作用。WT FGFR3(—种RTK)的活化可促进骨髓瘤细胞增殖和存活，而且转化造血小鼠模型的作用减弱。Plowright, E.E.等，Blood, 2000 ；95:992-998 ；Chesi, Μ.等，Blood, 2001 ；97:729-736 ;和 Pollett, J.B.等，Blood, 2002 ; 100:3819-3821。随后获知一些 MM 发生的FGFR3活性突变与发展成晚期骨髓瘤相关并能强烈转化一些实验模型。Chesi，M.等，Blood, 2001 ;97:729-736 ;和 Li，Ζ.等，Blood，2001 ;97:2413-2419。体外研究提示，FGFR3可赋予化疗抗性，临床数据支持这一观察结果，证明对常规化疗反应差和t (4; 14)丽患者存活期中值缩短。Fonseca, R.等，Blood, 2003 ； 101:4569-4575 ；Keats, J.J.等，Blood,
2003；101:1520-1529 ；Moreau, P.等，Blood，2002 ； 100:1579-1583 ；和 Chang，H.等，Br.J.Haematol.，2004 ; 125:64-68。这些发现说明，FGFR3的异常表达在骨髓瘤肿瘤生成中扮演重要但不是唯一的作用，因此使这种RTK成为分子治疗的靶点。
[0010]在t (4; 14)丽细胞系中抑制FGFR3诱导出细胞毒应答说明，无论这些衍生自晚期患者的细胞内遗传改变的复杂性，这些细胞仍依赖于FGFR3信号。Trudel，S.等，Blood，2004； 103:3521-3528 ；Paterson, J.L.等，Br.J.Haematol.，2004 ; 124:595-603 ;和 Grand,
E.K.等，Leukemia，2004;18:962-966。这些观察结果与已经在一些恶性肿瘤人群中证明获得临床成功的受体酪氨酸灭活的结果一致，因而鼓励临床开发用FGFR3抑制剂来治疗这些预后差的患者。Druker,B.J.等，N.Engl.J.Med.，2001 ;344:1031-1037 ；Demetri,G.D.等，N.Engl.J.Med., 2002 ；347:472-480 ；Slamon, D.J.等，N.Engl.J.Med.2001 ；344:783-792 ；和 Smith, B.D.等，Blood, 2004 ； 103:3669-3676?
[0011]急性骨髓性白血病(AML)是一种侵袭性癌症，它占所有成年急性白血病的90%，其发病率为3.9/100，000，预计每年新发病例为10，500例。Redaelli，A.等，Exper.Rev.Anticancer.Ther.，3:695-710 (2003)。细胞毒剂(AraC+ 蒽环类抗生素)可使 70% 的 AML患者得到缓解。然而，大比例的复发反映出需要更加有效的治疗方法。Weick，J.K.等，Blood,88:2841-2851 (1996) ；Vogler, ff.R.等，J.Clin.0ncol.，10:1103-1111 (1992)。肿瘤细胞基因分型表明25-35%的AML母细胞(blast)携带fms样酪氨酸激酶(flt3/Flk2/Stk-2)突变，而有较大比例(大于70%)表达野生型FLT3。Gilliiand,D.G.等，Curr.0pin.Hematol.,9:274-281(2002) ；Nakao,M.等，Leukemia, 10:1911-1918 (1996) ；Yokota, S.等，Leukemia，11:1605-1609 (1997)。FLT3受体是III类受体酪氨酸激酶(RTK)中的一员，它诱导CSF-1R、c-KIT、TOGFR，并已知在造血细胞、树突细胞、天然杀伤(NK)细胞和祖先B细胞的增殖、分化和存活中发挥重要作用。McKenna, H.J.等，Blood,95:3489-3497 (2000)；Mackarehtschian, K.等，Immunity, 3:147-161 (1995)。和其它 RTK—样，FLT3 的特征为具有5个IG-样胞外结构域并含有亲水性激酶插入结构域。Blume-Jensen，P.等，Nature,411:355-365 (2001)。FLT3结合后的信号转导调节多种下游途径，其中包括STAT5 (信号转导及转录活化蛋白5)、Ras/MAPK (促分裂原活化蛋白激酶)和PI3K。Hayakawa，
F.等，Oncogene,19:624-631 (2000) ；Takahashi, S.等，Biochem.Biophys.Res.Commun.,316:85-92(2004) ；Zhang, S.等，J.Exp.Med.，192: 719-728 (2000) ；Rosnet, 0.等，ActaHaematol.,95:218-223(1996)。在含突变型FLT3的细胞中，已知癌的信号传导与失调等激酶活化和/或自身抑制结构域功能丧失所致的组成型激酶活化(在不存在FLT3结合时)相关联。Stirewalt, D.L.等，Nat.Rev.Cancer, 3:650-665 (2003) ；Brown, P.等，Eur.J.Cancer,40:707-721 (2004)。这些FLT3突变型分子的特征揭示在FLT3的并列膜区中存在内部串联重复序列(ITD)或在激酶结构域中存在点突变(ASP835/836)，其中17-34%为FLT3ITD，而约 7% 为点突变。