一种聚乙二醇单甲醚修饰的介孔二氧化硅纳米颗粒及其制备方法和用途
【专利摘要】本发明涉及一种聚乙二醇单甲醚修饰的介孔二氧化硅纳米颗粒及其制备方法和用途，属于医药【技术领域】。聚乙二醇单甲醚修饰的介孔二氧化硅纳米颗粒的制法为：（1）聚乙二醇单甲醚丙烯酸酯-二巯基化合物的制备；（2）巯丙基修饰的介孔二氧化硅纳米颗粒的制备；（3）聚乙二醇单甲醚修饰的介孔二氧化硅纳米颗粒的制备。其产品的平粒径为50～500nm，可以作为输送抗肿瘤药物的二氧化硅纳米载体，从而可有效治疗相关的癌症；其制法简单易行，原料廉价易得。
【专利说明】-种聚乙二醇单甲醚修饰的介孔二氧化硅纳米颗粒及其制 备方法和用途
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药【技术领域】，具体涉及一种聚乙二醇单甲醚修饰的介孔二氧化硅纳 米颗粒及其制备方法和用途。
【背景技术】
[0002] 与传统的控制释放系统相比，药物控释给药系统的主要优势在于：可提高药物的 生物利用度；可降低药物的毒性；增强药物的治疗效果；提高药物的稳定性等。
[0003] 介孔二氧化硅具有孔径均一，表面易修饰，生物相容性好等特点，在药物输送体系 领域已引起了广泛地关注。1992年，Kresge等首次合成了 MCM-41型介孔分子筛，它在催化、 吸附、化学成像等方面均有应用，并得到了快速的发展。由于这种具有生物相容性的无机介 孔材料具有一系列显著的特点，如高表面积（>800m 2/g)，大孔容（>lcm3/g)，可调节的孔径 (2-10nm)，可控制的形态和可修饰的表面，可以在介孔孔道内或在介孔表面负载各种药物， 并可对药物进行可控的载药与药物释放，故介孔二氧化硅纳米粒子在药物缓控释系统中得 到越来越多的重视，并具有广阔的应用前景。
[0004] 细胞内主要有谷胱甘肽（GSH/GSSH)、硫氧还原蛋白（TrxSS/TrxSH)和烟酰胺腺嘌 呤二核苷酸磷酸（NADPH/NADP+)三种氧化还原系统，其中谷胱甘肽浓度最高，并且细胞内的 谷胱甘肽浓度比细胞外浓度高1000倍，同时由于肿瘤组织氧气缺乏，与正常的细胞组织相 t匕，乳腺、结肠、肺部、肝脏等癌症细胞的谷胱甘肽浓度更高。双硫键是一种常用的共价键， 可以在体内血液循环的过程中稳定存在，但在一定浓度的还原型谷胱甘肽溶液中或在其他 硫醇还原物的作用下，双硫键构象发生变化，双硫键断裂，基于以上各种特性，将具有氧化 还原性的双硫键嫁接在介孔二氧化硅纳米（MSNs)载药系统上，利用细胞内外氧化还原电 势的差异，可以制备具有氧化还原刺激响应性的MSN药物释放系统，达到治疗癌症的效果。
[0005] 2003 年，Lai, C. Y.等（Am. Chem. Soc.，2003, 125, 4451-4459)报道了一种基于 CdS 量子点纳米粒包裹的MSNs氧化还原药物控制输送系统。在此系统中，巯基乙酸衍生的CdS 纳米粒作为化学可移除的帽子共价结合在MSNs表面，并将万古霉素和ATP药物分子封堵在 MSNs介孔中，在适当浓度的还原剂如二硫苏糖醇作用下，双硫键断开，药物分子从介孔中释 放。实验证明，一旦加入适当浓度的还原剂二硫苏糖醇，药物系统释放在三天内分别释放 54%万古霉素，28% ATP，并且药物释放的速率受还原剂浓度的影响，还原剂浓度升高，药物 释放速率加快。
