冻干组合物在药物制剂工艺中的应用及其制备方法

冻干组合物在药物制剂工艺中的应用及其制备方法
【专利摘要】本发明涉及冻干组合物在药物制剂工艺中的应用。所述冻干组合物中含有对湿热不稳定的药用成分、冻干支撑剂以及pH调节剂。该工艺通过在特定pH溶液中溶解湿热不稳定的药用组分，然后加入特定的冻干支撑剂通过冷冻干燥的方法，制备一种包含湿热不稳定药用组分的冻干组合物，可作为其制剂产品的中间品，克服湿热不稳定药用成分稳定性差的缺点，使得制剂工艺过程中对环境的要求显著降低，同时稳定性明显提高，有利于工业化大生产。
【专利说明】冻干组合物在药物制剂工艺中的应用及其制备方法

【技术领域】
[0001] 本发明属于医药【技术领域】，具体涉及湿热不稳定药用组分在药物制剂制备过程中 中间品及其制备方法冻干组合物。

【背景技术】
[0002] 湿热不稳定药用组分由于其本身理化稳定性差，因此在制剂工艺的制备过程中极 易发生破坏，难于制备成可以临床使用的制剂形式，限制了其应用。特别是前列腺素类药用 组分，对湿热均不稳定，微量下活性很强，在口服固体制剂的制备中容易受到破坏、含量不 均匀。例如利马前列素（Limaprost)为前列腺素 E1的衍生物，可增加环磷酸腺苷（cAMP) 含量、抑制血栓素 A2 (TXA2)生成，具有血管扩张、增加血流和抑制血小板凝集与黏附的作 用，动物实验亦表明可增加神经组织血流量、改善神经机能。临床上用于改善血栓闭塞性脉 管炎引发的各类缺血性症状，如溃疡，疼痛、冷感；以及改善后天性腰椎管狭窄症（直腿抬 高试验（straightleg raising test, SLR)正常的间歇性跋行患者）的主观症状（疼痛 和麻木感）和行走能力。
[0003] 然而，该药物同一般前列腺素类化合物一样，在常温以上的条件或者存在少量的 酸、碱或者水分的情况下，极易发生降解，形成降解产物利马前列素 A，因此具有相对不稳定 且难于制备的问题。
[0004] 如此，在利马前列素的制剂过程中，由于该有效成分以及辅料具有吸湿性而吸收 水分，有效成分利马前列素易于分解，因此在生产过程中需要严格控制生产环境和工艺条 件。
[0005] 另一方面，市售的一片利马前列素片剂为lOOmg，在一片中含有0. 16667mg(利马 前列素5 μ g)的利马前列素，主成分的含量为0. 17%，非常低，是一种很难确保含量均匀 性的制剂。含量均匀性保证制备的每个片剂所含有效成分的量在能够表征有效性的范围 内，为了销售该制剂需要确保含量均匀度。
[0006] 鉴于此，本发明的研究人员为了能够使湿热不稳定药用组分形成稳定的制剂产品 以便于临床患者的使用，同时针对前列腺素类药用组分微量制剂含量均匀度难于控制，制 备过程中对工作环境的控制非常严格导致生产成本高，不利于工业化生产的缺陷，开发出 了一种新的冻干组合物制备工艺，满足制剂含量均匀度以及其稳定性的前提下，同时使后 续的口服制剂过程中对工作环境控制要求下降，从而完成了本发明。