Yamamoto, Y.等，Blood，97:2434-2439 (2001) ;Thiede，C 等，Blood, 99:4326-4335 (2002) ；Abu-Duhier, F.Μ.等，Br.J.Haematol.,113:983-988(2001)。此外，有大量证据表明，这种FLT3ITD突变提示AML预后不良，与疾病复发增加和总体存活率降低相关。Thiede, C.等，Blood, 99:4326-4335 (2002) ；Schnittger, S.等，Blood,100:59-66 (2002)。鉴于FLT3突变与AML的关系，许多采用小分子激酶抑制剂/抗FLT3抗体的祀向方法目前已进入临床前研究阶段或早期药物开发。Brown, P.等，Eur.J.Cancer,40:707-721 (2004) ；0'Farrell, A.Μ.等，Clin.Cancer Res.，9:5464-5476(2003)；ffeisberg, E.等，CancerCel1,1:433-443 (2002) ；Smith, B.D.等，Blood, (2004) ；Kelly,L.M.等，CancerCell，1:421-432(2002)。
[0012]在前列腺肿瘤中，除了 VEGFR和TOGFR对血管发生的作用，一些成纤维细胞生长因子(FGF)和它们的受体(FGFR)在人前列腺的发育和内稳态中加快关键的基质-上皮通信。Griffioen，A.ff.和Molema，G.，“血管发生:药理学干涉对于治疗癌症、心血管疾病和慢性炎症的潜能”(Angiogenesis:Potentials for Pharmacologic Intervention inthe Treatment of Cancer, Cardiovascular Diseases, and Chronic Inflammation),Pharmacol.Rev.，52，237-68 (2000) ；Ferrara, N.，“有关 VEGF 生物学和治疗方面的更新，，(VEGF:an Update on Biological and Therapeutic Aspects) , Curr.0pin.Biotechnol.，11,617-24 (2000) ；Kwab1-Addo, B.，Ozen, M.和 Ittmann, M.，“成纤维细胞生长因子和它们的受体在前列腺癌中的作用” (The Role of Fibroblast Growth Factorsand their Receptors in Prostate Cancer), Endocr.Relat.Cancer,11,709-24 (2004)；和Gowardhan, B.，Douglas, D.A.，Mathers, Μ.E.等，“成纤维细胞生长因子系统作为治疗人前列腺癌潜在祀点的评价” (Evaluation of the Fibroblast Growth Factor Systemas a Potential Target for Therapy in Human Prostate Cancer), Br.J.Cancer, 92,320-72005)。已知成纤维细胞生长因子(FGF)信号传导的改变与前列腺癌的发病机制有关。Ozen, M.，Giri, D.，Ropiquet, F.，Mansukhani, A.和 Ittmann, Μ.，“成纤维细胞生长因子受体信号传导在前列腺癌细胞存活中的作用”(Role of Fibroblast Growth FactorReceptor Signaling in Prostate Cancer Cell Survival), J.Natl.Cancer Inst.,93,1783-90(2001)。在多数情况下，前列腺癌优先转移到骨中，因此患者发生骨并发症和/或骨折的风险很高，这是造成前列腺癌患者发病和死亡的主要原因之一。需要治疗前列腺癌的方法和预防前列腺癌转移到前列腺癌患者骨骼中的方法。[0013]W001/29025.W001/62251和W001/62252最近公开了各种吲哚基取代的化合物，且W001/28993最近公开了各种苯并咪唑基化合物。据报道，这些化合物能够抑制、调节和/或调控受体类型和非受体酪氨酸激酶的信号转导。一些公开的化合物含有与吲哚基或苯并咪唑基结合的喹诺酮结构。
[0014]合成4-羟基喹诺酮和4-羟基喹啉衍生物的方法公开中许多参考资料中，出于所有目的，它们已通过引用全文纳入本文，这就好像在这里完整列出一样。例如，Ukrainets等公开了 3-(苯并咪唑-2-基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉的合成。Ukrainets，
1.等，Tet.Lett.42,7747-7748 (1995) ；Ukrainets,1.等,Khimiya GeterotsiklicheskikhSoedinii，2，239-241 (1992)。Ukrainets也公开了合成具有抗惊厥和抗甲状腺活性的其它4-羟基喹诺酮和硫代类似物如1H-2-氧代-3-(2-苯并咪唑基)-4-羟基喹啉的方法。Ukrainets, 1.等，Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinii,1,105-108(1993)；Ukrainets, 1.等，Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinii,8,1105-1108 (1993)；Ukrainets, 1.等，Chem.Heterocyclic Comp.33,600-604, (1997)。
