一种由异羟肟酸类化合物和维生素a酸类化合物组成的药物组合物及其应用的制作方法
【专利摘要】本发明涉及药物化学领域，更具体涉及一种由异羟肟酸类化合物与维生素A酸类化合物所组成的组合药物及其应用。本发明所提供的组合药物具有抑制癌细胞增殖的能力，从而达到治疗癌症的目的。本发明所提供的组合药物有明显的辅助增效作用，其抑制癌细胞增殖的能力比异羟肟酸类化合物单独用药更强，尤其对人癌细胞具有优异的抗增殖活性。
【专利说明】一种由异羟肟酸类化合物和维生素 A酸类化合物组成的药 物组合物及其应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种由异羟肟酸类化合物和维生素 A酸类化合物组成的组合药物，本 发明涉及制备抑制癌细胞增殖和/或治疗癌症的组合药物。
【背景技术】
[0002] 癌症，亦称恶性肿瘤。由于人类或哺乳动物体内的一部分细胞在不同程度下，没有 遵从正常细胞增殖和分化的控制机制而引起细胞生长失控便产生了癌症。癌细胞不但能够 在体内器官和组织中迅速生长与繁殖，还能通过体内循环系统或淋巴系统转移到体内其它 部位。癌细胞在没有控制干预的条件下，能够无限增殖，它会使患者体内营养大量消耗，并 释放大量毒素，进而使患者器官功能严重衰竭。目前有多种已上市的抗癌药物，如免疫调节 齐IJ，抗肿瘤抗生素，抗代谢药物，烷化剂药物，然而这些药物由于毒性较大，患者难以耐受。 近年来，研究者通过对异羟肟酸类化合物的研究，发现组蛋白乙酰转移酶和组蛋白去乙酰 化酶平衡的紊乱会导致基因表达失控，以致癌细胞的形成。采用组蛋白去乙酰化酶抑制剂 从发生机制上抑制癌细胞的形成是有关癌症治疗的一个新型有效的策略。
[0003] 采用组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDAC)，来抑制癌细胞增殖和/或治疗癌症是一个 重要的治疗癌症的策略，具有光明的前景。世界各地有不少科研机构从事此方面的研究，有 许多有关此领域的文献发表。Breslow等人开发了一种异羟肟酸：辛二酰胺异羟肟酸（也 称作SAHA)是目前该领域中的一个颇具代表性的组蛋白去乙酰化酶抑制剂，该抑制剂已获 美国食品药品监督管理局（FDA)批准，用于晚期人皮肤T淋巴细胞瘤的治疗。虽然SAHA能 够抑制癌细胞的增殖，但任何抑制癌细胞增殖的药物都具有不同程度的毒性，对体内的正 常细胞都具有不良的副作用，给患者带来痛苦。因此如何降低用药量从而大幅降低治疗费 用，同时又能提高药物对癌细胞的抑制能力，增强患者顺应性，提高患者生活品质，是目前 癌症治疗方面极其重要和迫切的课题。
[0004] Njar 等人（J. Med. Chem·，2005, 48, 5047 - 5051)提供一个由辛二酰胺异羟肟酸 (SAHA)和维生素 A酸组成的组合药，此组合药用来抑制前列腺癌细胞的增殖。本发明提供 一种非辛二酰胺异羟肟酸（SAHA)的异羟肟酸类化合物和维生素 A酸的组合药。此类组合 药不但比异羟肟酸单独用药时对癌细胞增殖的抑制作用强，而且比SAHA和维生素 A酸的组 合药对癌细胞增殖的抑制作用还要强。本发明涉及的组合药具有协同增效作用，从而增强 了组合药对癌细胞的抑制能力，使患者在达到治疗目的的同时，减少了用药量，降低了药物 副作用对患者的伤害。
[0005] 本发明所提供的新型组合药从未被提及或公开或公开实施过或公开实现过。本发 明中所引述的文献、著作、专利和专利申请公开书，全部或局部都明确地和独立地在本专利 申情书中引用参考。
【发明内容】
[0006] 本发明提供一种由异羟肟酸类化合物和维生素 A酸类化合物组成的组合药物。为 了克服现有技术上的不足，本发明的组合药物，在减少了用药量的同时也达到了对癌细胞 抑制能力增强的效果，减少了药物毒副作用对患者的伤害，实为癌症患者的福音。此外，减 少用药量可节省成本，实具国民经济价值。
[0007] 本发明之所以能够解决上述技术上的不足是通过以下技术方案得以实现：一种由 异羟肟酸类化合物和维A酸类化合物组合而成的药物，其特征在于：异羟肟酸类化合物为 下列通式（I )或其在药物学上可用的盐：维A酸类化合物为式（II)或其在药物学上可用 的盐：或者维A酸类化合物为式（III)或其在药物学上可用的盐：其中异羟肟酸类化合物 与维A酸类化合物摩尔比为0. 01-50 :1-50 ;