【发明内容】

[0007] 本发明的目的在于提供一种制备方法简单、可行的湿热不稳定药用组分冻干组合 物的制备方法。冻干组合物克服湿热不稳定药用组分稳定性差、难于制剂化的缺点，使得制 剂工艺过程中对环境的要求显著降低，同时稳定性明显提高，有利于工业化生产，有利于终 产品制剂形成，便于临床应用。
[0008] 作为达到上述目的的一个方面，本发明涉及一种冻干组合物，其中含有湿热不稳 定的药用组分、冻干支撑剂以及制备冻干组合物过程中所用的pH调节剂。
[0009] 其中，还可以含有其他药用的添加剂。
[0010] 其中，湿热不稳定的药用组分的量在组合物中的重量百分为〇. 2%(重量Γ1. 0%(重 量)。
[0011] 其中，冻干支撑剂在组合物中的重量百分比为65. 0% (重量）~99· 8% (重量)。
[0012] 所述冻干支撑剂选自甘露醇、山梨醇、海藻糖、右旋糖酐、乳糖和蔗糖中一种或多 种组合而成。
[0013] 湿热不稳定药用组分为湿热不稳定药用组分为前列腺素衍生物，包括前列地尔、 利马前列素、利马前列素环糊精包合物、曲伏前列素、贝前列素、米索前列醇、伊洛前列素中 的任意一种。
[0014] 其中，利马前列素的环糊精包合物中的环糊精选自α -环糊精、β -环糊精、Y-环 糊精、羟丙基-α -环糊精、羟丙基-β -环糊精、羟丙基-Υ -环糊精、羧甲基-β -环糊精、 二甲基-β -环糊精和叔丁基醚-β -环糊精中的一种或多。
[0015] 所述的pH调节剂选自枸橼酸、枸橼酸钠、氢氧化钠、氨水溶液、磷酸三钙、磷酸氢 二钠或磷酸钾、二乙醇胺、苹果酸、盐酸、磷酸二氢钠、单乙醇胺、谷氨酸一钠、磷酸、乙酸钠、 硼酸钠、乳酸钠、三乙醇胺中一种或多种。将pH调节剂应用于本发明所述冻干组合物的制 作过程中，克服了利马前列素的稳定性差的缺点，使得制剂工艺过程中对环境的要求显著 降低，同时稳定性明显提高，有利于商业化生产。
[0016] 其中，冻干组合物的制剂形式为片剂、胶囊和颗粒剂。
[0017] 冻干组合物的制备方法包括以下主要制备步骤： (1)将冻干支撑剂溶解于纯化水中，用pH调节剂将溶液调至规定pH值。
[0018] ( 2)加入湿热不稳定药用组分，搅拌溶解，冷冻干燥后制得本发明冻干组合物。
[0019] 其中，冻干溶液的pH值范围为3. 0-4. 9。
[0020] 其中，所述的冷冻干燥技术是把含有大量水分的物质预先冻结成固体，然后在真 空条件下适当加热使水蒸气直接从固体中升华出来，以获得干燥的固体物料的方法；其中， 所述冷冻干燥的过程包括预冻和升华两部分：预冻包含一个或多个温度为-10°C?-40°c 的冻结过程；升华包含一个或多个真空度0. 005?lOmbar、温度为-10°c?30°C的干燥过 程。
[0021] 另一方面，以前列腺素类药用组分利马前列素或其环糊精包合物为例进一步说明 本发明案中冻干组合物的冻干组合物制备方法，包括以下主要制备步骤： 将冻干支撑剂溶解于纯化水中，用pH调节剂将溶液调至为4. 0-4. 9。
[0022] 加入利马前列素或利马前列素环糊精包合物，搅拌溶解，冷冻干燥后制得本发明 冻干组合物。
[0023] 其中冷冻干燥的过程包括预冻和升华两部分：预冻包含一个或多个温度 为-20 °C?-40 °C的冻结过程；升华包含一个或多个真空度0.005?lOmbar、温度 为-10°C?30°C的干燥过程。
[0024] 根据本发明所制作的冻干组合物，以其为中间品可以制成含有利马前列素的口服 制剂，该口服制剂包括但不限于片剂、胶囊和颗粒剂。
[0025] 根据本发明所制备的冻干组合物，其对水和热的稳定性相比现有的制备工艺的冻 干组合物显著提高。

【专利附图】

【附图说明】
[0026] 图1为实施例1-6与比较例1、2处方和工艺制备的冻干组合物在60°C /RH92%下 放置的稳定性检测（降解产物为利马前列素 A的含量）结果。

