诱发自噬的2-氨基烟腈类化合物及其用途
【专利摘要】本发明公开了一类2-氨基烟腈类化合物及其组合物在制备自噬诱导剂以及在用于治疗能够受益于自噬诱导的疾病中的新用途。本发明属于生物医药领域。本发明所述的2-氨基烟腈类化合物的结构通式为式(I)。本发明通过研究发现此类2-氨基烟腈类化合物诱导细胞自噬的作用机制与以往的自噬诱导剂不同，它是通过同时上调自噬标志物LC3-II与自噬相关多功能蛋白p62/SQSTM1的表达的机制而诱导多种细胞，尤其是肿瘤细胞自噬的。因此，本发明的提出将使2-氨基烟腈类化合物在制备新型的自噬诱导剂用于自噬作用机制的研究以及在制备诱导自噬治疗能够受益于自噬诱导的疾病中具有广泛的应用前景。
【专利说明】诱发自噬的2-氨基烟腈类化合物及其用途
[0001]发明人:张评浒，郑祖国，杨晓慧，张陆勇
一、【技术领域】
[0002]本发明涉及一种2-氨基烟腈类化合物及其组合物在制备新型自噬诱导剂或在制备诱导自噬以治疗能够受益于自噬诱导的疾病中的新用途。本发明属于生物医药领域。
二、【背景技术】
[0003]自噬是真核细胞中普遍存在的以自噬体聚集为特征的一种生命现象，也称为II型细胞死亡(Type II cell death)。自曬的作用主要是促进细胞成分的更新或隔绝受损的细胞器与错误折叠蛋白将其转运至溶酶体降解。现在已经证实，自噬不仅是一种细胞成分再利用的简单处理机制，而且还参与许多生理过程，包括发育、细胞分化、细胞死亡和疾病的发病机理，在维持细胞稳态、免疫、癌症和神经退行性病变中都起着重要作用。目前发现的自卩遼诱导剂主要有Rapamycin (雷帕霉素)、N-Acetyl-D-sphingosine、BredeldinA、Lithium Chloride等。目前阐明确切机制的自卩遼诱导剂较少,特别是能上调表达p62/SQSTMl的自噬诱导剂更少，需要发现新型自噬诱导剂，为自噬研究提供新的研究工具。此外，当应激条件导致自噬的增加幅度超过肿瘤细胞生存能力不兼容的阈值水平时，尤其是在濒临死亡的细胞中，自噬也可促进肿瘤细胞死亡。因此，条件性诱导肿瘤细胞自噬性死亡是当前肿瘤治疗领域的研究热点。新型自噬诱导剂的发现不仅可为阐明肿瘤细胞自噬的作用机制提供新的研究工具，而且可为抗肿瘤治疗提供新的手段。 [0004]氰基吡啶作为吡啶的一个分支，是一种重要的有机化工原料，由于它们具有良好的生物活性和反应活性，一直都是研究的热点。利用其氰基的化学活泼性，该类化合物被广泛用于医药、农用化学品、食品/饲料添加剂、日用化学品、染料和其它中间体等合成，如合成烟酸，烟酰胺，异烟酸，异烟酰肼，吡蚜酮、烟酸铬、2-氯烟酸、毒莠啶等重要的化工产品。许多天然产物或合成的化合物中也都含有该类结构。文献报道，该类化合物具有很强的生物活性，如抗菌、降血压、治疗心血管疾病、消炎等药物性能，其最近还被证明具有ΙΚΚ-β的抑制活性，以及作为GPR54拮抗剂的功能。近年来，其应用领域不断扩大，引起了广泛关注。最近发现该类化合物中的衍生物2-氨基烟腈类化合物具有很强的抗高血压、抗炎、镇痛、解热、抗肿瘤以及IKK-β抑制活性。然而，此类化合物诱导细胞自噬作用方面的研究未见有相关报道。
[0005]与以往的报道不同，本发明发现一类2-氨基烟腈类化合物具有剂量和时间依赖性地诱导胃癌、肺癌、肝癌等多种肿瘤细胞发生自噬的作用。