[0008]
【权利要求】
1. 一种由异羟肟酸类化合物和维A酸类化合物组合而成的药物，其特征在于：异羟肟 酸类化合物为下列通式（I )或其在药物学上可用的盐：维A酸类化合物为式（II)或其在 药物学上可用的盐：或者维A酸类化合物为式（III)或其在药物学上可用的盐：其中异羟 肟酸类化合物与维A酸类化合物摩尔比为0. 01-50 :1-50 ;
在通式（I )中，η为4至8, R为烷基； 其中X，Υ或Ζ独立地选自氧，齒素，轻基，Ci_C5的烧基，氣取代烧基，烧氧基，氣取代烧 氧基，烧环基，环烧基，环烧氧基，氣基，烧基胺基，烧基撰基，烧氧基撰基，烧醜胺基，硫代 烷基，硝基，氰基，芳香环基或杂环基；其中所述的烷基包括取代的烷基或未被取代的烷基。
2. 根据权利要求1由异羟肟酸类化合物和维A酸类化合物组合而成的药物，其中维A 酸类化合物为式（II)或式（III)的维A酸与无机酸、有机酸、无机碱、有机碱四者之一形成 在药物学上可用的盐：或者维A酸类化合物为式（II)或式（III)与水或溶剂形成水合物或 溶剂合物； 异羟肟酸类化合物为式（I )的物质与无机酸、有机酸、无机碱、有机碱四者之一形成 在药物学上可用的盐：或者为式（I )的物质与水或溶剂形成水合物或溶剂合物； 无机或有机酸选自：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸、高氯酸、醋酸、柠檬 酸、草酸、乳酸、苹果酸、水杨酸、酒石酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、取代的苯磺酸、异烟酸、油 酸、鞣酸、泛酸、抗坏血酸、丁二酸、马来酸、龙胆酸、富马酸、葡萄糖酸、糖醛酸、葡萄糖二酸、 蔗糖酸、甲酸、苯甲酸、谷氨酸、双羟萘酸或山梨酸；无机或有机碱选自：氢氧化钠、氢氧化 钾、氢氧化锂、氢氧化铁、氢氧化钙、氢氧化钡、氢氧化铝、氢氧化镁、氢氧化锌、氨水、氢氧化 有机季铵盐、碳酸钠、碳酸锂、碳酸钙、碳酸钡、碳酸镁、碳酸化有机季铵盐、碳酸氢钠、碳酸 氢钾、碳酸氢锂、碳酸氢钙、碳酸氢钡、碳酸氢镁、或碳酸氢化有机季铵盐。
3. 根据权利要求1所述的药物，其中的异羟肟酸选自：
4. 根据权利要求1所述的药物，所述的组合药物中的维A酸类化合物选自： 全反式维A酸：
13-顺维A酸：
5. 根据权利要求1或3或4所述的药物，其特征在于，所述的组合药物在制备抑制癌细 胞增殖和/或治疗癌症的药物中的应用。
6. 根据权利要求5所述的应用，其中癌细胞或癌症包括人黑色素瘤细胞A375,人肺癌 细胞A549,人胃癌细胞MGC80-3,人食管癌细胞TE-1，人大细胞肺癌细胞H460,人肝癌细胞 Η印G2,人乳腺癌细胞MCF-7,人胰腺癌细胞PANC-1，结肠癌，直肠癌，宫颈癌或卵巢癌。
7. 根据权利要求6所述的应用，其中癌细胞和/或癌症是人黑色素瘤细胞Α375,人肺 癌细胞Α549,人胃癌细胞MGC80-3,人肝癌细胞Η印G2或人食管癌细胞ΤΕ-1。
8. 根据权利要求1或3或4所述的药物，其特性在于，在制备抑制人胃癌细胞MGC80-3 和/或治疗人胃癌的组合药中，所述的异羟肟酸类化合物和维Α酸类化合物的摩尔比为 0· 1-10 :5-25。
9. 根据权利要求1或3或4所述的药物，其特性在于，在制备抑制人肺癌细胞A549 和/或治疗人肺癌的组合药中，所述的异羟肟酸类化合物和维A酸类化合物的摩尔比为 0· 1-10 :10-50。
10. 根据权利要求1或3或4所述的药物，其特性在于，在制备抑制人恶性黑色素瘤细 胞A375和/或治疗人恶性黑色素瘤的组合药中，所述的异羟肟酸类化合物和维A酸类化合 物的摩尔比为〇. 1-10 :5-25。
【文档编号】A61K31/167GK104116728SQ201410303085
【公开日】2014年10月29日 申请日期:2014年6月28日 优先权日:2014年6月28日
【发明者】袁其朋, 邓炳华, 师婧华, 谢瑞, 武新颖 申请人:北京化工大学