一种靛玉红自微乳化制剂及其制备方法
【专利摘要】本发明提供了一种靛玉红自微乳化制剂，它是由活性成分靛玉红与油相、乳化剂、助乳化剂制备而成。本发明还提供了该靛玉红自微乳化制剂的制备方法，以及含有该靛玉红自微乳化制剂的自微乳缓释微囊。本发明靛玉红自微乳化制剂相比靛玉红原料药在水中的溶解度至少提高了97.39倍，且体外制剂质量评价结果良好，达到了对靛玉红增溶的目的。本发明旨在利用自乳化为载药系统，达到对靛玉红增溶促渗的目的，采用微囊化技术对靛玉红自乳化制剂进行缓释研究，以达到减少服用次数，延长药物作用时间，增强病人的顺应性的目的。
【专利说明】一种靛玉红自微乳化制剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种靛玉红自微乳化制剂及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 靛玉红为中药青黛中提取的双吲哚类化合物，是治疗急、慢性粒细胞白血病的有 效成分，其水溶性和脂溶性均不理想，口服给药生物利用度低，显效较慢，而影响其临床效 果。（籍秀娟，张福荣.靛玉红类化合物的抗肿瘤作用及构效关系的研究[J].药学学 报，1985, 20(2):137-139.)由于靛玉红的胃肠道吸收属于被动扩散机制，通过改善其溶 解性能，可以提高其黏膜透过性。吴正红，等，靛玉红自乳化释药系统的跨膜转运及其在 犬体内的药动学过程，中国新药杂志2007年第16卷第17期，采道采用自乳化释药系统 本研究利用翻转肠囊法、分离肠黏膜法和Caco-2细胞模型考察靛玉红及其自乳化释药系 统（SEDDS)的跨膜转运作用及其在犬体内的药动学过程。其中，靛玉红SEDDS的制备方法 为：取适量的Peceol, Labrasol和Transcutol P置于烧杯中，混合均勻，加入过量靛玉红， 60°C搅拌3min，充分混合后，置于37°C水浴中搅拌GZOrmirrOSh，取出后4000r mirT1离心 10min，取上清液，即制得靛玉红SEDDS。自乳化粒径较大，载药量小。
[0003] 自微乳给药系统（self-microemulsifying drug delivery system，SMEDDS)是由 油、表面活性剂和助表面活性剂或少量水组成的均一透明溶液，可作为疏水性、难吸收或易 水解药物的载体。
[0004] 通过将药物包裹在油滴中，口服后遇体液在胃肠蠕动下自发分散形成0/W型微 乳。该系统可通过提高药物的溶解度，降低表面张力，形成易通过胃、肠壁的水化层，增加对 肠道上皮细胞的穿透性等优势显著提高药物生物利用度。
【发明内容】
[0005] 本发明提供了一种靛玉红自微乳化制剂。本发明还提供了该制剂的制备方法，以 及一种靛玉红自微乳缓释微囊。
[0006] 本发明提供了一种靛玉红自微乳化制剂，它是由活性成分靛玉红与油相、乳化剂、 助乳化剂制备而成。
[0007] 其中，所述的油相为1944CS、蓖麻油、MCT、薄荷油、CC497、油酸、油酸乙酯、油酸正 丁酯、玉米油、棕榈酸异丙酯、肉豆蘧酸异丙酯；所述的乳化剂是Labrasol、T-80、EL、T-20、 T-85、乳化剂-0P ;所述的助乳化剂是PEG-400、Trans P、PEG-200、无水乙醇、丙二醇。
[0008] 进一步优选地，所述的油相为1944CS;所述的乳化剂是EL;所述的助乳化剂 是 Trans P，其重量配比为：1944CS :EL :Trans P = 25 :80 :19. 47(m:m:m);载药量为 (553. 39±1· 31) μ g/g，乳化时间为（3. 25±0· 12)min，粒径为（41. 19±0· 49)nm。
