黄芩苷作为金属β-内酰胺酶抑制剂的应用的制作方法
【专利摘要】本发明涉及天然药物领域，具体涉及黄芩苷的医药用途，即作为金属β-内酰胺酶抑制剂的用途。试验证明黄芩苷及其可药用盐对金属β-内酰胺酶具有抑制作用，特别是对VIM-2型金属β-内酰胺酶和IMP-1型金属β-内酰胺酶具有优良的抑制作用。可防止β-内酰胺抗生素被MBLs酶催化水解，起到对这类抗生素的保护作用。因此，黄芩苷可作为抗生素保护剂，用于与抗生素组成复方药物组合物。
【专利说明】
【技术领域】
[0001] 本发明涉及天然药物领域，具体涉及黄芩苷的医药用途，即作为金属e-内酰胺 酶抑制剂的用途，用于防止金属e-内酰胺酶对e-内酰胺类抗生素的水解，可作为保护剂 加入到青霉素等抗生素的药物组方中，以阻止产金属e-内酰胺酶的微生物对青霉素等抗 生素的水解作用，维持抗生素的疗效。
【背景技术】
[0002] 细菌通过产生0 -内酰胺酶催化水解0 -内酰胺类抗生素中内酰胺环上的C-N键 断裂而使其开环，从而使抗生素失活，这一机制是细菌对内酰胺类抗生素耐药的主要 原因。基于DNA序列相似性，0 -内酰胺酶分为4类：A-D。其中，A,C,D类利用活性位点Ser作 为亲核试剂，另一类是依赖Zn的水解酶，称为金属|3 -内酰胺酶（metall〇-|3 -lactamases， MBLs)，它能水解包括亚胺培南在内几乎所有￠-内酰胺类抗生素，引起细菌对这类抗生素 的耐药。对于A，C，D类0 -内酰胺酶，临床上已有有效的抑制剂，如已获准上市的克拉维酸、 他唑巴坦和舒巴坦等，但到目前为止，金属0-内酰胺酶尚没有有效的抑制剂上市（Sarah M.Drawzl,ThreeDecadesof「-LactamaseInhibitors.ClinicalMicrobiologyReviews 2010, 23(1) :160-201)。
[0003] 从国内临床分离到的产MBLs耐药菌来看，报道的MBLs类型主要集中于MP型和VM型，且其亚型不断涌现（孟祥兆，金属e内酰胺酶的检出及流行病学研宄进展.中国感 染与化疗杂志2014,14 (1) :69)。到目前为止，已发现的MP亚型有48种（MP-1?MP-48)， V頂亚型有41种（VM-1?VM-42)。由于目前已经发现的获得性金属酶基因除SPM-I外 均位于整合子一基因盒中，整合子是细菌基因组中的可移动遗传物质，能捕捉环境中基因 整合在自己的基因盒上，从而携带大量不同的耐药基因，因此整合子携带的抗性酶基因很 容易在环境中扩散开来。MBLs能水解临床常用的0-内酰胺类抗生素，而其抑制剂能够抑 制该类酶的活性，从而保护0 _内酰胺类抗生素，恢复其抗菌效果，因此，开发新型、有效的 金属内酰胺酶抑制剂是当前研宄的热点课题。
[0004] 黄苳苷是从常用的中药材黄苳ScutellariabaicalensisGeorgi根中提取得到 的一种黄酮类化合物，它具有抑菌、利尿、利胆、抗炎、抗变态、解痉等作用，临床用于治疗肝 炎，急性胆道感染及铅中毒。作为传统中药提取物，它具有毒副作用小，可口服给药等优点。 但是目前尚未见黄芩苷作为MBLs抑制剂方面的报道。
【发明内容】
[0005] 本发明以金属e-内酰胺酶为靶标，其抑制剂可以抑制该类酶对e-内酰胺抗生 素的水解作用，从而恢复抗生素对产酶细菌的抗菌活性。
[0006] 本发明首次发现黄芩苷及其可药用盐对金属e-内酰胺酶具有抑制作用，特别是 对VM-2型金属0 -内酰胺酶和頂P-I型金属0 -内酰胺酶具有优良的抑制作用。可防止 0 _内酰胺抗生素被MBLs酶催化水解，起到对这类抗生素的保护作用。因此，黄芩苷可作为 抗生素保护剂，用于与抗生素组成复方药物组合物。
[0007] 本发明中所述的金属0-内酰胺酶是从自然界中提取或用基因工程菌制备而来。
[0008] 黄芩苷结构式如下：
[0009]
【权利要求】
1. 黄芩苷用于制备金属e -内酰胺酶抑制剂的用途。
2. 权利要求1的用途，其中金属0 -内酰胺酶是VIM-2型金属0 -内酰胺酶。
3. 权利要求1的用途，其中金属0 -内酰胺酶是IMP-1型金属0 -内酰胺酶。
4. 黄芩苷作为抗生素保护剂的用途。
5. 权利要求1的用途，其中金属0-内酰胺酶是从自然界中提取或用基因工程菌制备 而来。
【文档编号】A61P31/04GK104473954SQ201410662370
【公开日】2015年4月1日 申请日期:2014年11月19日 优先权日:2014年11月19日
【发明者】劳兴珍, 周丹丹, 郑珩, 高国英 申请人:中国药科大学