[0015]合成各种喹啉衍生物的方法公开在W097/48694。其中揭示这些化合物能够结合核激素受体并可被用于刺激成骨细胞增殖和骨骼生长。其中还揭示这些化合物可被用于治疗或预防与核激素受体家族有关的疾病。
[0016]W092/18483公开了各种喹啉衍生物，其中，喹诺酮的苯环被硫基取代。其中揭示这些化合物可用于药物制剂并被用作药物。
[0017]已公开喹诺酮和香豆素衍生物在许多与药物和药物制剂无关的方面都有应用。一些参考资料描述了用于可光聚合组合物或具有发光特性的喹诺酮衍生物的制备方法，其中包括:Okamoto 等的美国专利 N0.5，801，212 JP8-29973 JP7-43896 JP6-9952 ；JP63-258903 ；EP797376和DE2363459，出于所有目的，它们已通过引用全文纳入本文，这就
好像在这里完整列出一样。
[0018]包括4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑_2_基]喹啉-2(1H)_酮在内的用于抑制血管发生和血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶以及用于抑制其它酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸激酶的各种喹啉酮苯并咪唑化合物或其互变异构体揭示于以下文献中，出于所有目的，各文献通过引用全文纳入本文，这就好像在这里完整列出一样:美国专利N0.6，605,617 ;美国专利N0.6，756，383 ;提交的美国专利申请 N0.10/116, 117(2003/02/06 作为 US2003/0028018A1 公开)；美国专利申请N0.10/644，055 (2004/05/13提交，美国专利申请N0.2004/0092535);美国专利申请N0.10/983，174 ;美国专利申请 N0.10/706，328(2004/11/04 作为 2004/0220196 公开);美国专利申请N0.10/982，757 ;和美国专利申请N0.10/982，543。
[0019]尽管治疗肿瘤和癌症的方法最近有所进展，但仍旧非常需要治疗癌症的新方法，且尤其是治疗转移癌如转移瘤的新的方法和组合物。还需要治疗多发性骨髓瘤、急性骨髓性白血病和前列腺癌的方法。
【发明内容】
[0020]本发明提供了治疗转移癌尤其是转移瘤的方法。本发明还提供了化合物、其互变异构体、其盐、及它们的混合物在治疗转移瘤的药物制剂和药物中的应用。
[0021]一方面，本发明提供了一种治疗对象如人类癌症患者中的转移癌的方法。在一些实施方式中，所述癌症是乳腺癌、肝癌、肺癌或前列腺癌。在其它实施方式中，提供了治疗转移瘤的方法。在其它实施方式中，提供了治疗具有转移瘤的对象的方法。其它实施方式提供了治疗血液肿瘤的方法。其它实施方式提供了治疗实体瘤的方法。所述方法包括给予对象有效量的结构I的化合物、该化合物的互变异构体、该化合物的药学上可接受的盐、该互变异构体的药学上可接受的盐、或其混合物。结构I具有下式:
[0022]
【权利要求】
1.结构I的化合物、该化合物的互变异构体、该化合物的药学上可接受的盐、该互变异构体的药学上可接受的盐、或其混合物在制备用于治疗对象的转移癌的药物中的应用，
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，R1是甲基，而结构I的化合物具有结构IA
3.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物还包含第二药剂。
4.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述结构I的化合物或其互变异构体的乳酸盐被用于制备药物。
5.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述肿瘤已经转移到对象的骨中。
6.如权利要求1-4中任一项所述的应用，其特征在于，所述肿瘤是前列腺癌，而所述对象是前列腺癌患者。
7.如权利要求1-4中任一项所述的应用，其特征在于，所述癌症是前列腺癌，所述对象是前列腺癌患者，且所述前列腺癌已经转移到患者的骨中。
8.如权利要求1-4中任一项所述的应用，其特征在于，所述癌症是前列腺癌，所述对象是前列腺癌患者，且所述患者是人。
9.如权利要求3所述的应用，其特征在于，所述第二药剂用于治疗骨质疏松。
10.如权利要求9所述的应用，其特征在于，所述第二药剂是二膦酸盐。
11.如权利要求3所述 的应用，其特征在于，所述第二药剂是抗癌药。
【文档编号】A61K31/497GK103893181SQ201410121175
【公开日】2014年7月2日 申请日期:2006年1月27日 优先权日:2005年1月27日
【发明者】D·洛佩兹德门尼泽斯, C·海斯, 辛小华 申请人:诺华疫苗和诊断公司