一种肽基取代双链苯并呋喃喹啉衍生物及其制备方法和应用的制作方法
【专利摘要】本发明提供一种肽基取代双链苯并呋喃喹啉衍生物，结构式如式I所示，式I，所述的R1为二肽、三肽、四肽、五肽。实验证明，本发明所涉及的肽基取代双链苯并呋喃喹啉衍生物对端粒DNA及c-myc等原癌基因DNA的表达有很强的抑制作用，对多种癌细胞株具有显著的抑制作用，且对正常细胞毒性小，是一种毒性小、抗癌效果好的肽链取代苯并呋喃喹啉类化合物，在制备抗癌药物上有着广阔的应用空间。
【专利说明】一种肽基取代双链苯并呋喃喹啉衍生物及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001]本发明涉及药物化学领域，更具体地，涉及一种肽基取代双链苯并呋喃喹啉衍生物及其制备方法和应用。
【背景技术】
[0002]癌症是威胁人类健康和生命安全的主要疾病之一。据统计，全世界每年新增癌症患者达400万人左右。抗癌药物的研究与开发一直是化学家和药物学家关注的热点。寻找高效、高选择性、毒副作用小的抗癌药物是药物研究开发的重要方向之一。以DNA为靶点设计合成抗癌药物，特别是针对具有重要生理意义的端粒DNA及c-myc等原癌基因DNA的特殊高级结构设计合成小分子抑制剂，是发展新型抗癌药物的重要方法。与端粒DNA相互作用的小分子化合物具有一些共同的结构特征:有三个或者更多的平面芳环结构；一条或则几条生理条件下带正电荷的侧链。它的抗癌作用机制主要是通过与端粒DNA的相互作用，抑制癌细胞的端粒酶活性，从而抑制癌细胞的复制。
[0003]G-四链体，是一种四链DNA螺旋结构，是通过四个相互连接为一个四角形而构成的，由于富含串联重复的鸟嘌呤碱基(G)，所以该结构也被称为“G4-DNA”。以往的研究只认为该结构只能人工合成，但2013年的最新研究发现，“G-四链体”的“四螺旋”DNA也存在于人类基因组中。这种四链DNA螺旋结构被发现于人类癌细胞，由于癌细胞的分裂非常迅速，并且在端粒上通常存在缺陷，因 此四链螺旋结构是癌细胞的一种独有的特征。如果确实如此的话，任何针对该结构的癌症治疗方法都将不会伤害到正常的健康细胞。端粒DNA G-四链体结构的形成能够有效地抑制端粒酶的活性，因而靶向端粒DNA G-四链体并使其稳定的配体成为抗癌药物研究的新方向。
[0004]吲哚喹啉类化合物是自然界中比较稀少的一种生物碱，具有四个平面芳环的结构,quindoline和cryptolepine是该类化合物的典型代表,这两种化合物分别于1977年和1929年从西非植物Cryptolepis sanguinolenta中首次分离出来。本研究小组先后报道了一系列11位氨基侧链取代的吲哚喹啉类衍生物(J.Med.Chem.2005, 48，7315-7321 ;J.Med.Chem.2008, 51，6381-6392)通过与端粒G-四链体DNA相互作用抑制端粒酶活性，对多种癌细胞株具有显著的抑制作用。尽管吲哚喹啉类化合物的抗癌效果已经得到证实，但是由于目前已有的多种吲哚喹啉类化合物对G-四链体DNA的选择能力仍有待提高，同时由于自然界中吲哚喹啉类化合物的资源有限，目前，吲哚喹啉类化合物在抗癌方面的应用仍存在较大的限制。苯并呋喃喹啉是吲哚喹啉的一种电子等排体，因此与吲哚喹啉类化合物具有相似的功能。
[0005]日本Kenji Usui课题组最近报道了通过构建组合肽库的方法来筛选特异性结合G-四链体DNA的短肽序列，进而筛选抗肿瘤药物。KWK (赖-色-赖氨酸)是已报道的能够很好结合DNA的三肽，研究以其为核心，在N末端用P(脯氨酸)或G(甘氨酸)连接变化多样的三肽序列，得到了带电性和疏水性各不相同的32个七肽组成的小肽库。进一步的生物手段筛选发现KFEGKWK这个七肽序列能够选择地结合并稳定正平行型C-myC G-四链体DNA,而对其它构象的G-四链体结构作用较弱。因此以苯并呋喃喹啉类化合物和肽类序列的特点为基础进行改造，是发现具有更好抗癌活性先导化合物的一条可行途径。
【发明内容】
[0006]本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一种毒性小、抗癌效果好的肽链取代苯并呋喃喹啉类化合物。
[0007]本发明根据一些与端粒DNA相互作用的小分子化合物(白叶藤碱衍生物)的结构特征，在7-位脂肪氨基取代的苯并呋喃喹啉为母体骨架的11位引入肽(氨基酸)链，得到与端粒DNA相互作用的肽基取代双链苯并呋喃喹啉衍生物。
[0008]本发明的上述技术目的是通过以下技术方案实现上述目的:
[0009]一种肽基取代双链苯并呋喃喹啉衍生物，结构式如式I所示，
[0010]
【权利要求】
1.一种肽基取代双链苯并呋喃喹啉衍生物，其特征在于，结构式如式I所示，
2.根据权利要求1所述的肽基取代双链苯并呋喃喹啉衍生物，其特征在于，所述的R1的氨基酸序列为 GG、GR、GH、GK、KR、HR、GRH、GRK、GRR、GRF、GRY、GRff, GRE、GRD、GRQ、GRS、GRA、GRRG 或 GRHG。
3.根据权利要求1所述的肽基取代双链苯并呋喃喹啉衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤: S1.将
4.根据权利要求3所述的肽基取代双链苯并呋喃喹啉衍生物的制备方法，其特征在于，S7所述的反应所使用的溶剂为苯酚。
5.根据权利要求3所述的肽基取代双链苯并呋喃喹啉衍生物的制备方法，其特征在于，S8所述的缩合反应是通过将Fmoc基团保护的氨基酸连接到Rink Amide AM树脂上获得。
6.根据权利要求3所述的肽基取代双链苯并呋喃喹啉衍生物的制备方法，其特征在于，S8所述的缩合反应是通过多肽固相合成法进行缩合反应后，用三氟乙酸脱去树脂，最终获得所述的肽基取代双链苯并呋喃喹啉衍生物。
7.根据权利要求1所述的肽基取代双链苯并呋喃喹啉衍生物在制备抗癌药物中的应用。
8.根据权利要求7所述的肽基取代双链苯并呋喃喹啉衍生物在制备抗癌药物中的应用，其特征在于，所述的抗癌药物的剂型为片剂、丸剂、胶囊、注射剂、悬浮剂或乳剂。
9.根据权利要求7所述的肽基取代双链苯并呋喃喹啉衍生物在制备抗癌药物中的应用，其特征在 于，所述的抗癌药物为抗肺癌药物。
【文档编号】A61P35/00GK104017047SQ201410259439
【公开日】2014年9月3日 申请日期:2014年6月11日 优先权日:2014年6月11日
【发明者】黄志纾, 古练权, 杜刚, 谭嘉恒, 黄世亮, 欧田苗 申请人:中山大学