【具体实施方式】
[0027] 下面，进一步通过实施例详细说明本发明。下述实施例只是例示本发明，本发明并 不局限于下述实施例。
[0028] 实施例及比较例 下表1显示本发明的组合物实施例及比较例制备冻干组合物所含成分的用量。
[0029] 表1实施例和比较例的成分用量

【权利要求】
1. 一种冻干组合物，其特征为含有湿热不稳定的药用组分、冻干支撑剂以及制备冻干 组合物过程中所用的pH调节剂。
2. 根据权利要求1所述的冻干组合物，其特征在于其中还可以含有其他药用的添加 剂。
3. 根据权利要求1或2所述的冻干组合物，其特征在于其中湿热不稳定的药用组分的 量在组合物中的重量百分比为0.2% (重量）~1.0% (重量)。
4. 根据权利要求1或2所述的冻干组合物，其特征在于其中冻干支撑剂在组合物中的 重量百分比为65.0% (重量）?99. 8% (重量)。
5. 根据权利要求4中任一项所述的冻干组合物，其特征在于，所述冻干支撑剂选自甘 露醇、山梨醇、海藻糖、右旋糖酐、乳糖和蔗糖中一种或多种组合而成。
6. 根据权利要求1中所述的冻干组合物，其特征在于，湿热不稳定药用组分为前列腺 素衍生物，包括前列地尔、利马前列素、利马前列素环糊精包合物、曲伏前列素、贝前列素、 米索前列醇、伊洛前列素中的任意一种。
7. 根据权利要求6中所述的冻干组合物，其特征在于，所述利马前列素的环糊精包合 物中的环糊精选自α-环糊精、β-环糊精、Y-环糊精、羟丙基-α-环糊精、羟丙基-β-环 糊精、羟丙基-Υ -环糊精、羧甲基-β -环糊精、二甲基-β -环糊精和叔丁基醚-β -环糊 精中的一种或多。
8. 根据权利要求1中所述的冻干组合物，其特征在于，所述的pH调节剂选自枸橼酸、枸 橼酸钠、氢氧化钠、氨水溶液、磷酸三钙、磷酸氢二钠或磷酸钾、二乙醇胺、苹果酸、盐酸、磷 酸二氢钠、单乙醇胺、谷氨酸一钠、磷酸、乙酸钠、硼酸钠、乳酸钠、三乙醇胺中一种或多种。
9. 根据依照权利要求1中所述的冻干组混合物，其特征在于，冻干组合物的制剂形式 为片剂、胶囊和颗粒剂。
10. 根据依照权利要求1中所述的冻干组合物，其特征在于，冻干组合物的制备方法包 括以下主要制备步骤： (1) 将冻干支撑剂溶解于纯化水中，用pH调节剂将溶液调至规定pH值； (2) 加入湿热不稳定药用组分，搅拌溶解，冷冻干燥后制得本发明冻干组合物。
11. 根据权利要求10中所述的冻干组合物制备方法，其特征在于，所述的冻干溶液，其 pH值范围为3. 0-4. 9。
12. 依照权利要求10中所述的冻干组合物制备方法，其特征在于，所述的冷冻干燥技 术是把含有大量水分的物质预先冻结成固体，然后在真空条件下适当加热使水蒸气直接从 固体中升华出来，以获得干燥的固体物料的方法；其中，冻干组合物所述冷冻干燥的过程包 括预冻和升华两部分：预冻包含一个或多个温度为-l〇°C?-40°C的冻结过程；升华包含一 个或多个真空度〇. 〇〇5?lOmbar、温度为-10°C?30°C的干燥过程。
【文档编号】A61K47/12GK104056273SQ201410130916
【公开日】2014年9月24日 申请日期:2014年4月3日 优先权日:2014年4月3日
【发明者】吴昀, 卢迪, 丁亚捷, 周丽莹, 张伟强, 刘玉静 申请人:北京泰德制药股份有限公司