[0006] Supratim G等（Angew. Chem. 2005, 117, 5166 - 5172)将超顺磁性Fe304纳米粒子作 为帽子结构连接在MSNs表面，超顺磁性Fe 304纳米粒子与介孔通道通过二硫键连接，荧光素 作为一种模型药物被封堵在介孔中，当加入还原剂如二硫苏糖醇时，48小时后87%的荧光 素释放，从而实现药物的控制释放。另外更有趣的是，由于Fe 304-MSNs药物体系具有磁性， 通过外加磁场作用可以把药物分子定向至某一靶点位置。
[0007] 癌症和肿瘤已经成为威胁人类健康的杀手，但是目前还没有一种药物可以治愈癌 症和肿瘤，所用的治疗癌症的药物多含有毒性，其对癌细胞有抑制作用的同时对正常细胞 也有毒害作用。寻找或开发一种可以将抑制癌细胞和肿瘤细胞的药物定向运输到靶细胞的 载体，且实现药物的缓释是目前研究的热点和难点。而聚乙二醇单甲醚修饰的介孔二氧化 硅纳米颗粒尚未报道。
【发明内容】
[0008] 本发明的首要目的在于提供一种输送抗肿瘤药物的聚乙二醇单甲醚修饰的介孔 二氧化硅纳米颗粒，从而可以有效治疗相关的癌症，如乳腺癌、结肠癌、肺癌、肝癌、肾癌等。
[0009] 本发明的另一目的在于提供上述聚乙二醇单甲醚修饰的介孔二氧化硅纳米颗粒 的制备方法。
[0010] 本发明的目的通过下述技术方案实现：
[0011] 一种聚乙二醇单甲醚修饰的介孔二氧化硅纳米颗粒的制备方法，包括如下步骤：
[0012] (1)聚乙二醇单甲醚丙烯酸酯-二巯基化合物的制备
[0013] 在氩气条件下，将聚乙二醇单甲醚溶解于二氯甲烷中，形成澄清溶液；
[0014] 在澄清溶液中，加入三乙胺，搅拌均匀，再加入丙烯酰氯，在氮气条件下充分反应， 过滤，在滤液中加入乙醚，收集沉淀物，真空干燥；
[0015] 将沉淀物溶解于水中，调节其pH值为6. 0,用二氯甲烷对其进行提取，在二氯甲烷 提取液中加入乙醚，收集沉淀，真空干燥，得聚乙二醇单甲醚丙烯酸酯；
[0016] 将二巯基化合物的甲醇溶液中滴加入到聚乙二醇单甲醚丙烯酸酯的甲醇溶液，充 分反应后，加入冰乙醚，收集沉淀，真空干燥，得到聚乙二醇单甲醚丙烯酸酯-二巯基化合 物（MeOPEG n-SH);
[0017] 其合成路线为：
[0018]
【权利要求】
1. 一种聚乙二醇单甲醚修饰的介孔二氧化硅纳米颗粒的制备方法，其特征在于包括如 下步骤： (1) 聚乙二醇单甲醚丙烯酸酯-二巯基化合物的制备 在氩气条件下，将聚乙二醇单甲醚溶解于二氯甲烷中，形成澄清溶液； 在澄清溶液中，加入三乙胺，搅拌均匀，再加入丙烯酰氯，在氮气条件下充分反应，过 滤，在滤液中加入乙醚，收集沉淀物，真空干燥； 将沉淀物溶解于水中，调节其pH值为6. 