三、
【发明内容】
[0006]本发明的目的之一是提供一种涉及通式(I)的2-氨基烟腈类化合物单体及其组合物制备用于诱导自噬以治疗能够受益于自噬诱导的疾病上的新用途，包括但不仅限于制备诱导肿瘤细胞自噬性死亡药物，制备增敏生物毒化疗药物抗肿瘤作用的药物，制备诱导自噬缺陷细胞死亡的药物等能够受益于自噬诱导的疾病上的应用。
【权利要求】
1.一种2-氨基烟腈类化合物在制备自噬诱导剂以及在制备诱导自噬以治疗能够受益于自噬诱导的疾病药物中的应用，其特征在于该化合物的结构通式为
2.根据权利要求1所述的一种2-氨基烟腈类化合物在制备自噬诱导剂以及在制备诱导自噬以治疗能够受益于自噬诱导的疾病药物中的应用，其特征在于所述化合物的结构式如下:
3.根据权利要求1或2所述的一种2-氨基烟腈类化合物在制备自噬诱导剂以及在制备诱导自噬以治疗能够受益于自噬诱导的疾病药物中的应用，其特征在于，所述的诱导自噬是通过上调表达多功能蛋白P62/SQSTM1与自噬标志物LC3II/LC3I的比值实现的。
4.根据权利要求1或2所述的一种2-氨基烟腈类化合物在制备自噬诱导剂以及在制备诱导自噬以治疗能够受益于自噬诱导的疾病药物中的应用，其特征在于所述的治疗能够受益于自噬诱导的疾病，包含诱导肿瘤细胞自噬性死亡、增敏生物毒化疗药物抗肿瘤作用或诱导自噬缺陷细胞死亡。
5.根据权利要求4所述的一种2-氨基烟腈类化合物在制备自噬诱导剂以及在制备诱导自噬以治疗能够受益于自噬诱导的疾病药物中的应用，其特征在于所述的诱导肿瘤细胞自噬性死亡或增敏生物毒化疗药物抗肿瘤作用中所述的肿瘤为白血病、肺癌、结肠癌、肾癌、前列腺癌、卵巢癌、脑癌、乳腺癌、胰腺癌、子宫颈癌、胃癌、肝癌、肉瘤或黑色素瘤。
6.根据权利要求1或2所述的一种2-氨基烟腈类化合物的组合物在制备自噬诱导剂以及在制备诱导自噬以治疗能够受益于自噬诱导的疾病药物中的应用，其特征在于所述的组合物是指所述的结构通式I的化合物联合一种或多种治疗能够受益于自噬诱导的疾病及增强结构通式I的化合物的自噬诱导活性的其他化合物的组合物。
7.根据权利要求6所述的一种2-氨基烟腈类化合物的组合物在制备自噬诱导剂以及在制备诱导自噬以治疗能够受益于自噬诱导的疾病药物中的应用，其中所述的组合物还包含以下一种或多种药学上可接受的载体、溶剂、赋形剂、佐剂、前药和治疗能够受益于自噬诱导的疾病或增强所述化合物的自噬诱导活性的其他治疗剂；其中所述的前药是一种结构通式I所表示的衍生物，借助于在体内代谢的方式将其于活体内转化成通式I所表示的化合物。
8.—种2-氰基吡啶类化合物及其药学上可接受的盐或以其为基础进行改造后的类似物在制备诱导多功能蛋白P62/SQSTM1蛋白上调中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于该化合物的结构通式(I)为
【文档编号】A61P35/00GK103977002SQ201410244411
【公开日】2014年8月13日 申请日期:2014年5月30日 优先权日:2014年5月30日
【发明者】张评浒, 杨晓慧, 郑祖国, 张陆勇 申请人:中国药科大学, 中国林业科学研究院林产化学工业研究所