[0009] 本发明还提供了一种制备所述的靛玉红自微乳化制剂的方法，它包括如下步骤：
[0010] a、称取活性成分靛玉红与油相、乳化剂、助乳化剂；
[0011] b、将油相、乳化剂、助乳化剂混合，加入靛玉红，置（37±1)°C振荡仪中振荡达溶解 平衡，制得靛玉红自微乳化制剂。
[0012] 本发明还提供了一种靛玉红自微乳缓释微囊，它由所述的靛玉红自微乳化制剂作 为微囊的囊心物，与吸附材料、海藻酸钠与氯化钙形成凝胶的性质制备成海藻酸钙微囊。
[0013] 其中，所述的海藻酸钠与靛玉红自微乳的体积比为0. 5-3. 0，氯化钙浓度为 1. 1-4. 0% ;海藻酸钠的浓度为1. 0-3. 0% ;所述的吸附材料为乳糖、葡萄糖、甘露醇、壳聚 糖；靛玉红自微乳体积与吸附材料的质量比1-2。
[0014] 进一步优选地，所述的海藻酸钠的浓度为1. 5% ;所述的海藻酸钠与靛玉红自微乳 的体积比为1. 0 ;氯化钙浓度为2. 0% ;所述的吸附材料为壳聚糖，靛玉红自微乳体积与壳 聚糖质量比为2。
[0015] 本发明还提供了一种制备所述的缓释微囊的方法，它包括如下步骤：
[0016] 以靛玉红自微乳体积、1.5%海藻酸钠体积、壳聚糖质量三者比例为1 : 1 : 0.5 混合均匀，交联，固化，过滤，得微球，再干燥，即得微囊。
[0017] 其中，所述的交联方法是采用5号针头，滴距为8cm，以约30滴/min的速度滴加至 慢速搅拌的2%氯化|丐溶液交联；固化时间lOmin。
[0018] 本发明自微乳，比文献报道的自乳化的粒径小，更有利于药物的吸收；且自微乳 载药量是文献报道处方的1. 65倍；进一步对自微乳进行微囊化研究，将其固化，固化后更 有利于生产中的贮藏、运输，服用剂量更准确，同时，微囊具有缓释的作用，可以减少服用次 数。
[0019] 本发明靛玉红自微乳化制剂相比靛玉红原料药在水中的溶解度至少提高了 97. 39 倍，且体外制剂质量评价结果良好，达到了对靛玉红增溶的目的。本发明旨在利用自乳化为 载药系统，达到对靛玉红增溶促渗的目的，采用微囊化技术对靛玉红自乳化制剂进行缓释 研究，以达到减少服用次数，延长药物作用时间，增强病人的顺应性的目的。
【专利附图】
【附图说明】
[0020] 图 11944CS-EL - TRANS P 三元相图
[0021] 图2油相A、表面活性剂B对0D值的效应面三维图及等高线图
[0022] 图3油相A、助表面活性剂C对0D值的效应面三维图及等高线图
[0023] 图4表面活性剂B、助表面活性剂C对0D值的效应面三维图及等高线图
[0024] 图5SMEDDS及SMEDDS水溶液外观图（其中，A:原料药水溶液B: SMEDDS水溶液C: 空白SMEDDS D:靛玉红SMEDDS)
[0025] 图6空白自微乳粒径分布图
[0026] 图7靛玉红自微乳粒径分布图
[0027] 图8空白自微乳ZATE电位图
[0028] 图9靛玉红自微乳Zate电位图
[0029] 图10SMEDDS与原料药的溶出度曲线（孓±s，N = 6)
[0030] 图11释放曲线（η = 3)
[0031] 图12空白血样（a)、靛玉红对照品溶液（b)、全血样品（c)的HPLC色谱图
[0032] 图13未干燥前微囊
[0033] 图14干燥后微囊
【具体实施方式】
[0034] 实施例1本发明靛玉红SMEDDS空白处方的优化、制备
[0035] 本研究通过溶解度试验筛选自乳化辅料，在此基础上绘制三元相图以初步确定处 方组成的比例范围，进而采用星点设计-效应面法优化SMEDDS处方，并以外观性状、粒径、 Zate电位、载药量、稳定性和溶出度等为评价指标对靛玉红SMEDDS进行初步质量评价。