0,用二氯甲烷对其进行提取，在二氯甲烷提取 液中加入乙醚，收集沉淀，真空干燥，得聚乙二醇单甲醚丙烯酸酯； 将二巯基化合物的甲醇溶液滴加入到聚乙二醇单甲醚丙烯酸酯的甲醇溶液中，充分反 应后，加入冰乙醚，收集沉淀，真空干燥，得到聚乙二醇单甲醚丙烯酸酯-二巯基化合物； (2) 巯丙基修饰的介孔二氧化硅纳米颗粒的制备 (3) 聚乙二醇单甲醚修饰的介孔二氧化硅纳米颗粒的制备 将步骤（2)制备的巯丙基修饰的介孔二氧化硅纳米颗粒与二硫二吡啶加入到PBS溶 液中，室温搅拌12h，分离，洗涤，真空干燥后将其与步骤（1)制备的聚乙二醇单甲醚丙烯酸 酯-二巯基化合物加入到PBS溶液中，搅拌，分离，洗涤，真空干燥，得聚乙二醇单甲醚修饰 的介孔二氧化硅纳米颗粒。
2. 根据权利要求1所述一种聚乙二醇单甲醚修饰的介孔二氧化硅纳米颗粒的制备方 法，其特征在于：所述步骤（1)中聚乙二醇单甲醚的分子量为1000-20000 ;聚乙二醇单甲 醚与丙烯酰氯的摩尔比为1 :(1. 2 - 3);聚乙二醇单甲醚与二巯基化合物的摩尔比为1 : (0· 78 - 0· 65)。
3. 根据权利要求1或2所述一种聚乙二醇单甲醚修饰的介孔二氧化硅纳米颗粒的制备 方法，其特征在于：所述二巯基化合物的结构式为
其中，化为碳原子个数，^馬为明或H。
4. 根据权利要求1所述一种聚乙二醇单甲醚修饰的介孔二氧化硅纳米颗粒的制备方 法，其特征在于：所述步骤（2)巯丙基修饰的介孔二氧化硅纳米颗粒的制备方法为：将表面 活性剂加入到NaOH溶液中，搅拌均匀后，加入正硅酸烷基酯和巯基硅烷，80°C搅拌2h，过滤 后加入到浓盐酸和甲醇的混合溶液中，回流，分离，洗涤，真空干燥，得巯丙基修饰的介孔二 氧化娃纳米颗粒。
5. 根据权利要求4所述一种聚乙二醇单甲醚修饰的介孔二氧化硅纳米颗粒的制备方 法，其特征在于：所述表面活性剂为溴化十六烷基三甲胺、溴化十六烷基三乙胺、三辛基甲 基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵或十四烷基三甲基氯化铵。
6. 根据权利要求4所述一种聚乙二醇单甲醚修饰的介孔二氧化硅纳米颗粒的制备方 法，其特征在于：所述正硅酸烷基酯与巯基硅烷的摩尔比为2. 5:1 - 5:1。
7. 根据权利要求4或6所述一种聚乙二醇单甲醚修饰的介孔二氧化硅纳米颗粒的制备 方法，其特征在于：所述正硅酸烷基酯为正硅酸四乙酯、正硅酸四甲酯、正硅酸四丙酯、正硅 酸四丁醋；疏基娃烧为疏丙基二甲氧基娃烧、疏丙基二乙氧基娃烧、疏丁基二甲氧基娃烧或 巯丁基三乙氧基硅烷。
8. 根据权利要求1或2所述一种聚乙二醇单甲醚修饰的介孔二氧化硅纳米颗粒的制 备方法，其特征在于：所述巯丙基修饰的介孔二氧化硅纳米颗粒与聚乙二醇单甲醚丙烯酸 酯-二硫化合物的质量比为10:1 - 10:4。
9. 一种利用权利要求1-8任一项所述方法制备的聚乙二醇单甲醚修饰的介孔二氧化 娃纳米颗粒。
10. 权利要求9所述聚乙二醇单甲醚修饰的介孔二氧化硅纳米颗粒在药物载体领域的 应用。
【文档编号】A61K47/34GK104193982SQ201410387849
【公开日】2014年12月10日 申请日期:2014年8月7日 优先权日:2014年8月7日
【发明者】刘明星, 谢志飞 申请人:湖北工业大学