[0036] 1、自乳化辅料的筛选
[0037] 取不同的油相、表面活性剂、助表面活性剂约2mL，分别置于5mL离心管中，加入过 量的靛玉红原料药，涡旋分散，置于37°C，200r/min恒温振荡箱震荡24h达溶解平衡，取出， 10000r/min离心lOmin，取上清液适量，加乙酸乙酯稀释，精密吸取10 μ L，注入液相色谱 仪，记录峰面积并计算靛玉红原料药在各种辅料中的溶解度，结果见表1。
[0038] 表1靛玉红在不同油、乳化剂、助乳化剂中的溶解度（η = 3, )
[0039]
【权利要求】
1. 一种靛玉红自微乳化制剂，其特征在于：它是由活性成分靛玉红与油相、乳化剂、助 乳化剂制备而成。
2. 根据权利要求1所述的靛玉红自微乳化制剂，其特征在于：所述的油相为1944CS、 蓖麻油、MCT、薄荷油、CC497、油酸、油酸乙酯、油酸正丁酯、玉米油、棕榈酸异丙酯、肉豆蘧酸 异丙酯；所述的乳化剂是Labrasol、T-80、EL、T-20、T-85、乳化剂-0P ;所述的助乳化剂是 PEG-400、Trans P、PEG-200、无水乙醇、丙二醇。
3. 根据权利要求2所述的靛玉红自微乳化制剂，其特征在于：所述的油相为1944CS ; 所述的乳化剂是EL ;所述的助乳化剂是Trans P，其重量配比为：1944CS :EL :Trans P = 25 : 80 :19. 47(m:m:m);载药量为（553. 39±1· 31) μ g/g，乳化时间为（3· 25±0· 12)min，粒径为 (41. 19±0· 49)nm。
4. 一种制备权利要求1-3任意一项所述的靛玉红自微乳化制剂的方法，它包括如下步 骤： a、 称取活性成分靛玉红与油相、乳化剂、助乳化剂； b、 将油相、乳化剂、助乳化剂混合，加入靛玉红，置（37±1)°C振荡仪中振荡达溶解平 衡，制得靛玉红自微乳化制剂。
5. -种靛玉红自微乳缓释微囊，它由权利要求1-3任意一项所述的靛玉红自微乳化制 剂作为微囊的囊心物，与吸附材料、海藻酸钠与氯化钙形成凝胶的性质制备成海藻酸钙微 囊。
6. 根据权利要求5所述的靛玉红自微乳缓释微囊，其特征在于：所述的海藻酸钠与靛 玉红自微乳的体积比为〇. 5-3. 0,氯化钙浓度为1. 1-4. 0% ;海藻酸钠的浓度为1. 0-3. 0% ; 所述的吸附材料为乳糖、葡萄糖、甘露醇、壳聚糖；靛玉红自微乳体积与吸附材料的质量比 1-2。
7. 根据权利要求6所述的靛玉红自微乳缓释微囊，其特征在于：所述的海藻酸钠的浓 度为1. 5%;所述的海藻酸钠与靛玉红自微乳的体积比为1. 0 ;氯化钙浓度为2. 0%;所述的 吸附材料为壳聚糖，靛玉红自微乳体积与壳聚糖质量比为2。
8. -种制备权利要求7所述的缓释微囊的方法，它包括如下步骤： 以靛玉红自微乳体积、1.5%海藻酸钠体积、壳聚糖质量三者比例为1 : 1 : 0.5混合 均匀，交联，固化，过滤，得微球，再干燥，即得微囊。
9. 根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于：所述的交联方法为：采用5号针 头，滴距为8cm，以约30滴/min的速度滴加至慢速搅拌的2%氯化钙溶液交联；固化时间 10min〇
【文档编号】A61K9/52GK104055733SQ201410260599
【公开日】2014年9月24日 申请日期:2014年6月12日 优先权日:2014年6月12日
【发明者】杨荣平, 王云红, 蒋瑶, 秦伟瀚, 刘楠, 郭响香, 周文杰 申请人:重庆市中药研究院